謝 倩，李佳楠

（江漢大學(xué) 生命科學(xué)學(xué)院生物技術(shù)系，湖北 武漢 430056）

0 引言

胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）是一種單肽鏈（7.5 ku）的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)因子，它可以在幾乎所有的身體組織中以內(nèi)分泌、旁分泌和自分泌的方式產(chǎn)生，參與了機(jī)體的許多合成和代謝過(guò)程，在生長(zhǎng)、發(fā)育、壽命控制和衰老等方面發(fā)揮著重要作用［1-4］。因?yàn)镮GF-1 對(duì)人體具有廣泛的生物學(xué)作用，如降血糖、降血脂、促生長(zhǎng)、修復(fù)神經(jīng)損害和增強(qiáng)免疫功能等［5］，因此許多生物制藥公司對(duì)于IGF-1 蛋白的藥物開(kāi)發(fā)投入了大量的精力和財(cái)力，但由于IGF-1 作為藥物開(kāi)發(fā)存在表達(dá)難的缺點(diǎn)，并且IGF-1 具有促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)和抗凋亡的作用，會(huì)提高機(jī)體腫瘤的發(fā)生的概率［6］，因此，為使IGF-1 成藥更具安全性和有效性，其衍生物的開(kāi)發(fā)尤為重要。如何使其既能發(fā)揮正面作用同時(shí)又克服容易造成的不良反應(yīng)是目前IGF-1 衍生物研究的難點(diǎn)和熱點(diǎn)。

為了使IGF-1 最大程度地發(fā)揮其功能，國(guó)外許多科研人員正積極研發(fā)IGF-1 類似物和衍生物。目前有些發(fā)達(dá)國(guó)家已有一部分研究成果，如美國(guó)已有IGF-1 衍生物相關(guān)的藥物通過(guò)了FDA 的審批，而我國(guó)IGF-1 衍生物尚處于研究階段。隨著生物醫(yī)學(xué)的迅速發(fā)展，對(duì)于IGF-1 的衍生物的研究也日益成熟，相信在不久的將來(lái)，IGF-1 衍生物相關(guān)的藥物可以為人類的健康提供一定的幫助。

1 IGF-1的生物學(xué)特征及功能

1.1 IGF-1的結(jié)構(gòu)與IGF-1調(diào)控系統(tǒng)

IGF 家族包括胰島素、IGF-1 和IGF-2，后二者因與胰島素結(jié)構(gòu)相似而得名。IGF-1 有70 個(gè)氨基酸殘基，相對(duì)分子量為7.649 ku，等電點(diǎn)約為8.2［7］，有3 對(duì)分子內(nèi)的二硫鍵，IGF-1 與胰島素原的同源性高達(dá)49%，IGF-1 與胰島素原均含有A、B、C 3 個(gè)區(qū)域，但I(xiàn)GF-1 的羧基末端比胰島素原多一個(gè)D 區(qū)域，A鏈和B 鏈由二硫鍵銜接，C 肽為連接肽，比胰島素的C 肽略短。IGF-1 的結(jié)構(gòu)如圖1所示。

圖1 IGF-1 結(jié)構(gòu)示意圖Fig.1 Structure of IGF-1

胰島素樣生長(zhǎng)因子家族包括IGF-1、IGF-2、IGF-1 受體（insulin-like growth factor-1 receptor，IGF-1R）、IGF-2R、與IGF 有高度親和力的6 種胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白（insulin-like growth factor binding proteins，IGFBPs）以及IGFBP 降解蛋白酶類。胰島素樣生長(zhǎng)因子系統(tǒng)如圖2所示［8］。

人體許多組織如腎臟、大腦、肺等都可產(chǎn)生IGF-1，而在正常生物體內(nèi)則主要由肝臟進(jìn)行合成，這也是血液中存在大量IGF-1 復(fù)合物的原因。IGF-1R 是一種跨膜酪氨酸激酶蛋白，它是由α、β 兩個(gè)亞單位組成的四聚體結(jié)構(gòu)，介導(dǎo)了IGF-1 和絕大部分IGF-2 的生物學(xué)活性［9］。在體內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)中，血液中游離的IGF-1 非常少，研究［10］表明體內(nèi)游離的IGF-1 過(guò)高可能會(huì)有致癌致腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，循環(huán)系統(tǒng)中約99%的IGF-1 會(huì)與IGFBP 結(jié)合，其中與IGFBP-3 結(jié)合最多，IGFBP 對(duì)IGF-1 具有抑制和增強(qiáng)的雙向調(diào)控作用，IGFBP 與IGF-1 結(jié)合會(huì)占據(jù)IGF-1R 的結(jié)合位點(diǎn)，從而抑制IGF-1 的生物學(xué)活性；而IGFBP 與IGF-1形成的復(fù)合物又能保護(hù)其免受蛋白酶的降解，延長(zhǎng)IGF-1 的半衰期，從而促進(jìn)IGF-1 發(fā)揮其功能。

圖2 胰島素樣生長(zhǎng)因子系統(tǒng)Fig.2 Insulin-like growth factor system

1.2 IGF-1及其衍生物的醫(yī)學(xué)功能

IGF-1 主要有類胰島素樣的促進(jìn)代謝和有絲分裂的生物學(xué)作用。它能促進(jìn)肌肉細(xì)胞對(duì)葡萄糖和氨基酸的攝取，增加糖原的合成，減少分解；除此之外還能抑制胰島素、生長(zhǎng)激素水平、C 肽、胰高糖素和肝糖的輸出，降低血液中游離的脂肪酸和氨基酸水平；還可以促進(jìn)細(xì)胞增殖，刺激組織細(xì)胞的生長(zhǎng)與分化。研究［11］證明，生物體血液中IGF-1 降低會(huì)增加機(jī)體罹患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，如冠心病、心肌梗死、心絞痛等；由于IGF-1 參與了骨骼肌的許多合成代謝途徑，在調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)代謝和肌肉功能的通路中起著關(guān)鍵作用，因此IGF-1 在促進(jìn)生長(zhǎng)和肌肉萎縮的治療中發(fā)揮著顯著的作用［12］；IGF-1 還可以在高含量葡萄糖的情況下體外保護(hù)施旺細(xì)胞，并減少施旺細(xì)胞空泡化，因而IGF-1 在血清指標(biāo)中對(duì)糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)生有提示作用，有助于糖尿病周圍神經(jīng)病的及早發(fā)現(xiàn)、干預(yù)和治療［13］；此外，IGF-1 可以抑制凋亡因子和促進(jìn)抗凋亡因子的表達(dá)，從而具有阻止細(xì)胞凋亡的作用，是維持人體年輕最基本的生長(zhǎng)因子之一［14］。

IGF-1 在人體的生長(zhǎng)代謝和疾病治療等方面發(fā)揮著不可替代的作用，但其帶來(lái)的增加患癌風(fēng)險(xiǎn)等負(fù)面影響也是不可忽視的，因此，對(duì)于IGH-1 衍生物的研究就顯得尤為重要。雖然IGF-1 具有神經(jīng)保護(hù)作用，對(duì)腦損傷有一定的改善，但其分子體積大、中心吸收能力差、有絲分裂潛能小等缺點(diǎn)，限制了其在各種疾病中的臨床應(yīng)用。

1.3 IGF-1的結(jié)構(gòu)研究

IGF-1 的成熟多肽有A、B、C、D 4 個(gè)結(jié)構(gòu)域（NH-B-C-A-D-COOH），結(jié)構(gòu)域A、B 分別對(duì)應(yīng)胰島素的A 鏈和B 鏈，其有約50%的同源性；環(huán)狀結(jié)構(gòu)域C 連接A、B 結(jié)構(gòu)域，相當(dāng)于胰島素原的C 肽，而A 結(jié)構(gòu)域的羧基端連接著無(wú)規(guī)則的D 結(jié)構(gòu)域，在三維結(jié)構(gòu)上，IGF-1 與胰島素也具有相似的結(jié)構(gòu)，二者都有3 個(gè)螺旋結(jié)構(gòu)和3 個(gè)分子內(nèi)二硫鍵［15］。IGF-1 和胰島素的三維結(jié)構(gòu)圖如圖3所示。IGF-1 分子含有3 個(gè)α螺旋，第一個(gè)螺旋位于Ala8 ～ Val17 氨基酸殘基之間，經(jīng)過(guò) Gly19 ～ Gly22 的β 轉(zhuǎn)角構(gòu)象之后是Phe23 ～Asn26 的一個(gè)延伸結(jié)構(gòu)；第二個(gè)螺旋位于Val44 ～Phe49 的殘基之間，位于Leu54 ～Met59 殘基之間的是第3 個(gè)螺旋。IGF-1 分子的3 對(duì)二硫鍵肽鏈緊密相連，Cys6 ～Cys48 之間的二硫鍵位于分子表面，而Cys18 ～Cys61 和Cys47 ～關(guān)Cys52 之間的二硫鍵則嵌入蛋白核心中；IGF-1 的疏水核心被3 個(gè)α 螺旋和一些多肽骨架包裹在遠(yuǎn)離溶劑的地方。IGF-1 分子的兩個(gè)突出區(qū)域是C 和D 區(qū)域，C 區(qū)域的親水性較強(qiáng)，所以C3 ～C8 遠(yuǎn)離分子表面，形成非常柔韌的結(jié)構(gòu)，使得所有側(cè)鏈都處于溶液中，D 區(qū)具有發(fā)夾結(jié)構(gòu)，2 個(gè)側(cè)枝由于疏水作用緊密靠攏，親水性側(cè)鏈則暴露于溶液［16］。

圖3 胰島素和IGF-1 的三維結(jié)構(gòu)圖Fig.3 Three-dimensional structure diagram of insulin and IGF-1

2 截短型IGF-1

截短型IGF-1 是在完整型IGF-1 的基礎(chǔ)上，N 端缺少3 個(gè)氨基酸（甘氨酸、脯氨酸、谷氨酸），因此也被稱為des（1-3）IGF-1，它最初在胎兒和成人的大腦中被發(fā)現(xiàn)，隨著研究的深入，在牛的初乳和豬的子宮也發(fā)現(xiàn)了 des（1-3）IGF-1，作為體內(nèi)天然存在的截?cái)嘈?IGF-1，研究［17］表明，由于 des（1-3）IGF-1 游離的程度較高，而只有游離的IGF-1 才能發(fā)揮生物學(xué)功能，因此其生物學(xué)活性比完整型IGF-1 高出1.4 ～ 10 倍，刺激細(xì)胞增殖的能力也較完整型IGF-1 高出10 倍以上，并且des（1-3）IGF-1 具有不同的IGF-1R 和 IGFBP 結(jié)合 活性 。

已有研究［18］表明，牛初乳中的短鏈IGF-1 可以促進(jìn)淋巴組織增生、調(diào)節(jié)T 細(xì)胞生長(zhǎng)與分化，因此推測(cè)其體液調(diào)節(jié)的功能可能在早期治療糖尿病方面具有積極作用。除此之外，短鏈IGF-1 還可以降低生長(zhǎng)激素水平、調(diào)節(jié)胰島素受體，增加臟器組織對(duì)胰島素的敏感性，從而達(dá)到對(duì)糖尿病慢性并發(fā)癥的改善。

趙維玲等［19］研究了牛初乳短鏈胰島素樣生長(zhǎng)因子對(duì)脂蛋白誘導(dǎo)的腎小球系膜細(xì)胞增生與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1 表達(dá)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)加入牛初乳短鏈胰島素樣生長(zhǎng)因子進(jìn)行干預(yù)后，隨著短鏈胰島素樣生長(zhǎng)因子水平的升高，腎小球系膜細(xì)胞的增殖率降低、凋亡率則升高；并且隨著短鏈胰島素樣生長(zhǎng)因子干預(yù)時(shí)間的延長(zhǎng)，腎小球系膜細(xì)胞的增殖率也隨之降低、凋亡率則隨之增高，說(shuō)明短鏈胰島素樣生長(zhǎng)因子水平可以抑制脂蛋白誘導(dǎo)的腎小球系膜細(xì)胞的異常增生，促進(jìn)脂蛋白誘導(dǎo)的腎小球系膜細(xì)胞的凋亡，從而達(dá)到治療兒童增生性腎臟病、防止病變惡化的目的。

謝曌［20］提出了一種截短型的 IGF-1，N 端的 4 個(gè)氨基酸（Gly-Pro-Glu-Thr）和中間 C 區(qū)的氨基酸Gly-Ser-Ser-Ser-Arg-Arg-Ala 部分序列被酶切去，測(cè)序結(jié)果顯示，此衍生物編碼59 個(gè)氨基酸，符合預(yù)期的目的片段，通過(guò)檢測(cè)此蛋白的活性，顯示其在促進(jìn)動(dòng)物細(xì)胞生長(zhǎng)方面的生物學(xué)作用十分顯著，為深入開(kāi)展截短型IGF-1 的動(dòng)物體內(nèi)活性研究奠定了良好的基礎(chǔ)。

截短型IGF-1 比完整型IGF 在體內(nèi)的穩(wěn)定性更好，同時(shí)也能發(fā)揮IGF-1 相應(yīng)的生物學(xué)作用，甚至比IGF-1 對(duì)機(jī)體的正面效應(yīng)更為明顯，因此des-（1-3）IGF-1 呈現(xiàn)出了很大的發(fā)展?jié)摿Α?/p>

GUAN 等［21］研究了IGF-1 衍生的小神經(jīng)肽，此衍生物是從IGF-1 的N-末端和環(huán)甘氨酸-脯氨酸（cGP）中分離合成得到的一種小神經(jīng)肽，這種小神經(jīng)肽具有比IGF-1 更好的藥代動(dòng)力學(xué)特性和更實(shí)用的給藥途徑，提供了有效的神經(jīng)保護(hù)作用，這種改良的神經(jīng)肽可以克服內(nèi)源性神經(jīng)肽的局限性，是一種新的神經(jīng)疾病藥物開(kāi)發(fā)手段。

KRAEHNKE 等［22］研究了IGF-1 在標(biāo)準(zhǔn)球團(tuán)培養(yǎng)和軟骨工程用透明質(zhì)酸（HA）水凝膠中對(duì)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞軟骨分化的影響，通過(guò)定量生化分析發(fā)現(xiàn)，IGF-1 和des（1-3）IGF-1 均可誘導(dǎo)糖胺聚糖（GAG）和膠原合成，且二者呈劑量依賴關(guān)系，但與des（1-3）IGF-1 相比，由于IGF-1 與IGFBPs 的結(jié)合增強(qiáng)，導(dǎo)致其生物利用度降低，因此需要更高劑量的IGF-1 誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的軟骨分化。

3 加長(zhǎng)型IGF-1

加長(zhǎng)型IGF-1 是將完整IGF-1 的基因序列與其他基因或調(diào)控序列相連接，使得最后誘導(dǎo)表達(dá)的蛋白質(zhì)既具有IGF-1 的生物學(xué)功能，又能提高IGF-1 在人體內(nèi)的穩(wěn)定性及避免長(zhǎng)期用藥帶來(lái)的不良反應(yīng)，從而達(dá)到改良IGF-1 的目的，使其在醫(yī)藥領(lǐng)域得到更廣泛的應(yīng)用。

IGF-1-LongR3 是 IGF-1 的類似物，相比于天然的 IGF-1，IGF-1-LongR3 在 N 端多了 13 個(gè)氨基酸，由于IGF-1-LongR3 與IGFBP 的結(jié)合能力比IGF-1 低，而IGFBP 可以降低IGF-1 的活性，因此IGF-1-LongR3比IGF-1 更具有優(yōu)勢(shì)。ARAUJO 等［23］研究了IGF-1-LongR3 對(duì)牛卵母細(xì)胞的影響，發(fā)現(xiàn)IGF-1-LongR3對(duì)促進(jìn)卵母細(xì)胞的成熟具有重要作用。

李亞明等［24］將IGF-1 與增強(qiáng)型綠色熒光蛋白（enhanced green fluorescent protein，EGFP）融合表達(dá)，構(gòu)建重組質(zhì)粒，并將其轉(zhuǎn)染進(jìn)SD 大鼠牙囊細(xì)胞（rat dental follicle cells ，rDFCs），實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)pEGFP-N1-IGF-1 對(duì)rDFCs 的增殖和早期成骨分化效應(yīng)具有一定的促進(jìn)作用，為IGF-1 衍生物在牙周組織修復(fù)再生中的應(yīng)用提供了試驗(yàn)依據(jù)，具有一定的科學(xué)研究?jī)r(jià)值和應(yīng)用潛力。

IGF-1 或其他蛋白質(zhì)在單獨(dú)進(jìn)行治療時(shí)，可能會(huì)出現(xiàn)一定程度的不良反應(yīng)，而將二者進(jìn)行融合表達(dá)時(shí)，不僅可以減低單獨(dú)使用時(shí)的副作用，而且還可以利用兩個(gè)蛋白的協(xié)同作用，將各自的功能發(fā)揮得更充分。

李建安［25］將來(lái)源于膠原酶的膠原組合基團(tuán)（collagen-binding domain，CBD）融合到human IGF-1 上，在克服了半衰期短等基礎(chǔ)上，也具有了較好的膠原綁定作用，有效促進(jìn)施旺細(xì)胞進(jìn)行增殖，并且在體內(nèi)也有促進(jìn)神經(jīng)再生的優(yōu)良功能，增強(qiáng)了IGF-1 的穩(wěn)定性，優(yōu)化了生物學(xué)功能。

陳驥等［26］使用與純鈦高親和性的核酸適配體minTBP-1 作為活性蛋白載體，通過(guò)蛋白重組將其與IGF-1 結(jié)合在一條肽鏈上，通過(guò)minTBP-1 與鈦金屬表面靜電結(jié)合作用，將IGF-1 錨定在鈦表面并緩慢釋放生長(zhǎng)因子，結(jié)果發(fā)現(xiàn)minTBP-1-IGF-1 融合蛋白涂層修飾的純鈦表面有利于改善在高糖高脂條件下成骨細(xì)胞的生物學(xué)活性，并且在促進(jìn)成骨相關(guān)基因和蛋白表達(dá)方面也有積極的作用，有利于為在2 型糖尿病條件下鈦-骨結(jié)合的種植體表面改性提供一種新的方法。

4 IGF1-Fc融合蛋白

IGF1-Fc 融合蛋白是指使用基因工程技術(shù)將目的基因與免疫球蛋白IgG 的Fc 片段相連并表達(dá)的重組蛋白，使重組蛋白同時(shí)具有目的蛋白和免疫球蛋白的功能域，由于在融合蛋白中加入了重鏈的恒定區(qū)，因此其半衰期可以明顯延長(zhǎng)，而且Fc 段能貫穿胎盤，結(jié)合補(bǔ)體并參與補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用。融合蛋白的鉸鏈區(qū)可以使融合蛋白形成二聚體或多聚體，從而增加其抗原的結(jié)合能力。這些特點(diǎn)增加了融合蛋白在制藥和醫(yī)療的應(yīng)用價(jià)值。

CN201380066090.8［27］提供了一種人IGF-1 與人IgG 的免疫球蛋白Fc 區(qū)相融合的蛋白，并將人IGF-1 蛋白的位置42 處氨基酸中的甘氨酸用絲氨酸替代，該融合蛋白可以用來(lái)治療肌肉骨骼疾病、慢性腎臟疾病和慢性阻塞型肺病等疾病。

CN201710085047.6［28］提供了一種 FGF21 與 IGF-1 的融合蛋白，此融合蛋白從 N 端到 C 端連接的分別是人成纖維細(xì)胞21 號(hào)生長(zhǎng)因子21（hFGF21）、柔性肽接頭（L）、人免疫球蛋白Fc 片段、柔性肽接頭（L）和胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1），即FGF21-human IgG4Fc-IGF-1，此發(fā)明的融合蛋白展現(xiàn)出良好的療效，比單獨(dú)使用FGF21 或者IGF-1 展現(xiàn)出更好的治療效果，同時(shí)克服了蛋白單獨(dú)使用時(shí)半衰期短等缺陷。

EP2241575［29］提供了一種 IGF-1 與融合組件（IgG 的 Fc 域）的融合蛋白，F(xiàn)c 段位于融合蛋白的 C 端，IgG 的Fc 域與IGF1 相互作用可以形成更高階的結(jié)構(gòu)，如二聚體、三聚體，此融合蛋白可以用來(lái)治療由IGF-1 缺乏引起的和提高IGF-1 水平而改善的疾病，如侏儒癥和心臟病等，

WO2017RU00521［30］提供了一種由表皮生長(zhǎng)因子（EGF）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）、顯微細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）、IGF-1 和多肽的Fc 片段組成的融合蛋白，此融合蛋白的安全性增加了，并且并發(fā)癥減少，可用于治療軟骨損傷。

5 聚乙二醇化IGF-1

近年來(lái)，蛋白質(zhì)等的生物大分子由于其較好的生物學(xué)功能被廣泛地應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，極大地推動(dòng)了醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的進(jìn)步。但是，生物大分子存在作為藥物方面因?yàn)榘胨テ诙獭⒁妆幻附夂陀幸欢ǖ亩拘缘葐?wèn)題被大大限制了應(yīng)用。為了解決這些問(wèn)題，用聚乙二醇對(duì)生物大分子進(jìn)行修飾，從而明顯延長(zhǎng)藥效是一種可行的方法。因?yàn)榫垡叶迹≒EG）分子的空間阻礙作用會(huì)大大提高被修飾蛋白對(duì)蛋白酶酶解的抵抗能力，同時(shí)修飾分子的分子排阻體積會(huì)顯著增大，最終降低其腎臟過(guò)濾清除率。同時(shí)，肝臟網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)會(huì)因?yàn)榫垡叶挤肿拥慕Y(jié)構(gòu)特異性從而對(duì)被修飾蛋白的識(shí)別攝取和清除能力大為降低，并且誘導(dǎo)產(chǎn)生中與抗體結(jié)合的能力可以被顯著降低或消除，免疫系統(tǒng)難以識(shí)別和清除，由于以上特點(diǎn)使得聚乙二醇修飾后的生物大分子具有了比未修飾分子更為優(yōu)良的藥理和藥代動(dòng)力學(xué)性能。

KLETZL 等［31］研究了IGF-1 和PEG-IGF-1 在體內(nèi)臨床治療中的安全性和耐受性，發(fā)現(xiàn)PEG-IGF-1可以更好地支持IGF-1 的穩(wěn)態(tài)生物學(xué)，并且可以精確和可持續(xù)地提高系統(tǒng)IGF-1 水平，而不會(huì)干擾IGF-1 的穩(wěn)態(tài)，同時(shí)與IGF-1 相比，PEG-IGF-1 具有慢吸收和長(zhǎng)半衰期的優(yōu)點(diǎn)，由于其明顯的安全性優(yōu)勢(shì)，在治療IGF-1 缺乏癥或需要IGF-1 介導(dǎo)的骨骼肌再生疾病方面具有廣闊的應(yīng)用前景。

SAENGER 等［32］研究了PEG-IGF-1 對(duì)家族性肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）小鼠的治療作用，發(fā)現(xiàn)PEGIGF-1 可以調(diào)節(jié)神經(jīng)肌肉功能，并在運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病模型中可以防止疾病的進(jìn)一步惡化，而在病情較輕和病情較重的兩種小鼠治療過(guò)程中，雖然PEG-IGF-1 對(duì)兩種小鼠的肌力、運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)性和動(dòng)物存活率方面均有顯著改善，但在病情較輕小鼠的治療中效果更為顯著，盡管都增加了大腦和脊髓的信號(hào)傳導(dǎo)，由此為PEG-IGF-1 在臨床表型較輕的ALS 患者中的治療潛力提供了一定依據(jù)。

SAENGER 等［33］研究了PEG-IGF-1 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的治療效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與IGF-1 相比，PEG-IGF-1 在腦組織和腦脊液中均達(dá)到較高的穩(wěn)態(tài)水平，根據(jù)突觸蛋白和相關(guān)動(dòng)物行為的變化判斷，PEG-IGF-1 兩周的治療足以調(diào)節(jié)大腦的可塑性過(guò)程；此外，PEG-IGF-1 對(duì)小鼠腦淀粉樣變性模型的慢性治療逆轉(zhuǎn)了IGF-1 信號(hào)、突觸蛋白和認(rèn)知功能的缺失，由此為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療提供了新的方向，并為其在突觸功能和神經(jīng)元發(fā)育障礙中的應(yīng)用提供了科學(xué)依據(jù)。

GEHRIG 等［34］研究了對(duì)肌營(yíng)養(yǎng)不良小鼠的治療效果，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明PEG-IGF-1 可以保護(hù)膈肌不疲勞，保護(hù)脛前肌不受收縮性損傷，但其僅對(duì)輕度肌肉病變有治療作用，因?yàn)槠涓纳茋?yán)重肌營(yíng)養(yǎng)不良的潛力有限，如果要達(dá)到較好的治療效果，應(yīng)該只對(duì)輕度肌肉病變進(jìn)行治療，因此PEG-IGF-1 可以作為一種短期治療，加速受傷后健康肌肉功能的修復(fù)。

6 結(jié)語(yǔ)

IGF-1 的生物學(xué)效應(yīng)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域已展示出巨大的發(fā)展?jié)摿?，隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，IGF-1 已逐步被應(yīng)用于臨床。在疾病診斷方面，用血清中IGF-1 含量評(píng)估患者的營(yíng)養(yǎng)水平和生長(zhǎng)遲緩程度的方法已被醫(yī)學(xué)界廣泛使用。在疾病治療方面，因IGF-1 可以促進(jìn)細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖，可促進(jìn)傷口的加速愈合，因此在治療骨骼肌萎縮方面也有較顯著的療效；糖尿病患者血液中的IGF-1 水平普遍較低，給胰島素失敏的糖尿病患者皮下注射適量IGF-1 不僅可降低血糖，而且還能提高患者機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性；阿爾茲海默癥發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)是淀粉樣蛋白在腦組織沉積從而導(dǎo)致神經(jīng)元的毒性損傷，IGF-1 對(duì)腦內(nèi)淀粉樣蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)至外周有一定的促進(jìn)作用，可以減少淀粉樣蛋白在腦內(nèi)的沉積，降低淀粉樣蛋白對(duì)腦內(nèi)神經(jīng)元的毒性作用，減弱神經(jīng)元的變性和死亡，延緩阿爾茲海默癥的進(jìn)一步惡化。

雖然IGF-1 在多種疾病的治療中都起著積極作用，但I(xiàn)GF-1 帶來(lái)的不良反應(yīng)和潛在危險(xiǎn)也不容忽視。其不良反應(yīng)包括組織水腫、體重增加、注射部位灼痛、呼吸困難和關(guān)節(jié)痛等，長(zhǎng)期使用IGF-1 會(huì)帶來(lái)骨質(zhì)疏松和致癌致腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。因此，既能發(fā)揮IGF-1 生物學(xué)功能又能避免IGF-1 帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)的IGF-1 衍生物和改構(gòu)物的開(kāi)發(fā)顯得尤為重要。隨著重組DNA 技術(shù)的應(yīng)用，研究人員已經(jīng)能設(shè)計(jì)合成出IGF-1 的新型肽變體。這些新型的衍生物表現(xiàn)出與IGF-1 相同的生物學(xué)效應(yīng)，有些甚至優(yōu)于IGF-1，在發(fā)揮功能的同時(shí)還能降低不良反應(yīng)。另一方面，隨著結(jié)構(gòu)生物學(xué)和分子模擬技術(shù)的發(fā)展，通過(guò)計(jì)算機(jī)模擬改構(gòu)后的IGF-1 衍生物多級(jí)結(jié)構(gòu)與性質(zhì)，可以設(shè)計(jì)出保留其基本生物學(xué)功能的最小多肽類藥物，使其在有效發(fā)揮治療效果的同時(shí)，最大限度地降低可能帶來(lái)的不良反應(yīng)。相信隨著各學(xué)科交叉融合，IGF-1 衍生物的開(kāi)發(fā)將有更多的新思路、新技術(shù)和新方法，新型藥物也將為更多的患者帶來(lái)福音。