郝 芮(綜述) 方 芳(審校) 倉 靜

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院麻醉科 上海 200032)

全麻藥物的作用機制一直是麻醉學(xué)界十分關(guān)注的問題。傳統(tǒng)上,蘇醒被認為是誘導(dǎo)的逆過程,兩者都與藥物濃度的改變密切相關(guān)。然而,一些實驗證據(jù)表明,全麻誘導(dǎo)和蘇醒過程中的劑量-效應(yīng)曲線并不完全相同[1-2]。在全麻藥物使用過程中也觀察到了類似的現(xiàn)象,即在藥物濃度上升曲線中,藥物效應(yīng)的改變滯后于藥物濃度的升高;在藥物濃度下降曲線中,藥物效應(yīng)的改變亦滯后于藥物濃度的降低[3]。如果以意識喪失 (loss of consciousness,LOC) 和意識恢復(fù) (return of consciousness,ROC) 作為觀察全麻藥物作用的目標效應(yīng),在靜脈麻醉藥物使用過程中,臨床上常用LOC時的血藥濃度來預(yù)測ROC時的相應(yīng)濃度。而事實上,麻醉蘇醒過程中ROC時全麻藥物的血藥濃度顯著低于誘導(dǎo)過程中LOC時的血藥濃度,麻醉蘇醒過程中藥物的半最大效應(yīng)濃度(concentration for 50% of maximal effect,EC50)也顯著低于麻醉誘導(dǎo)過程。這種現(xiàn)象存在于許多藥物的作用過程中,我們稱之為滯后現(xiàn)象。傳統(tǒng)上滯后現(xiàn)象被認為是藥物與機體的相互作用,與藥物在體內(nèi)的分布和代謝相關(guān)[4]。滯后現(xiàn)象的存在可以部分用血清藥物濃度與藥物的效應(yīng)室濃度之間的差異來解釋。滯后現(xiàn)象表現(xiàn)為蘇醒過程的劑量-效應(yīng)曲線相對誘導(dǎo)過程中的曲線左移。然而一些關(guān)于全麻藥物滯后現(xiàn)象的研究發(fā)現(xiàn)在這兩種相反的過程中,劑量-效應(yīng)曲線的Hill斜率也發(fā)生變化——蘇醒過程的劑量-效應(yīng)曲線相比誘導(dǎo)時更加平滑[1-2],說明除了藥物代謝和動力學(xué)因素外,全麻藥物作用的滯后現(xiàn)象可能還受到其他因素的影響[5],提示全麻誘導(dǎo)和蘇醒并不是一個簡單的可逆過程。這一假設(shè)目前有許多臨床和動物研究證據(jù)支持。Kelz等[6]的早期研究表明,催產(chǎn)素通路能影響蘇醒而對全麻誘導(dǎo)不產(chǎn)生任何影響;Flores等[7]發(fā)現(xiàn),由異丙酚進行全麻誘導(dǎo)期間在丘腦和內(nèi)側(cè)前額葉皮層之間產(chǎn)生的α振蕩(10～15 Hz)同步可以干擾丘腦和內(nèi)側(cè)前額葉皮層的正?；顒?但在從全麻蘇醒期間,這種同步活動以與意識喪失期間觀察到的順序不同的序列消失。

Friedman等[1]和Joiner等[8]由于在果蠅和小鼠實驗中均觀察到吸入麻醉藥物的腦內(nèi)濃度在LOC時高于ROC時,以此提出了神經(jīng)慣性的概念。神經(jīng)慣性是指與藥物在體內(nèi)的分布和代謝無關(guān)的,受到一些相關(guān)基因調(diào)控的,全麻藥物劑量-效應(yīng)變化的滯后。這種誘導(dǎo)和蘇醒過程中LOC和ROC時腦內(nèi)藥物濃度的差異,在多巴胺β-羥化酶 (dopamine β-hydroxylase,DBH) 缺乏的小鼠,Sh、sss、na、unc79等基因突變的果蠅中發(fā)生顯著改變。例如,在DBH缺乏的小鼠中,LOC和ROC時異氟醚濃度差異(即神經(jīng)慣性)顯著擴大,而Sh基因突變的果蠅中,神經(jīng)慣性明顯減小。DBH和Sh基因的突變均不會對全麻藥物的代謝和分布產(chǎn)生較大影響。因此,研究者認為,在實驗中觀察到的LOC和ROC時異氟醚濃度之差并不能用腦內(nèi)藥物濃度和效應(yīng)室濃度的差異來解釋,并提出神經(jīng)慣性可能參與了全麻藥物的作用并影響了藥物的劑量-效應(yīng)曲線。

除早期動物實驗外,2017年起,許多學(xué)者發(fā)表了關(guān)于神經(jīng)慣性的臨床研究(表1)。然而,由于臨床研究中存在的諸多限制,關(guān)于神經(jīng)慣性的臨床研究結(jié)果受到了許多質(zhì)疑[9-10]。

首先,由于神經(jīng)慣性現(xiàn)象比較微弱,而臨床研究中存在更多難以控制的變量,如全麻合并用藥、氣管插管引起的應(yīng)激、不同受試者背景上的差異等,這些變量可能會對臨床研究結(jié)果的準確性產(chǎn)生一定的影響。如Ferreira等[11]在研究中使用了羅庫溴銨等肌松藥作為輔助用藥,但肌松藥物阻斷脊髓的傳入神經(jīng)后可降低本體感覺傳入信號,進而降低意識水平[12]。另外,肌松藥物的使用對臨床研究中使用的一些EEG相關(guān)指標也存在影響[13]。阿片類藥物也是在臨床研究中經(jīng)常使用的輔助用藥,Kuizenga等[14]、Warnaby等[2]和Ferreira等[11]的研究中均使用了瑞芬太尼。然而之前的研究提示,阿片類藥物的使用可能會降低LOC時異丙酚的效應(yīng)室濃度,并且會影響EEG相關(guān)指標[15]。

其次,全麻藥物的實際使用過程中,效應(yīng)室濃度是通過估算/計算獲得的,這也干擾了研究結(jié)果。在臨床研究過程中,由于腦內(nèi)藥物濃度無法直接測量,在靜脈全麻藥物的研究中,研究者往往使用靶控輸注 (target control infusion,TCI) 控制藥物的效應(yīng)室濃度。而臨床使用的TCI模型對患者個體而言,準確性存在較大的差異。同時TCI模型中藥物清除率Ke0的選擇,亦會對結(jié)果的解讀產(chǎn)生較大的影響。例如Sepulveda等[16]認為異丙酚麻醉過程中所觀察到的濃度差異是由于異丙酚TCI注射模型估算效應(yīng)室濃度時產(chǎn)生的偏倚而導(dǎo)致的,與神經(jīng)慣性無關(guān)。Colin等[9]認為相關(guān)研究中觀察到的神經(jīng)慣性與異丙酚TCI模型中Ke0的選擇有關(guān),當合理增大Ke0后,誘導(dǎo)和蘇醒過程中計算得到的腦內(nèi)藥物濃度的差異不再顯著。Kuizenga等[14]觀察到,七氟醚組的患者表現(xiàn)出顯著的神經(jīng)慣性,而異丙酚組的患者全麻誘導(dǎo)和蘇醒期間劑量-效應(yīng)曲線并無明顯差異,也提示靜脈全麻藥物可能由于效應(yīng)室濃度的計算值與實際值之間存在差異而影響對實驗結(jié)果的解讀。然而正如一些研究[1-2]中發(fā)現(xiàn)的,盡管誘導(dǎo)和蘇醒過程中的濃度差可能是由于TCI模型的誤差所導(dǎo)致的,但劑量-效應(yīng)曲線的Hill斜率也發(fā)生變化,說明除了藥物代動力學(xué)因素外,全麻藥物作用過程中觀察到的藥物效應(yīng)變化的滯后還受到其他因素的影響[5]。

表1 神經(jīng)慣性相關(guān)臨床研究Tab 1 Clinical studies related to neural inertia

最后,臨床研究中全麻藥物效應(yīng)指標的選擇也影響了結(jié)果的解讀。全身麻醉是一種藥物誘導(dǎo)的可逆狀態(tài),包括意識喪失、遺忘、無痛覺及無體動。意識喪失往往被作為麻醉開始的標志[3]。意識作為大腦功能的特征很容易識別,但卻難以準確定義。在動物模型中,研究者使用翻正反射等行為學(xué)指標對全麻藥物的效應(yīng)進行評估[1,6,8],在小鼠及果蠅中觀察到了神經(jīng)慣性。但在臨床試驗中,使用行為學(xué)的指標并不能準確地反應(yīng)意識的變化。在神經(jīng)慣性相關(guān)的臨床研究中,研究者大多通過對被試者實施聲音刺激和觸覺刺激的方法幫助判斷被試者的意識狀態(tài)[2,11,14,16]。但由于不同操作者對被試者實施的刺激強度不同,不同被試者對聲音和觸覺刺激的敏感性亦不同,以這種方式判斷被試者的意識狀態(tài)容易出現(xiàn)偏差。更重要的是,操作者反復(fù)對被試者進行聲音和觸覺刺激,可能會起到一定的“喚醒”作用,對被試者的意識狀態(tài)造成干擾。既往的研究中也提出了多種與意識狀態(tài)相關(guān)的EEG監(jiān)測指標,如我們在手術(shù)室中最常用的雙頻指數(shù) (bispectral index,BIS)、患者安全指數(shù) (patient safety index,PSI) 等。在Warnaby等[2]的研究中,當以行為學(xué)結(jié)果作為效應(yīng)指標時,并未觀察到神經(jīng)慣性;但如果以EEG中慢波活動飽和度(slow-wave activity saturation,SWAS) 作為全麻藥物的效應(yīng)指標,全麻誘導(dǎo)和蘇醒過程存在顯著的差異。在Kuizenga等[14]的研究中,以無應(yīng)答反應(yīng)和對傷害刺激的反應(yīng)作為效應(yīng)指標而觀察到的神經(jīng)慣性也弱于基于EEG記錄的PSI。但是盡管EEG相關(guān)指標在全身麻醉期間維持意識喪失時有一些特定的數(shù)值范圍,在蘇醒過程中,沒有一種指標可以實現(xiàn)在達到特定數(shù)值時患者一定會清醒。不同全麻藥物在同一意識狀態(tài)下,EEG相關(guān)指標也不一定存在可比性。如使用丙泊酚和氯胺酮進行麻醉,當患者進入鎮(zhèn)靜狀態(tài)時,后者仍有較高的BIS數(shù)值;右美托咪定深度鎮(zhèn)靜時,即使EEG相關(guān)指標已達到深度麻醉,患者仍可被喚醒[3]。同時,各種全麻藥物由于作用機制不同,在未經(jīng)處理的EEG或其頻譜圖上表現(xiàn)為不同的特征[18]。這些特征與全麻藥物作用于特定的神經(jīng)回路引起的意識狀態(tài)改變有關(guān),而目前使用的EEG相關(guān)指標,并不能夠很好地處理這些特征,使其達到一致性;也并不能夠很好地反映大腦在全麻誘導(dǎo)和蘇醒兩個過程中,在全麻藥物效應(yīng)室濃度相同時不同的意識狀態(tài)。因此,EEG計算后得出的指標如BIS等,在神經(jīng)慣性的研究中,也許并不適用。Zhang等[17]以基于圖論的腦連接分析作為效應(yīng)指標時,觀察到了全麻誘導(dǎo)和蘇醒過程中明顯的差異。提示我們腦功能相關(guān)的參數(shù),可能是神經(jīng)慣性研究中更好的效應(yīng)指標。

有理論研究者認為,神經(jīng)慣性是神經(jīng)系統(tǒng)的一種特質(zhì),可能是由于進入和離開麻醉狀態(tài)的轉(zhuǎn)換過程中,神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)出來的對狀態(tài)轉(zhuǎn)變的抵抗[19]。神經(jīng)慣性相關(guān)的研究才剛剛起步,神經(jīng)慣性的產(chǎn)生和作用機制仍未被闡明,但其重要性毋庸置疑。神經(jīng)慣性作為全麻過程中的一種特殊現(xiàn)象,可以幫助我們更深入地了解全麻藥物引起的意識喪失和停用藥物后意識恢復(fù)的機制[20]。在全麻過程中,研究者們已經(jīng)發(fā)現(xiàn),意識依賴于多個層面的腦功能,包括丘腦、皮層、皮層-皮層間聯(lián)系、丘腦-皮層間聯(lián)系、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連接等[3]。在神經(jīng)慣性的研究中,通過對全麻誘導(dǎo)和蘇醒過程中不同層面腦功能上神經(jīng)慣性的觀察,可幫助我們更深入了解意識的產(chǎn)生和喪失過程中各個層面腦功能的作用。另外,在目前的研究中,仍缺乏有效的效應(yīng)指標將行為學(xué)上的“有意識”、“無意識”與意識的神經(jīng)生物學(xué)機制連接起來。神經(jīng)慣性的相關(guān)研究可以為相關(guān)研究者提供新的想法。神經(jīng)慣性研究中效應(yīng)指標的選擇,也能夠為麻醉深度監(jiān)測和使用藥物效應(yīng)室濃度預(yù)測蘇醒提供新的思路。通過對神經(jīng)慣性的研究,為更精確地監(jiān)測意識狀態(tài)和麻醉深度,預(yù)測蘇醒提供了理論依據(jù)。除此之外,對神經(jīng)慣性的深入了解,也可以幫助我們回答全麻過程中的一些未解之謎[5],如神經(jīng)慣性的增大和減小是否可以幫助解釋延遲蘇醒和術(shù)中知曉的出現(xiàn)？神經(jīng)慣性的改變是否與術(shù)后認知障礙等麻醉相關(guān)神經(jīng)、精神類疾病有關(guān)？對神經(jīng)慣性的更好理解可以幫助我們開發(fā)針對個體的麻醉技術(shù)和藥物,幫助降低麻醉相關(guān)疾病的發(fā)病率。

綜上所述,神經(jīng)慣性是指全麻藥物作用過程中,與藥物在體內(nèi)的分布和代謝無關(guān)的,受到一些相關(guān)基因調(diào)控的,全麻藥物劑量-效應(yīng)變化的滯后。作為全麻過程中的一種特殊的現(xiàn)象,其相關(guān)機制的研究將幫助研究者及臨床醫(yī)師解決全麻過程中的諸多問題。然而關(guān)于神經(jīng)慣性的研究才剛剛起步,仍有許多問題亟待解決。神經(jīng)慣性在人體中是否確實存在,如何選擇合適的效應(yīng)指標對神經(jīng)慣性進行研究,是否有更好的方式能幫助我們準確測量全麻藥物的效應(yīng)室濃度,以減少藥物代謝和動力學(xué)對結(jié)果解讀的影響,等等。神經(jīng)慣性研究的開展,仍需要更多臨床及動物學(xué)證據(jù)的支持和指導(dǎo)。