林克強(qiáng)，王世奇，黃才博，蘇斌杰，王曉瑛，張偉朗，應(yīng)乾良，薛曉波

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┬慕g痛為臨床最常見的心血管疾病之一，冠心病所致的心肌供血不足是心絞痛發(fā)生的最主要因素，未經(jīng)及時(shí)有效治療者可進(jìn)一步誘導(dǎo)惡性心律失常及心力衰竭等疾病，顯著危及患者生命安全[1]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為[2,3]，冠狀動(dòng)脈（冠脈）內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血小板活性是已知的導(dǎo)致血管腔狹窄、缺血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可明顯增加冠脈急性事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。曲美他嗪為代謝類抗心絞痛藥物，能夠改善心肌能量代謝，起到治療作用，但部分患者難以從單一治療方案中獲益[4]。鈣通道阻滯劑是冠心病心絞痛的另一常用藥物，其中非洛地平為此類藥物的新型制劑，可擴(kuò)張冠脈，解除冠脈痙攣，改善心內(nèi)膜下心肌的血供，臨床研究報(bào)道[5]，非洛地平在冠心病治療中具有良好應(yīng)用前景。目前缺乏二者聯(lián)合應(yīng)用的臨床報(bào)道，相關(guān)機(jī)制也尚無明確定論，本研究主要探討非洛地平聯(lián)合曲美他嗪用于冠心病心絞痛患者的療效及對(duì)冠脈內(nèi)皮功能和血小板活性的影響，為此類疾病用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象選擇2017年1月～2018年12月于寧?？h第一醫(yī)院心內(nèi)科接受治療的98例冠心病心絞痛患者為研究對(duì)象，入選標(biāo)準(zhǔn)[6]：臨床確診為冠心病穩(wěn)定型心絞痛；接受硝酸酯類藥物后在短時(shí)間內(nèi)緩解。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往心臟手術(shù)史；嚴(yán)重心肺功能不全、心律失常；2級(jí)以上高血壓；造血系統(tǒng)、肝腎系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病；過敏體質(zhì)；惡性腫瘤；本研究藥物禁忌證等。隨機(jī)分為對(duì)照組（n=51）和觀察組（n=47），對(duì)照組中男性28例，女性23 例；年齡46～71歲，平均年齡為（61.04±5.82）歲；心功能Ⅰ級(jí)29例、Ⅱ級(jí)22例；心絞痛程度： 輕度20例，中度31例；平均病程（6.82±1.05）年；合并高脂血癥12例，合并高血壓27例，合并糖尿病10例。觀察組中男性21例，女性26例；年齡46～70歲，平均年齡為（60.89±6.68）歲；心功能Ⅰ級(jí)21例、Ⅱ級(jí)26例；心絞痛程度：輕度17例，中度30例；平均病程（6.53±0.88）年；合并高脂血癥9例，合并高血壓23例，合并糖尿病15例。兩組患者基線資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），均有可比性。本研究家屬及患者均簽署知情同意書，并經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法兩組患者入院后均予以降脂、降壓、抗凝、控制飲食等基礎(chǔ)治療。對(duì)照組應(yīng)用曲美他嗪20 mg治療[施維雅(天津)制藥有限公司，批號(hào)：20160712，規(guī)格：20 mg/片]，3/d口服；觀察組在此基礎(chǔ)上加用非洛地平2.5 mg治療（南京易亨制藥有限公司，批號(hào)：20160812，規(guī)格：2.5 mg/片），1/d 口服；兩組均治療1月。1月后評(píng)價(jià)療效，統(tǒng)計(jì)患者治療前及結(jié)束時(shí)的心絞痛發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時(shí)間以及藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 療效評(píng)價(jià)癥狀消失或基本消失為顯效；疼痛發(fā)作次數(shù)、程度和持續(xù)時(shí)間顯著減輕為有效；癥狀無明顯改善或加重為無效。顯效率+有效率=總有效率[6]。

1.3.2 西雅圖心絞痛（SAQ）量表評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)于治療前及治療結(jié)束時(shí)進(jìn)行，包含疾病認(rèn)知程度、治療滿意度、心絞痛發(fā)作情況、心絞痛穩(wěn)定狀態(tài)及軀體活動(dòng)受限程度5個(gè)維度，共19項(xiàng)，所有評(píng)分之和為SAQ得分[7]，分?jǐn)?shù)越高表明患者機(jī)體功能狀態(tài)和生活質(zhì)量越好。

1.3.3 實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)于治療前及治療結(jié)束時(shí)采集患者空腹靜脈血4 ml，常規(guī)抗凝、離心處理后保存待檢。用放射免疫法檢測血漿內(nèi)皮素-1（ET-1） 水平，用比色法檢測血漿一氧化氮（NO）水平。用酶聯(lián)免疫法檢測血漿血小板活化因子（PAF）、血小板顆粒膜蛋白140（GMP-140）水平，用流式細(xì)胞儀檢測P-選擇素水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析數(shù)據(jù)處理應(yīng)用SPSS 18.0軟件包，計(jì)量資料用（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，用χ2檢驗(yàn)比較，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較觀察組顯效25例（51.02%），有效20例（40.82%），無效2例（4.08%）；對(duì)照組顯效19例（37.25%），有效23例（45.10%），無效9例（17.65%），觀察組總有效率45 例（91.84%） 高于對(duì)照組的42 例（82.35%），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 兩組患者心絞痛發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時(shí)間和SAQ量表評(píng)分比較治療前，兩組患者心絞痛發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時(shí)間和SAQ量表比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者心絞痛發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時(shí)間均下降，SAQ量表均上升，觀察組更為明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者心絞痛發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時(shí)間和SAQ量表評(píng)分比較（±s）

表1 兩組患者心絞痛發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時(shí)間和SAQ量表評(píng)分比較（±s）

組別 例數(shù) 發(fā)作次數(shù)（次/周） 持續(xù)時(shí)間（min/次） SAQ量表（分）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 51 15.51±1.97 4.16±0.54 4.76±0.65 1.96±0.20 54.14±4.99 62.78±6.55觀察組 47 14.55±3.01 2.40±0.50 4.89±0.63 1.66±0.48 55.95±6.21 79.36±6.79 t值 - 1.882 16.700 1.004 4.096 1.596 12.301 P值 - 0.063 0.000 0.318 0.000 0.114 0.000

2.3 兩組患者治療前后冠脈內(nèi)皮功能比較治療前，兩組患者冠脈內(nèi)皮功能指標(biāo)比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；治療后，兩組患者ET-1水平均下降，NO水平均上升，觀察組變化更明顯（P＜0.05）（表2）。

2.4 兩組患者治療前后血小板活性指標(biāo)比較治療前，兩組患者血小板活性指標(biāo)比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；治療后，兩組血小板活性指標(biāo)均下降，觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

表2 兩組患者治療前后冠脈內(nèi)皮功能比較（±s）

表2 兩組患者治療前后冠脈內(nèi)皮功能比較（±s）

組別 例數(shù) 內(nèi)皮素-1（pg/ml） 一氧化氮（μmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 51 74.74±8.17 61.17±6.13 76.43±10.78 93.16±12.73觀察組 47 71.12±10.27 55.12±6.49 77.23±8.62 106.42±14.32 t值 - 1.938 4.746 0.404 4.852 P值 - 0.056 0.000 0.688 0.000

表3 兩組患者治療前后血小板活性指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組患者治療前后血小板活性指標(biāo)比較（±s）

注：PAF：血小板活化因子；GMP-140：血小板顆粒膜蛋白140

組別 例數(shù) PAF（μg/L） GMP-140（ng/ml） P-選擇素（%）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 51 69.47±7.87 57.15±8.27 27.17±3.51 22.18±2.76 50.76±5.91 11.44±1.53觀察組 47 67.70±8.50 46.09±5.31 26.51±3.59 20.17±1.99 48.26±6.72 7.89±0.93 t值 - 1.070 7.804 0.920 4.105 1.959 3.672 P值 - 0.287 0.000 0.360 0.000 0.053 0.000

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較對(duì)照組頭暈2例，乏力1例，面色潮紅1例，胃腸道反應(yīng)1例，總不良反應(yīng)發(fā)生率5例（9.80%）；觀察組頭暈3例，乏力1例，面色潮紅1例，胃腸道反應(yīng)3例，總不良反應(yīng)發(fā)生率8例（16.33%）；兩組患者總的不良反應(yīng)發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

3 討論

冠心病心絞痛是以發(fā)作性胸痛、胸悶為主要癥狀的臨床綜合征，近年來其發(fā)生率呈上升趨勢，已成為影響患者身心健康的公共衛(wèi)生疾病。其主要治療方法為藥物治療，曲美他嗪為心腦血管疾病的常用藥物，在臨床得到廣泛關(guān)注和認(rèn)可。曲美他嗪通過保護(hù)細(xì)胞在缺血或缺氧情況下的能量代謝，抑制細(xì)胞內(nèi)腺嘌呤核苷三磷酸濃度的降低，確保離子泵的正常功能及透膜鈉-鉀流的正常運(yùn)轉(zhuǎn)，從而維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定性。另外曲美他嗪能夠增加冠脈血流的儲(chǔ)備，并抑制血壓的快速波動(dòng)，保持血壓的平穩(wěn)性[8]。相關(guān)研究報(bào)道[9]，曲美他嗪能夠縮短小鼠心肌梗死的面積。藥理研究學(xué)報(bào)道[10]，曲美他嗪口服給藥后能夠快速吸收，且在短時(shí)間內(nèi)達(dá)到血漿峰濃度，并具有良好的組織彌散性。但有研究認(rèn)為[11]，盡管曲美他嗪在冠心病心絞痛治療中可取得一定療效，但部分患者療效卻不甚理想。

近年來鈣離子通道抑制劑在心腦血管疾病中的作用已有報(bào)道，非洛地平為其代表藥物，可抑制鈣離子細(xì)胞內(nèi)流，抑制心肌收縮，減少心肌耗氧量[12]。另外非洛地平可降低血液黏度， 抵抗血小板聚集，利于心肌微循環(huán)的改善。藥理研究學(xué)報(bào)道[13]，非洛地平半衰期長、血漿蛋白結(jié)合率高，長期治療無蓄積風(fēng)險(xiǎn)。Kassem等[14]研究表明，非洛地平能夠擴(kuò)張周圍血管，減輕心臟負(fù)荷，其治療冠心病心絞痛較常規(guī)藥物可取得良好效果，利于改善患者生活質(zhì)量。本研究結(jié)果顯示， 非洛地平聯(lián)合曲美他嗪治療后總有效率顯著高于單獨(dú)應(yīng)用曲美他嗪組，且前者治療后心絞痛發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時(shí)間和SAQ量表變化更為明顯，表明二者聯(lián)合能有效控制病情，抑制心絞痛發(fā)生，提高療效，但具體機(jī)制尚有待探討。

目前研究認(rèn)為[15]，冠脈內(nèi)皮功能損傷在冠心病心絞痛發(fā)生中占有重要作用，ET-1為強(qiáng)烈的縮血管物質(zhì)，其濃度上升是冠脈內(nèi)皮損傷的標(biāo)志之一，可使冠脈收縮，降低冠脈血流，造成心肌缺血損傷，導(dǎo)致心絞痛。NO作為一種擴(kuò)血管因子，可促進(jìn)血管平滑肌松弛，擴(kuò)張血管，有效調(diào)節(jié)血管張力和血流量。內(nèi)源性NO生成減少，可導(dǎo)致冠脈增厚，管腔狹窄，誘發(fā)心絞痛[16]。本研究發(fā)現(xiàn)，與治療前相比，非洛地平聯(lián)合曲美他嗪組ET-1水平顯著下降，NO水平明顯上升，表明二者對(duì)ET-1、NO的調(diào)節(jié)作用顯著優(yōu)于曲美他嗪組，能有效改善冠脈內(nèi)皮功能，可能是其治療冠心病心絞痛的機(jī)制之一。

另有研究發(fā)現(xiàn)[17]，冠脈內(nèi)皮損傷時(shí)可誘導(dǎo)機(jī)體相關(guān)活性物質(zhì)的釋放，促進(jìn)血栓形成。血小板活性是血栓形成的最重要因素之一，且和冠心病發(fā)展有良好關(guān)系。PAF作為一種血小板活化劑，與血小板質(zhì)膜表層PAF受體結(jié)合后可活化血小板，導(dǎo)致冠脈粥樣硬化形成。血小板活化后GMP-140可在血小板質(zhì)膜上快速表達(dá)，促進(jìn)活化血小板和單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞結(jié)合，參與血栓形成[18]。P-選擇素為質(zhì)膜糖蛋白，為凝血酶誘導(dǎo)血小板活化的受體，血小板激活后，其含量明顯上升。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后PAF、GMP-140及P-選擇素等血小板活性指標(biāo)均下降，且非洛地平聯(lián)合曲美他嗪組下降更明顯，由此可見二者聯(lián)合可下調(diào)血小板活性指標(biāo)表達(dá)，兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用后能夠明顯改善心肌血流供應(yīng)，減輕冠脈內(nèi)皮功能損傷，抑制血小板活性，從而控制癥狀。同時(shí)發(fā)現(xiàn)兩組安全性較高，僅少數(shù)患者發(fā)生不良反應(yīng)，且癥狀輕微，未影響后續(xù)用藥。

綜上所述，非洛地平聯(lián)合曲美他嗪可提高冠心病心絞痛的療效，改善冠脈內(nèi)皮功能，抑制血小板活性，從而有效控制病情。