王 靜，趙慶杰，卓小斌，姜云云，葉光明

(1.安徽醫(yī)科大學(xué)解放軍98臨床學(xué)院，浙江 湖州 230032；2.海軍軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院，上海 200433；3.解放軍101醫(yī)院，江蘇 無(wú)錫 214044)

1 類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的病理機(jī)制

類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種慢性的自身免疫性疾病，主要臨床表現(xiàn)為滑膜炎，軟骨損傷和對(duì)稱(chēng)性關(guān)節(jié)損傷。RA好發(fā)于手足等小關(guān)節(jié)，也可累及關(guān)節(jié)外其他系統(tǒng)，甚至導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失。類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的患病率為5%～10%,存在地域差異性，其中女性較男性易患病， 并且RA患者的功能性殘疾會(huì)使得其工作能力和社會(huì)參與度降低，醫(yī)療費(fèi)用增加，進(jìn)而導(dǎo)致社會(huì)負(fù)擔(dān)加劇[1]。

RA所產(chǎn)生的關(guān)節(jié)損傷和之后更嚴(yán)重的癥狀，是由于RA患者自身產(chǎn)生抗瓜氨酸蛋白抗體與體內(nèi)的瓜氨酸化的自身蛋白的抗原結(jié)合形成免疫復(fù)合物所致，隨后與類(lèi)風(fēng)濕因子(rheumatoid factor，RF)一起，導(dǎo)致大量的補(bǔ)體被激活，介導(dǎo)異常免疫應(yīng)答。其確切病因目前尚未完全闡明，但有研究證明其與基因(表觀遺傳修飾，蛋白翻譯后修飾)、環(huán)境以及感染相關(guān)[2-3]。

2 RA的治療藥物研究進(jìn)展

治療RA的方法越來(lái)越多，尤其是在過(guò)去的30年里，盡管目前還沒(méi)有能夠完全治愈RA的方法，但如果早診斷，早干預(yù)，早治療，就能更有效地控制病情，改善患者的生活質(zhì)量。目前治療藥物包括小分子治療藥物，如非甾體抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)；糖皮質(zhì)激素類(lèi)以及其他化學(xué)合成類(lèi)抗風(fēng)濕藥物(disease modifying antirheumatic drugs，DMARDs)；生物大分子類(lèi)治療藥物，如腫瘤壞死因子α抑制劑、B細(xì)胞抑制劑、細(xì)胞因子受體抑制劑、靶點(diǎn)核因子κB受體活化因子配體(RANKL)生物制劑，以及靶點(diǎn)粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子生物制劑等。本文闡述了RA藥物的作用機(jī)制和治療靶點(diǎn)，并提出了未來(lái)可能用作RA藥物開(kāi)發(fā)的方向。

2．1 小分子化學(xué)合成類(lèi)抗RA藥物

2.1.1非甾體抗炎藥和糖皮質(zhì)激素

非甾體抗炎藥(NSAIDs)，如阿司匹林，萘普生和雙氯芬酸鈉等，這類(lèi)藥物的作用機(jī)制是通過(guò)抑制環(huán)氧化酶(COX)的活性來(lái)阻止前列腺素的合成，從而達(dá)到抗炎止痛的作用，環(huán)氧化酶2(COX2)催化產(chǎn)生的前列腺素是炎性介質(zhì)，因此，特異性抑制COX2的藥物，如塞來(lái)昔布，美洛昔康等的開(kāi)發(fā)，可以減少非甾體抗炎藥導(dǎo)致的胃腸道反應(yīng)癥狀。糖皮質(zhì)激素和非甾體抗炎藥一樣也可以有效的緩解疼痛和抗炎作用，但它的副作用大，長(zhǎng)期使用后會(huì)導(dǎo)致病情反復(fù)和加重疾病發(fā)展，而且它們只能減輕RA的癥狀，并不能阻止疾病的進(jìn)展。

2.1.2甲氨喋呤

甲氨喋呤(4-氨基-10-甲基葉酸)是一種改良后的葉酸，相較于葉酸它與二氫葉酸還原酶具有更好的親和力。在癌癥治療中，甲氨喋呤可以競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合二氫葉酸還原酶，所以也稱(chēng)為二氫葉酸還原酶抑制劑，它通過(guò)抑制嘌呤和DNA的合成使S期細(xì)胞周期停滯，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡繼而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)與繁殖。高劑量的甲氨喋呤用于腫瘤疾病的治療，低劑量的甲氨喋呤被發(fā)現(xiàn)適用于RA的治療。建議RA患者單次口服，皮下或者肌內(nèi)給藥，每周劑量為15～25mg[4]。低劑量的甲氨喋呤治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制尚未完全確定，但已經(jīng)觀察到其拮抗葉酸作用，刺激腺苷信號(hào)，抑制甲基供體產(chǎn)生，產(chǎn)生活性氧物種，黏附分子表達(dá)的下調(diào)，細(xì)胞因子譜的修飾和細(xì)胞因子的下調(diào)與十二烷酸和基質(zhì)金屬蛋白酶有關(guān)[5]。該藥的副作用有惡心嘔吐，口腔潰瘍，肝功能損害等。

2.1.3來(lái)福米特

來(lái)福米特通過(guò)抑制合成DNA和RNA所必須的二氫乳清酸脫氫酶(一種關(guān)鍵的線粒體酶參與快速合成細(xì)胞中嘧啶的合成)，從而降低風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者體內(nèi)具有高度增殖活性的T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的活性，減少患者關(guān)節(jié)炎癥[6]。由于其不同的作用機(jī)制，因此，可作為類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物治療有價(jià)值的補(bǔ)充。研究表明[7]來(lái)福米特的臨床功能和結(jié)構(gòu)功效與甲氨喋呤相似。常見(jiàn)的副作用包括腹瀉、惡心、頭痛、皮疹、瘙癢、脫發(fā)、高血壓、胸痛、心悸、感染、肝功能損傷等。

2.1.4柳氮磺胺吡啶

柳氮磺胺吡啶是由磺胺吡啶和5-氨基水楊酸通過(guò)偶氮鍵相連接而成的前藥，口服后在體內(nèi)被代謝成活性產(chǎn)物(磺胺吡啶和5-氨基水楊酸)[8]，柳氮磺胺吡啶的確切作用機(jī)制尚未完全闡明，對(duì)于其免疫調(diào)節(jié)作用，一些體外研究表明其可以抑制多種細(xì)胞的細(xì)胞因子的釋放包括IL-1、IL-2、IL-6、IL-12、腫瘤壞死因子TNF等。慢性B細(xì)胞刺激是類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的一個(gè)特征性特點(diǎn)，柳氮磺胺吡啶及其代謝產(chǎn)物在體外實(shí)驗(yàn)中已被證實(shí)相關(guān)濃度下抑制B細(xì)胞。其抗炎作用表現(xiàn)在抑制前列腺素E2合成酶的活性，增強(qiáng)炎癥部位腺苷含量的釋放，抑制溶酶體的釋放等等[9]。還可通過(guò)核因子κB受體活化因子(RANK)、骨保護(hù)素和核因子κB受體活化因子配體(RANKL)的調(diào)節(jié)作用，抑制破骨細(xì)胞的形成[10]。副反應(yīng)包括胃腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性，肝腎毒性，不孕不育，白細(xì)胞減少，粒細(xì)胞缺乏癥，巨幼紅細(xì)胞性貧血等。

2.1.5羥氯喹

在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中，羥氯喹可以干擾關(guān)節(jié)炎癥的T輔助細(xì)胞和抗原呈遞的相互作用，減少促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而減少整體的炎癥反應(yīng)[11]。一般認(rèn)為，羥氯喹影響細(xì)胞內(nèi)Toll樣受體(TLR9)，它與內(nèi)質(zhì)核酸結(jié)合成核酸化合物，掩蓋了TLR配體結(jié)合表位，阻止TLR活化，抑制TNF的生成[12]。常見(jiàn)的不良反應(yīng)有胃腸道，皮膚病和眼損傷，且高劑量長(zhǎng)時(shí)間使用羥氯喹是造成視網(wǎng)膜毒性的危險(xiǎn)因素，并且能夠在停藥后繼續(xù)發(fā)展[13]。

2.1.6艾拉莫德(iguratimod)

艾拉莫德的分子式為N-[3-(甲酰胺基)-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]甲烷磺酰胺，一種新型小分子慢作用抗風(fēng)濕藥，2011年被批準(zhǔn)用于RA的治療，主要作用機(jī)制為抑制COX2而起到抗炎作用，抑制細(xì)胞因子(TNF-α、IL-6、IL-8)，抗骨吸收，促骨形成和抑制免疫球蛋白形成。不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，轉(zhuǎn)氨酶升高。

2.1.7以酪氨酸激酶-轉(zhuǎn)錄激活子(JAK-STAT)通路為靶點(diǎn)的小分子抗風(fēng)濕藥

JAK-STAT通路是一條由細(xì)胞因子刺激的胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，多種RA促炎細(xì)胞因子如IL-6等通過(guò)此通路，進(jìn)行細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)，發(fā)揮其作用。細(xì)胞因子通過(guò)與其相應(yīng)的細(xì)胞膜上受體(這些受體本身不具有激酶活性，但胞內(nèi)有JAK的結(jié)合位點(diǎn))結(jié)合，導(dǎo)致受體二聚化，二聚化的受體激活JAK，JAK將STAT磷酸化，STAT形成二聚體，暴露出核信號(hào)，STAT進(jìn)入核內(nèi)調(diào)節(jié)基因表達(dá)。抑制JAK-STAT通路，可能是未來(lái)治療RA的有效途徑。

托法替尼(tofacitinib)是一種治療RA的新的合成的口服小分子藥物，通過(guò)抑制JAK1和JAK3，阻斷細(xì)胞因子在細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)，抑制異常免疫信號(hào)的傳導(dǎo)[14]。巴瑞替尼(baricitinib)是一種選擇性抑制JAK1和JAK2的小分子口服藥物，可以單獨(dú)或者聯(lián)合甲氨喋呤用于DMARDs治療效果不好的RA患者的治療。其他JAK抑制劑，如菲爾替尼(filgotinib)和ABT-494是高選擇性的JAK1抑制劑，培氟替尼(peficitinib)是JAK1/JAK3抑制劑，得克替尼(decernotinib)則是選擇性JAK3抑制劑[15]。

2.2 生物大分子類(lèi)抗RA藥物

2.2.1腫瘤壞死因子α抑制劑(TNFi)

(1)英夫利昔單抗(infliximab)。腫瘤壞死因子α(TNF-α)作為一種促炎細(xì)胞因子在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。它通過(guò)與TNF受體相結(jié)合激發(fā)下游信號(hào)傳導(dǎo)發(fā)揮作用。作用于巨噬細(xì)胞使其產(chǎn)生其他促炎細(xì)胞因子(例如IL-6、IL-1)和前列腺素E2，也可以趨化嗜中性粒細(xì)胞，并誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)趨化因子，促進(jìn)中性粒細(xì)胞經(jīng)內(nèi)皮細(xì)胞遷移。作用于滑膜細(xì)胞(FLS)誘導(dǎo)其增殖并形成血管翳。TNF-α還可以上調(diào)參與軟骨損傷的膠原酶和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)，抑制成骨細(xì)胞和刺激破骨細(xì)胞。TNF-α已知參與調(diào)節(jié)各種自身免疫性疾病病理機(jī)制，包括類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，克羅恩病，牛皮癬等。因此以TNF-α為靶點(diǎn)的抗TNF-α療法(即TNF-抑制劑)被應(yīng)用于治療這些疾病[16]。英夫利昔單抗是第一個(gè)用于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的TNF-α抑制劑，它是人鼠嵌合單克隆抗體，通過(guò)結(jié)合具有生物學(xué)活性的可溶性和膜結(jié)合型TNF-α，抑制TNF-α與受體的結(jié)合，從而起到抗TNF-α的作用。研究表明，短期內(nèi)用英夫利昔單抗治療中到重度RA患者療效較好，有助于緩解RA患者的影像學(xué)進(jìn)展[17]。它的副作用包括輸液反應(yīng)，感染風(fēng)險(xiǎn)的增加，乙型肝炎或結(jié)核病的再激發(fā)。英夫利昔單抗也有許多生物仿制藥如CT-P13[18]。

(2)阿達(dá)木單抗(adalimumab)。一種完全人源化的免疫球蛋白抗TNF-α單克隆抗體，用于治療RA、強(qiáng)直性脊柱炎(AS)、克羅恩病(CD)等疾病的治療，它通過(guò)與TNF-α特異性結(jié)合，阻斷其與受體(P55和P75)的相互作用抑制其生物學(xué)功能。阿達(dá)木單抗與甲氨喋呤合用治療RA療效優(yōu)于單獨(dú)使用甲氨喋呤[19-21]，可以持續(xù)改善患者的癥狀，提高治療有效率。但它的不良反應(yīng)包括嚴(yán)重的感染，例如結(jié)核病復(fù)發(fā)和真菌感染[22]。它的生物仿制品包括ZRC-3197，ABP-501和Adfrar[16]。

(3)依那西普(etanercept )。一種重組蛋白，是腫瘤壞死因子受體P75的細(xì)胞外部分和人IgG1的Fc段基因工程融合的蛋白二聚體，較之腫瘤壞死因子受體，對(duì)TNF-α有更高的親和力，從而抑制其發(fā)揮作用。經(jīng)皮下注射每周2次，每次25mg或者每周1次50mg[23]。依那西普有著穩(wěn)定的長(zhǎng)期療效，在一項(xiàng)維持七年研究中，有67%～73%的患者使用依那西普能控制病情進(jìn)展[24]。藥物不良反應(yīng)包括感染，注射部位反應(yīng)(出血，紅斑，疼痛腫脹)等，依那西普生物仿制藥包括SB4，GP2015[16]。

(4)戈利木單抗(golimumab)。一種人IgG1抗TNF-α單克隆抗體，與可溶型和跨膜型TNF-α結(jié)合，進(jìn)而阻止其與受體結(jié)合，拮抗TNF-α發(fā)揮作用。與甲氨喋呤聯(lián)合使用治療中、重度類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。有研究顯示戈利木單抗治療劑量達(dá)到100mg時(shí)，嚴(yán)重感染，脫髓鞘疾病和淋巴瘤的不良反應(yīng)發(fā)生率更高[25]。它的仿制藥(包括BOW100，ONS-3035)目前還在臨床前實(shí)驗(yàn)階段[16]。

(5)賽妥珠單抗(certolizumab pegol)。一種與聚乙二醇連接的Fab片段的人源化抗TNF-α單克隆抗體，它與上述4種抗體不同的是它沒(méi)有抗體的Fc片段，因此不會(huì)產(chǎn)生抗體依賴(lài)細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用[26]。每2周皮下注射一次效果良好，可改善RA患者ACR50，提高生活質(zhì)量，在X光檢查中能夠減少患者關(guān)節(jié)損傷。不良反應(yīng)包括各種感染，過(guò)敏反應(yīng)等。其生物仿制藥PF-688也在臨床前試驗(yàn)階段[16]。

2.2.2以B細(xì)胞為靶點(diǎn)的B細(xì)胞消耗生物制劑和B細(xì)胞抑制劑

(1)利妥昔單抗(rituximab)。B細(xì)胞在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制中起著十分重要的作用，它作為抗原呈遞細(xì)胞，提供協(xié)同刺激信號(hào)激活T細(xì)胞產(chǎn)生免疫應(yīng)答，產(chǎn)生TNF-α,同時(shí)啟動(dòng)自身反應(yīng)，它經(jīng)活化被分化成漿細(xì)胞后，產(chǎn)生大量抗體與類(lèi)風(fēng)濕因子(RF),瓜氨酸化的蛋白質(zhì)(ACCP)結(jié)合形成免疫復(fù)合物，沉積關(guān)節(jié)滑膜，引起關(guān)節(jié)炎癥，同時(shí)補(bǔ)體激活誘發(fā)一系列炎癥因子和趨化因子，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)組織炎性損傷。利妥昔單抗是一種人鼠嵌合性抗體，它能特異性與跨膜抗原CD20 (表達(dá)于成熟B淋巴細(xì)胞，未分化的造血干細(xì)胞和漿細(xì)胞不表達(dá)，所以利妥昔單抗特異性靶向CD20+B淋巴細(xì)胞)結(jié)合，觸發(fā)效應(yīng)機(jī)制，啟動(dòng)B細(xì)胞溶解的免疫反應(yīng)。機(jī)制包括抗體依賴(lài)的細(xì)胞毒作用(ADCC)，補(bǔ)體依賴(lài)的細(xì)胞毒作用(CDC)或者直接的細(xì)胞凋亡。也有研究說(shuō)利妥昔單抗對(duì)CD4+細(xì)胞起作用，在RA患者中誘導(dǎo)了大量的T細(xì)胞消耗[27]。利妥昔單抗與甲氨喋呤合用，對(duì)使用TNF抑制劑效果不好的RA患者的關(guān)節(jié)損傷有著明顯緩解作用。但是，它還有一些不良反應(yīng)，主要包括感染、遲發(fā)性中性粒細(xì)胞減少癥和皮膚黏膜反應(yīng)。利妥昔單抗的生物仿制藥包括BCD-020、Maball和MabTas[16]。

(2)貝利木單抗(belimumab)。一種單克隆抗B淋巴細(xì)胞刺激因子(B lymphocyte stimulator， BLyS)抗體，BLyS 是腫瘤壞死因子家族中的新成員，與B細(xì)胞表達(dá)的受體結(jié)合，促進(jìn)B細(xì)胞存活，增殖和抑制凋亡。RA患者的血清和關(guān)節(jié)滑膜液中BLyS水平增加，且BLyS 通過(guò)與其受體結(jié)合介導(dǎo)PI3K /Akt /mTOR信號(hào)通路和非經(jīng)典的NF-κB 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，使自身反應(yīng)性B細(xì)胞增殖存活并產(chǎn)生自身抗體，從而產(chǎn)生RA等自身免疫性疾病[28]。貝利木單抗通過(guò)結(jié)合可溶性BLyS，來(lái)阻止其與B細(xì)胞上的受體結(jié)合，從而抑制B細(xì)胞。目前已經(jīng)被批準(zhǔn)用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療。貝利木單抗的Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明其可改善RA患者的疾病癥狀[29]。

2.2.3以T細(xì)胞為靶點(diǎn)的生物制劑

在RA的疾病過(guò)程中，T細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞聚集到關(guān)節(jié)滑膜組織，它們產(chǎn)生大量的促炎細(xì)胞因子，后者與滑膜成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞相互作用，這些都有助于RA的發(fā)展，導(dǎo)致炎性損傷，但T細(xì)胞活化需要共刺激信號(hào)，即T細(xì)胞表面表達(dá)的CD28與抗原呈遞細(xì)胞表面的CD80和CD86結(jié)合。阿巴西普(abatacept)是一種選擇性T細(xì)胞共刺激調(diào)節(jié)劑，它是由細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4(CTLA-4)的胞外功能區(qū)和人IgG1Fc段結(jié)合形成的融合蛋白，能夠競(jìng)爭(zhēng)性的與CD80或者CD86結(jié)合，導(dǎo)致其不能與T細(xì)胞表面CD28結(jié)合，阻止細(xì)胞的活化，減少自身免疫反應(yīng)的發(fā)生[30]。阿巴西普單抗能夠改善一些對(duì)小分子藥物無(wú)效的RA的患者癥狀，但它也會(huì)引起一定的不良反應(yīng)，主要包括感染和惡性腫瘤等。

2.2.4以細(xì)胞因子為靶點(diǎn)的生物制劑

(1)白介素-6受體抑制劑(IL-6 inhibition)

托珠單抗(tocilizumab)是一種人源化的單克隆抗體，與IL-6的受體結(jié)合，阻斷IL-6介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)阻止其發(fā)揮作用。在RA的病理學(xué)中IL-6發(fā)揮著重要作用，它可以干擾刺激RA病理狀態(tài)下的免疫應(yīng)答，可以與中性粒細(xì)胞上受體結(jié)合使之分泌蛋白水解酶和生成活性自由氧基，導(dǎo)致關(guān)節(jié)損傷，也可以促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的形成，使其促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞遷移，導(dǎo)致血管生成，形成血管翳，還可以介導(dǎo)破骨細(xì)胞分化，導(dǎo)致骨質(zhì)吸收，引起關(guān)節(jié)侵蝕[31]。托珠單抗為皮下或靜脈注射制劑，有比較低的免疫原性的風(fēng)險(xiǎn)。不良反應(yīng)包括感染、中性粒細(xì)胞數(shù)目減低、肝功能異常等。西魯庫(kù)姆(sirukumab)是一種以高親和力直接結(jié)合IL-6的人單克隆抗體，在RA的Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)也顯示了較好的效果[31]，與托珠單抗相比，西魯庫(kù)姆能夠特異性直接結(jié)合IL-6，為RA的治療又提供了一個(gè)有前景的方向。目前正在臨床試驗(yàn)的IL-6抑制劑有克拉扎珠單抗(clazakizumab)，奧昔單抗(olokizumab)，沙利魯單抗(sarilumab)等。

(2)白介素-1受體抑制劑(IL-1 inhibition)

IL-1也是在RA發(fā)病機(jī)制中一種重要的促炎細(xì)胞因子，通過(guò)多種過(guò)程驅(qū)動(dòng)RA的病理生理進(jìn)程，包括促進(jìn)NO、PGE2炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，提高基質(zhì)金屬蛋白酶的水平，破壞細(xì)胞外基質(zhì)，刺激破骨細(xì)胞分化成熟等。IL-1包含IL-1α和IL-1β兩種形式，它們可分別與其對(duì)應(yīng)的跨膜蛋白受體IL-1RI和IL-1RII結(jié)合，發(fā)揮作用，但I(xiàn)L-1RII不能傳導(dǎo)信號(hào)[32]。阿那白滯素(anakinra)是重組的人源非糖基化的IL-1Ra(IL-1Ra，人體中天然存在的IL-1家族成員，可以競(jìng)爭(zhēng)性的與IL-1R結(jié)合，拮抗IL-1的生物活性),它在IL-1Ra的氨基端增加了一個(gè)蛋氨酸，通過(guò)與IL-1R結(jié)合，抑制IL-1的活性。它是每日1次的注射劑，其副作用有感染、注射部位皮疹等。

2.2.5以RANK-RANKL-OPG為靶點(diǎn)的生物制劑

狄諾塞麥(denosumab)是一種人源IgG2單克隆抗體，通過(guò)特異性結(jié)合核因子κB受體活化因子配體(RANKL)，抑制其與受體核因子κB受體活化因子(RANK)結(jié)合，從而阻斷破骨細(xì)胞的分化成熟，抑制骨吸收。RANK是廣泛分布在破骨細(xì)胞表面的受體，通過(guò)與其配體RANKL結(jié)合，激活下游信號(hào)通路，最終誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化成熟，促進(jìn)骨吸收。RA患者全身和局部的骨丟失現(xiàn)象提示通過(guò)抑制RANKL來(lái)阻礙RA患者的病理性骨吸收可能是一種有效的治療策略[33]。已有研究證明DMARDs和狄諾塞麥聯(lián)合使用也許可以用于伴隨進(jìn)行性骨侵蝕的RA患者的治療[34]。

2.2.6以粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)為靶點(diǎn)的生物制劑

在RA的發(fā)病機(jī)制中，GM-CSF作為一種細(xì)胞因子與其受體結(jié)合，在促進(jìn)巨噬細(xì)胞，樹(shù)突狀細(xì)胞的活化、分化和存活上發(fā)揮重要的作用，也參與炎癥疾病疼痛通路的調(diào)節(jié)。在RA患者組織和關(guān)節(jié)滑液里能檢測(cè)到較高濃度的GM-CSF和其受體。馬維里單抗(mavrilimumab)是一種可以通過(guò)靜脈注射阻斷GM-CSF受體的單克隆抗體，已有研究證明馬維里單抗能顯著降低RA患者的疾病活動(dòng)[35]，這一藥物的發(fā)現(xiàn)，表明以阻斷GM-CSF信號(hào)傳導(dǎo)為方向的RA治療是一種新型的有前景的治療手段，為RA的治療藥物的研發(fā)提供了一種新的可能性。

3 總結(jié)

隨著RA病理機(jī)制的不斷闡明，針對(duì)RA的治療也不斷完善，從最初的小分子化學(xué)合成藥物再到大分子生物類(lèi)制劑，從抑制疾病炎癥因子再到直接靶向疾病致病通道，盡管還沒(méi)有能夠完全治愈RA的藥物，但未來(lái)，隨著RA病理機(jī)制的日益清晰，新的治療靶點(diǎn)可能也會(huì)成為治療RA的方向，如Toll樣受體，磷酸肌苷-3激酶，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β，神經(jīng)通路，樹(shù)突狀細(xì)胞，布魯頓酪氨酸激酶等[36-40]。為研發(fā)更多不良反應(yīng)小，治療作用強(qiáng)的RA藥物提供新的思路。