陳 晨 周宇紅 顧思楠 徐 蓓 陸維祺 張 新 葛曉雯 徐佳岱 劉 澎

(1復旦大學附屬中山醫(yī)院血液科,2腫瘤內科,3普外科,4呼吸科,5病理科 上海 200032)

漿母細胞淋巴瘤(plasmablastic lymphoma,PBL)是一類罕見的彌漫大B細胞淋巴瘤。1997年,首次由Delecluse報道了16例患者,初發(fā)病灶均來自口腔,其中15例為HIV陽性[1]。2016年,WHO將其歸類為人類免疫缺陷綜合征相關淋巴瘤,認為與HIV和EB病毒感染有關,或與其他免疫缺陷狀態(tài)相關,如服用免疫抑制劑、器官移植或老年相關免疫衰退等[2-4]。PBL惡性程度高、侵襲性強、預后差,目前沒有公認有效的治療方案。近年關于HIV陰性PBL報道不斷增加[5-8]。本文旨在對復旦大學附屬中山醫(yī)院診斷的11例HIV陰性PBL患者的臨床特點、治療及預后進行回顧性分析,以期為疾病的診治積累經驗。

病例資料以2007年1月至12月間我院診斷的11例PBL患者為研究對象,通過對我院電子病歷系統(tǒng)進行檢索,收集臨床病史、實驗室、影像學檢查、病理資料及治療情況。臨床療效評估參照2017年國際工作組共識淋巴瘤療效評價標準(RECIL 2017)分為:完全緩解(complete remission,CR)、部分緩解(partial remission,PR)、輕微緩解(minor response,MR)、疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)和疾病進展(progressive disease,PD)。

隨訪和生存定義通過我院住院部及門診就診記錄進行患者隨訪,對于無完整記錄者進行電話、電子郵件及信函方式隨訪。隨訪截止時間為2018年5月31日,中位隨訪時間為5.7(0.4～22.2)個月?？傮w生存時間(overall survival,OS)定義為確診至死亡或末次隨訪時間,無進展生存時間(progression-free survival,PFS)定義為確診至疾病進展或末次隨訪時間。

臨床特點11例PBL患者均為HIV陰性,其中男性8例,女性3例。中位年齡45(31～69)歲,60歲以上5例。11例均為結外器官受累起病:胃腸道6例,骨骼3例,肺和漿膜腔積液各2例,肝臟、腿部軟組織各1例,無骨髓受累。初診Ann-Arbor分期Ⅳ期9例,Ⅲ期1例,1例未能分期。5例患者存在B組癥狀,且不局限于Ⅳ期。初診時11例患者的血清白蛋白均在30 g/L以上,9例乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)高于正常上限(≥215 U/L)。國際預后指數評分(international prognostic index score,IPI score):0～2分共3人,3～5分共7人(表1)。

病理特點11例患者的腫瘤細胞均為大而偏位的細胞核,核仁顯著,胞質豐富,嗜堿性,形態(tài)學表現典型。病理形態(tài)及免疫表型詳見圖1,免疫組化表型詳見表2。CD20陰性8例,弱陽性2例。CD79α陽性5例,弱陽性2例,陰性3例。所有患者均表達CD38或VS38C。CD138陽性4例,陰性4例。λ陽性4例,弱陽性1例,陰性2例。κ弱陽性3例,陰性4例。5例患者行EB病毒編碼小RNA(EBV-encoded small RNA,EBER)原位雜交檢測,其中1例陽性。MUM-1陽性5例,陰性2例PAX-5弱陽性2例,陰性4例。IgM陽性4例,IgG弱陽性1例。CD3弱陽性5例,陽性1例。CD30陽性1例,弱陽性1例。10例患者行Ki67檢測,中位數為75%(30%～90%),1例為30%,余均在60%以上。

療效和預后7例患者采用一線CHOP(環(huán)磷酰胺+表柔比星/脂質體阿霉素+長春地辛+潑尼松)樣方案治療(表1),其中1例聯合硼替佐米治療,療效:CR 2例,PD 5例。1例患者采用RCD方案治療(來那度胺+環(huán)磷酰胺+地塞米松);1例采用EPOCH方案治療3個周期后失訪;1例因首發(fā)部位為肺,于呼吸科診治,采用EP(依托泊苷+順鉑)方案治療3個周期;1例選擇中藥治療,療效均為PD。中位PFS為4.9個月,中位OS為7.8個月,中位隨訪時間為5.7 (0.4～22.2)個月。

討論國外報道HIV陰性PBL有29%～37%與免疫抑制狀態(tài)相關,如實體器官移植、EB病毒感染、自身免疫性疾病、老年等,其中移植后免疫異常占50%[9-11]。本中心11例患者中5例(45%)與免疫抑制狀態(tài)相關,比例高于國外報道。5例老年患者中,1例為腎移植后服用免疫抑制劑伴EB病毒感染患者,1例為EB病毒感染。國內其他中心的老年患者比例也較國外文獻多,存在各類免疫抑制疾病或醫(yī)源性免疫抑制因素的患者較少[6,12]。以此推測,亞洲人群PBL發(fā)病與老齡引起的免疫衰退關系密切。

本中心男性患者占72%,明顯高于女性,與國外文獻報道一致[10]。就診時Ann-Arbor分期Ⅳ期、LDH升高及IPI評分中高危以上者居多,提示腫瘤負荷高,疾病進展快。文獻報道HIV陰性PBL結外受累廣泛,異質性強[6,11-13],國內其他中心的病例初診累及部位多樣。本中心11例患者均為結外受累起病,胃腸道受累者最多(55%)。本中心患者起病更隱匿,初診Ⅳ期患者明顯多于其他中心,在各中心治療方案相似的情況下,可能是導致患者中位OS及中位隨訪時間較其他中心短的原因,可見早期治療的重要性。

表1 11例HIV陰性PBL患者臨床特點及預后Tab 1 Clinical characteristics and prognosis of 11 HIV-negative PBL cases

CNS:Central nervous system;LDH:Lactate dehydrogenase;EBV:Epstein-barr virus;IPI:International prognostic index;PFS:Progression free survival;OS:Overall survival;PBMC:Peripheral blood mononuclear cell;auto-HCT:Autologous hematopoietic cell transplantation;-:Negative;NA:Not available.1-11:Patient number.

A:HE staining (*400);B-G:Immunohistochemistry with HE staining (*200).

圖1 HIV陰性PBL組織病理及免疫表型
Fig 1 Histopathologic features and immunophenotype of HIV-negative PBL

表2 11例HIV陰性PBL患者的病理特點Tab 2 Pathological features of 11 HIV-negative PBL cases

NA:Not available;+:Positive;-:Negative.EBER:EBV-encoded small RNA.

11例患者形態(tài)學表現典型。免疫表型CD38、VS38C或CD138中至少有1項漿細胞標記物陽性,5例患者表達MUM-1,少有PAX-5表達,與既往報道一致[10],18%的患者CD20局灶陽性,較文獻報道(10%)略高[14]。既往報道[4]HIV陽性PBL患者EBER陽性率約為75%,移植后PBL為67%,其余(不包括自身免疫性疾病或醫(yī)源性免疫抑制因素)為50%。本中心除1例移植后患者EBER陽性,其余5例患者均為陰性,比例較低。

1例患者(編號5) Ki67檢測為30%,余均在60%以上,可見腫瘤增殖迅速,侵襲性強。雖然該患者Ki67表達僅30%,但臨床進展迅速,結外器官廣泛累及,侵襲性極強,考慮Ki67表達量低與病灶快速增殖引起組織壞死及抗原脫落有關。鑒于HIV陰性PBL與漿母細胞樣漿細胞瘤之間存在鑒別難點[15],該患者采用兩者兼顧的RCD方案(來那度胺+環(huán)磷酰胺+地塞米松)進行治療。1例患者(編號11)因腹膜占位于外科就診,起病時ECOG評分為3分,一般情況差,無法耐受手術。腫塊包繞大血管介入超聲下穿刺風險極大,故取腹水脫落細胞行腸衣包埋,未進行Ki67等免疫表型檢測。但腫瘤細胞形態(tài)典型,漿細胞相關免疫表型陽性,臨床特征符合PBL診斷。

PBL的自然病程極短,HIV陽性PBL中位OS為3個月,HIV陰性為 4個月[16]。化療可延長生存,但目前無標準療法[10]。本中心7例患者采用CHOP及CHOP樣方案治療,僅2例存活。NCCN指南[17]指出HIV陽性PBL患者使用CHOP及CHOP樣方案并不合適,推薦劑量調整的EPOCH、Hyper-CVAD、CODOX-M/IVAC等更強效的化療方案,同時推薦CR后行自體干細胞移植。較HIV陽性PBL,HIV陰性PBL預后更差[7],中位OS僅為9個月,2年OS為10%,本中心數據與文獻相仿。國人HIV陰性PBL患者中老年人較多,對于強化療多難以耐受,因而HIV陰性PBL的治療方案仍需進一步探索。文獻報道過硼替佐米或來那度胺治療PBL取得良好療效的病例[18-19],本中心各有1例患者使用,均未能獲得長期存活,說明PBL患者存在異質性。

綜上所述,本中心HIV陰性PBL表現為老年、男性患者居多,起病時腫瘤負荷高,結外受累部位胃腸道比例高,病情進展快,預后差,早期治療可延長生存。傳統(tǒng)CHOP及CHOP樣方案療效不盡人意,有待進一步探索新型治療方案。