周真寶，莊靜宜，陳 焓，劉顯勇，李清煌，卓 楠

0引言

早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(retinopathy of prematurity,ROP)是發(fā)生于早產(chǎn)兒的視網(wǎng)膜血管性疾病，也是兒童的主要致盲性眼病，及早地進行眼底篩查，與適時的治療干預(yù)，可以避免致盲?！吨袊绠a(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變篩查指南(2014年)》指出，對于出生體質(zhì)量<2000g，或出生孕周<32wk的早產(chǎn)兒和低體質(zhì)量兒，均應(yīng)進行眼底篩查[1]?？梢妼OP篩查主要參考出生體質(zhì)量和出生孕周兩項指標(biāo)，但并不能預(yù)測ROP的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，出生后體質(zhì)量增長緩慢及血清中較低的血清胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor 1, IGF-1)水平，與嚴(yán)重ROP的發(fā)生相關(guān)[2-3]。然而IGF-1檢測，有創(chuàng)且費用高，給早產(chǎn)兒及家庭帶來沉重負(fù)擔(dān)。因此尋找一種無創(chuàng)且更便捷、有效地預(yù)測指標(biāo)，用以判斷ROP進展及減少篩查次數(shù)，意義重大。本研究通過探討極低出生體質(zhì)量兒出生后體質(zhì)量增長速率與閾值病變早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(threshold disease of retinopathy of prematurity,TDROP)的相關(guān)性，評估其發(fā)生的預(yù)測價值。

1對象和方法

1.1對象回顧性病例分析。選取2017-01/2018-12于廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院住院的極低出生體質(zhì)量早產(chǎn)兒386例(極低出生體質(zhì)量的界定標(biāo)準(zhǔn)為出生體質(zhì)量<1500g)。所有入組的早產(chǎn)兒均采用RetCam3進行眼底篩查，觀察視網(wǎng)膜血管發(fā)育情況。篩查標(biāo)準(zhǔn)參照《中國早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變篩查指南(2014年)》。排除失訪及死亡的早產(chǎn)兒。本研究通過廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會審批，且均告知患兒監(jiān)護人，并簽署知情同意書。依篩查結(jié)果，將入組早產(chǎn)兒分為TDROP組88例和無ROP組298例，TDROP組中，接受玻璃體腔注藥治療(雷珠單抗或康柏西普)者63例，接受激光治療者23例，接受玻璃體切除術(shù)者2例。閾值病變：Ⅰ區(qū)或Ⅱ區(qū)的3期+，相鄰病變連續(xù)至少達(dá)5個鐘點，或累積達(dá)8個鐘點。

1.2方法通過查閱入組早產(chǎn)兒的住院病歷，收集其性別、出生體質(zhì)量、胎齡、分娩方式、是否吸氧、Apgar評分、是否試管嬰兒、是否雙生、有無合并新生兒肺炎、先天性心臟病及出生后1～4wk的體質(zhì)量增長速率。出生后1～4wk體質(zhì)量每周連續(xù)記錄。體質(zhì)量增長速率為(本周體質(zhì)量-出生體質(zhì)量)/(矯正胎齡-出生胎齡)。吸氧史包括使用高濃度呼吸機(氧濃度大于0.5%)，或面罩或經(jīng)鼻塞呼吸道正壓給氧。

統(tǒng)計學(xué)分析：采用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。對兩組間性別、分娩方式、是否吸氧等計數(shù)資料的比較用χ2檢驗；對兩組間出生體質(zhì)量、胎齡、Apgar評分、出生后1～4wk的體質(zhì)量增長速率等計量資料進行獨立樣本t檢驗；對上述統(tǒng)計學(xué)分析有意義的危險因素采用多因素Logistic回歸分析，分析各指標(biāo)與TDROP的關(guān)系。采用ROC曲線確定臨床診斷臨界值，通過AUC評估出生后2wk體質(zhì)量增長速率對TDROP的預(yù)測價值。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

兩組患兒出生體質(zhì)量、出生胎齡、出生后2wk體質(zhì)量增長速率、是否吸氧差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。性別、分娩方式、是否為試管嬰兒、是否雙生、是否合并新生兒肺炎、是否合并先天性心臟病、出生后1min Apgar評分、出生后10min Apgar評分、出生后1、3、 4wk體質(zhì)量增長速率，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，見表1～3。

將兩組間單因素分析，差異有統(tǒng)計意義的出生體質(zhì)量、出生胎齡、出生后2wk體質(zhì)量增長速率及是否吸氧作為自變量，納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，出生體質(zhì)量、出生胎齡、出生后2wk體質(zhì)量增長速率及是否吸氧與TDROP顯著相關(guān)(表4)。進一步分析出生后2wk體質(zhì)量增長速率的ROC曲線，結(jié)果顯示AUC為0.710，診斷臨界值為4.14g/d，敏感性為70.8%，特異性為65.9%(圖1)。

3討論

隨著科技的進步，ROP篩查的敏感性逐漸增高，但特異性較低，因此經(jīng)篩查確診，且需接受治療的患兒甚少。據(jù)統(tǒng)計，在美國，每年大約有65000例早產(chǎn)兒接受眼底篩查，但最終需要治療的ROP患兒數(shù)低于5%[4]。因此，我們通過研究本地區(qū)的極低出生體質(zhì)量兒1～4wk體質(zhì)量增長速率的情況與TDROP的相關(guān)性，探討其在ROP發(fā)生過程中的預(yù)測價值。

大量研究顯示，ROP的發(fā)生與血清中血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)相關(guān)，VEGF是一種氧誘導(dǎo)的VEGF，在缺氧環(huán)境下，可誘導(dǎo)視網(wǎng)膜新生血管生長，導(dǎo)致ROP；而正常氧環(huán)境下，VEGF可誘導(dǎo)視網(wǎng)膜血管正常發(fā)育完全[5]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，VEGF表達(dá)接受IGF-1的調(diào)劑，互為抑制，且血清中IGF-1的量隨胎齡的增加而增多[6]。正常胎兒血清中最初的IGF-1 主要來源于母體子宮，因此早產(chǎn)兒出生后，血清中IGF-1量相對于子宮內(nèi)環(huán)境是缺乏的。IFG-1的缺乏，可導(dǎo)致VEGF的過度表達(dá)，誘導(dǎo)ROP的發(fā)生[7]。 Perez-Munuzuri等[8]也認(rèn)為出生后3wk內(nèi)IGF-1低水平表達(dá)與嚴(yán)重ROP相關(guān)。且出生后IGF-1的表達(dá)與出生后體質(zhì)量增長情況相關(guān)，IGF-1低水平表達(dá)、出生后體質(zhì)量增長緩慢，VEGF高水平表達(dá)，嚴(yán)重ROP 的發(fā)生率明顯升高。

本研究通過對比極低出生體質(zhì)量兒中TDROP發(fā)生的主要危險因素，發(fā)現(xiàn)出生體質(zhì)量、胎齡、出生后2wk體質(zhì)量增長速率及吸氧史，在無ROP組和TDROP組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，是TDROP發(fā)生的危險因素。目前大量的研究已認(rèn)為低胎齡、低出生體質(zhì)量及吸氧史是ROP發(fā)生的三大危險因素[9-10]。視網(wǎng)膜血管的發(fā)育從胚胎16wk開始，由視盤向視網(wǎng)膜周邊生長，至胚胎32wk，鼻側(cè)視網(wǎng)膜血管發(fā)育完全，顳側(cè)視網(wǎng)膜血管一般至胎兒足月才發(fā)育完全，因此，胎齡越小，病變越靠近后極部，嚴(yán)重ROP的發(fā)生率越高。Abdel等[11]的多中心研究發(fā)現(xiàn)，在阿拉伯人群中，出生胎齡低于29.4wk，ROP發(fā)生率明顯增加，而在伊朗人群為30.18wk[12]，埃及人群為30.00wk[13]，約旦人群則為28.9wk[14]，且低出生胎齡與嚴(yán)重ROP相關(guān)。不成熟的視網(wǎng)膜對生后氧環(huán)境十分敏感，缺氧可誘導(dǎo)VEGF的分泌上調(diào)，導(dǎo)致新生血管的生成。研究發(fā)現(xiàn)吸氧濃度過高、吸氧時間過長和吸氧方式等均可能導(dǎo)致ROP的發(fā)生，短時間內(nèi)早產(chǎn)兒血氧濃度的劇烈波動，可導(dǎo)致嚴(yán)重ROP 的發(fā)生[15]。Abdel等[11]認(rèn)為吸氧是ROP發(fā)生的危險因素，與吸氧時間無關(guān)。而基于巴西人群的一項研究，則認(rèn)為給氧方式與ROP的發(fā)生相關(guān)，同樣吸氧時間大于5d的情況下，機械性通氣，相較鼻罩給氧及正壓持續(xù)性通氣，ROP發(fā)生率顯著增加[16]。

表1 兩組患兒一般資料比較

組別例數(shù)性別(例)男女胎齡(x±s,周)出生體質(zhì)量(x±s,g)分娩方式(例)順產(chǎn)剖宮產(chǎn)是否雙生(例)單胎雙胎是否為試管嬰兒(例)是否TDROP88404829.4±3.81084.65±224.3050388531375無ROP組29812916930.4±2.11140.98±199.151361622772131267 χ2/t0.1293.1582.2643.4021.5423.725P0.8070.0020.0240.7000.3150.620

表2 兩組患兒 Apgar評分 、是否合并肺炎、是否合并先天性心臟病、是否吸氧情況比較

組別例數(shù)Apgar評分(x±s,分)1min10min是否合并肺炎(例)是否是否合并先天性心臟病(例)是否是否吸氧(例)是否TDROP886.05±1.158.65±1.14513716727216無ROP組2986.8±1.009.57±1.0013915932266164134 χ2/t1.5291.6150.3671.45720.514P0.1290.1070.6270.274<0.001

組別例數(shù)出生后1wk出生后2wk出生后3wk出生后4wkTDROP882.26±2.844.40±1.5111.0±1.0617.82±0.085無ROP組2984.20±2.5110.71±1.4713.29±1.0519.76±0.082 t1.9213.5171.7561.891P0.114<0.0010.0800.061

表4 多因素Logistic回歸分析結(jié)果

變量βS.E.WaldsPOR95%CI胎齡-0.6310.3064.2480.0390.5320.292～0.970出生體質(zhì)量0.6990.2905.8170.0162.0131.140～3.553出生后2wk體質(zhì)量增長速率-0.6360.3094.2500.0390.5290.289～0.969是否吸氧-1.5420.32422.642<0.0010.2140.113～0.404

圖1出生后2wk體質(zhì)量增長速率的ROC曲線AUC為0.710，診斷臨界值為4.14g/d，敏感性為70.8%，特異性為65.9%。

出生體質(zhì)量作為ROP發(fā)生的危險因素之一，出生體質(zhì)量越小，越易患ROP。Ying等[17]在7483例早產(chǎn)兒的研究中發(fā)現(xiàn)，出生體質(zhì)量<501g者，ROP的發(fā)生率是出生體質(zhì)量>1250g者的5.2倍。Abdel等[11]認(rèn)為出生體質(zhì)量與ROP的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，甚至對于出生體質(zhì)量>1500g，或出生胎齡>32wk的患兒，嚴(yán)重ROP的發(fā)生仍具有一定的預(yù)測價值。近年來，研究發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)兒出生后體質(zhì)量增長速率是預(yù)測ROP發(fā)生的一項重要指標(biāo)[18-19]。Kim等[20]認(rèn)為極低出生體質(zhì)量兒出生后2wk體質(zhì)量增長速率是嚴(yán)重ROP 的預(yù)測因素，國內(nèi)學(xué)者的相關(guān)性研究，也同樣發(fā)現(xiàn)，出生后2wk體質(zhì)量增長率低于12.80%者，嚴(yán)重ROP發(fā)生率顯著提高[18]。而Wallace等[15]則認(rèn)為極低出生體質(zhì)量兒出生后6wk體質(zhì)量增長速率是嚴(yán)重ROP 的預(yù)測因素。Mc Cauley等[21]發(fā)現(xiàn)出生后28d內(nèi)，日平均體質(zhì)量增加23g/d者或1mo內(nèi)體質(zhì)量增加低于649.6g者，嚴(yán)重ROP的發(fā)生率增加，特異性高達(dá)62%。本研究發(fā)現(xiàn)，極低出生體質(zhì)量早產(chǎn)兒出生后2wk體質(zhì)量增長速率與TDROP發(fā)生相關(guān)，生后2wk內(nèi)，日平均體質(zhì)量增加低于4.14g/d者，TDROP的發(fā)生率增加，AUC為0.710，具有中等預(yù)測價值，特異性高達(dá)65.9%。綜上研究，結(jié)果的差異，考慮為入選標(biāo)準(zhǔn)及人群的不同。

綜上，本研究發(fā)現(xiàn)出生體質(zhì)量是TDROP發(fā)生的獨立危險因素之一，而極低出生體質(zhì)量兒出生2wk體質(zhì)量增長速率與TDROP的發(fā)生有顯著相關(guān)，對其發(fā)生具有一定的預(yù)測價值。但尚存在不足，本研究只回顧性分析了患兒出生后4wk的體質(zhì)量增長情況，觀察時間較短，未能考慮出生4wk后體質(zhì)量增長情況；再者，未能排除出生后營養(yǎng)等因素對體質(zhì)量的影響；且樣本量較小，尚需擴大樣本量及進行多中心研究，減小偏倚。但我們?nèi)越ㄗh，在早產(chǎn)兒眼底篩查過程中，出生胎齡低于29.4wk、出生體質(zhì)量低于1084.65g，出生后2wk內(nèi)日平均體質(zhì)量增加低于4.14g/d，及有吸氧史者，在眼底篩查過程中，應(yīng)需更密切的監(jiān)測。