張萍 邵巖飛 林小鳳 張夢(mèng)婷

摘要：目的 ?探討肥胖基因（FTO）多態(tài)性位點(diǎn)rs9939609（A/T）與代謝綜合征（MS）痰證病位、病性兼雜規(guī)律及理化指標(biāo)的相關(guān)性。方法 ?選擇MS痰證患者199例，MS非痰證患者113例，健康人198名，采用證素辨證法分析各證素分布情況;采用SNPscanTM多重SNP分型技術(shù)方法檢測(cè)FTO單核苷酸多態(tài)性（SNPs）位點(diǎn)rs9939609的基因型頻率、等位基因頻率及其與痰證病位、病性兼雜規(guī)律的相關(guān)性。結(jié)果 ?FTO多態(tài)性位點(diǎn)rs9939609的3種基因型頻率3組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）;痰證組、非痰證組基因型AA與AT頻率高于健康組（P<0.01）。FTO基因位點(diǎn)rs9939609健康組、痰證組等位基因T頻率高于非痰證組（P<0.01）。痰證組中，陰虛的TT基因型頻率高于非陰虛（P<0.01），AT基因型的男性比例高于女性（P<0.05），AT基因型的低密度脂蛋白（LDL-C）、肌酐（Cr）明顯高于TT基因型（P<0.05，P<0.01）。結(jié)論 ?FTO基因與MS形成有關(guān)，攜帶FTO基因多態(tài)性位點(diǎn)rs9939609基因型AA、AT和風(fēng)險(xiǎn)等位基因A會(huì)增加MS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn);FTO多態(tài)性位點(diǎn)rs9939609與MS痰證及兼雜病性陰虛的形成相關(guān)，F(xiàn)TO是MS痰證易感基因之一;在MS痰證組中，男性更易攜帶FTO基因多態(tài)性位點(diǎn)rs9939609 AT基因型;FTO基因多態(tài)性位點(diǎn)rs9939609與MS痰證的LDL-C、Cr代謝有關(guān)。

關(guān)鍵詞：代謝綜合征;痰證;單核苷酸多態(tài)性;證素;FTO基因

中圖分類(lèi)號(hào)：R259.89 ???文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A ???文章編號(hào)：1005-5304（2019）11-0016-06

analyzed by syndrome differentiation. The SNPscanTM multiplex SNP typing technique was used to detect the genotype frequency and allele frequency of FTO single nucleotide polymorphism （SNPs） locus rs9939609. Meanwhile， the correlation between the FTO gene polymorphism locus rs9939609 and characteristic regularity of location as well as disease nature of MS with phlegm syndrome was analyzed. Results There was statistical significance among the genotype frequencies of the three FTO polymorphisms rs9939609 in the three groups （P<0.01）; the risk genotype homozygote AA and heterozygote AT in the phlegm syndrome group and non-phlegm syndrome group were significantly higher than those in the healthy group （P<0.01）. The FTO allele rs9939609 frequency of allele T in healthy group and phlegm syndrome group was higher than that in non-phlegm syndrome group （P<0.01）. In phlegm syndrome group， the frequency of TT genotype in yin deficiency was much higher than that of non-yin deficiency （P<0.01）; The proportion of males with AT genotype was higher than that of females （P<0.05）; AT genotype LDL-C and Cr were significantly higher than those of TT genotypes （P<0.05， P<0.01）. Conclusion FTO gene is related to the formation of MS. Carrying FTO gene polymorphism locus rs9939609 genotype AA and AT and risk allele A may increase the risk of MS; FTO polymorphism locus rs9939609 may be related to the formation of MS phlegm syndrome and yin deficiency of concurrent miscellaneous diseases; In MS phlegm syndrome， males are more likely to carry the FTO gene polymorphism locus rs9939609 AT genotype; FTO gene polymorphism locus rs9939609 may be related to the metabolism of LDL-C and Cr in MS phlegm syndrome.

Keywords： metabolic syndrome; phlegm syndrome; single nucleotide polymorphism; syndrome element; FTO gene

代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）是以胰島素抵抗為基礎(chǔ)，包括中心性肥胖、糖耐量減低、糖尿病、高血壓、脂代謝紊亂等一系列病癥的代謝紊亂綜合征，是心血管疾病及其他慢性疾病發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素。Li等[1]研究發(fā)現(xiàn)，我國(guó)18歲以上的人群MS發(fā)病率為24.5%。目前多認(rèn)為MS是基因、環(huán)境及生活方式共同作用的結(jié)果，肥胖及遺傳因素對(duì)其影響最為顯著。中心性肥胖既是MS診斷標(biāo)準(zhǔn)之一又是致病因素。中醫(yī)學(xué)有“肥人多痰”理論，本課題組前期研究表明，“痰”是MS易患病性證素，遺傳因素影響痰證的病位及兼雜特征[2-4]。肥胖基因（fat mass and obesity associated gene，F(xiàn)TO）是與肥胖相關(guān)的“第一基因”，F(xiàn)TO基因單核苷酸多態(tài)性（SNPs）不但與肥胖相關(guān)，還與代謝紊亂及肥胖引起的相關(guān)疾病有關(guān)[5-6]，前期研究表明，MS痰證不同證候群中醫(yī)證素的形成與FTO基因多態(tài)性關(guān)系密切[7]。為進(jìn)一步探討FTO基因?qū)S痰證形成及中醫(yī)證素的影響，本研究對(duì)FTO基因多態(tài)性位點(diǎn)rs9939609與MS痰證病位、病性兼雜規(guī)律及理化指標(biāo)進(jìn)行相關(guān)性研究。

1 ?資料與方法

1.1 ?一般資料

選擇2013年11月-2016年7月福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬晉江中醫(yī)院、福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二人民醫(yī)院體檢中心、福州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院MS痰證患者199例，MS非痰證患者113例。選取同期健康人198名。本研究經(jīng)福建中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)[（2012）福中醫(yī)倫理審字第（004）號(hào)]，臨床血液樣本不違背倫理原則。

1.2 ?診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2013年版）》[8]MS診斷標(biāo)準(zhǔn)。具備以下各項(xiàng)中的3項(xiàng)及以上即可診斷。①腹型肥胖：男性腰圍≥90 cm，女性腰圍≥85 cm;②空腹血糖（FPG）≥6.1 mmol/L或餐后2 h血糖（2 h PG）≥7.8 mmol/L和/或已確診為糖尿病并治療者;③血壓≥130/85 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和/或已確診為高血壓并治療者;④空腹三酰甘油（TG）≥1.70 mmol/L;⑤空腹高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）<1.04 mmol/L。

1.3 ?中醫(yī)證素診斷標(biāo)準(zhǔn)

采用證素辨證方法[9]，痰的病理積分≥100分者歸為痰證組，痰的病理積分<100分者歸為非痰證組。

1.4 ?納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述MS診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)證素診斷標(biāo)準(zhǔn);②年齡18～70歲;③受試者為無(wú)血緣關(guān)系的中國(guó)福建常駐漢族人群;④可配合完成中醫(yī)四診及相關(guān)病史采集;⑤簽署知情同意書(shū)。

1.5 ?排除標(biāo)準(zhǔn)

①1型糖尿病、妊娠期糖尿病、繼發(fā)性高脂血癥、繼發(fā)性肥胖、繼發(fā)性高血壓;②伴嚴(yán)重的心、肝、腎系統(tǒng)疾病;③精神病患者;④急慢性呼吸系統(tǒng)疾病。

1.6 ?觀察指標(biāo)

1.6.1 ?臨床資料

由2名經(jīng)過(guò)嚴(yán)格培訓(xùn)的中醫(yī)專(zhuān)業(yè)人員按規(guī)范采集患者身高、體質(zhì)量、血壓及四診信息。

1.6.2 ?中醫(yī)證素提取

采用《四診資料采集量表》進(jìn)行嚴(yán)格規(guī)范的四診資料收集，采用證素辨證[9]，以各個(gè)癥狀貢獻(xiàn)度和閾值法確定各個(gè)證要素的權(quán)重。每一癥狀的輕重以中等程度為準(zhǔn)，癥狀重時(shí)其定量診斷值乘1.5，輕時(shí)乘0.7。各證素的診斷確定以100為通用閾值，當(dāng)各癥狀對(duì)某一證素貢獻(xiàn)度之和≥100時(shí)即可確定。

1.6.3 ?FTO基因rs9939609 A/T多態(tài)性

清晨采集患者空腹靜脈血1 mL，用中量全血基因組DNA提取試劑盒（溶液型，北京百泰克生物技術(shù)有限公司）提取外周血白細(xì)胞DNA，測(cè)定DNA濃度，-80 ℃冰箱保存。基因分型采用SNPscanTM多重SNP分型技術(shù)。采用直接計(jì)數(shù)法計(jì)算各基因型，基因頻率（%）=陽(yáng)性基因數(shù)÷樣本數(shù)。

1.6.4 ?理化指標(biāo)

由病例收集醫(yī)院檢測(cè)患者收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、FPG、總膽固醇（TC）、TG、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、HDL-C、尿酸（UA）、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr），計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)（BMI），BMI（kg/m2）=體質(zhì)量÷身高2。

1.7 ?統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以±s表示，行兩樣本t檢驗(yàn)或單因素方差分析;不符合正態(tài)分布以M（QR）表示，行兩樣本或多組秩和檢驗(yàn)。各等位基因證素分布比較采用卡方檢驗(yàn)。各基因型證素分布比較采用無(wú)序多分類(lèi)Logistic回歸分析。Hardy-Weinberg平衡定律分布采用似然比卡方檢驗(yàn)。采用Logistic回歸分析相對(duì)危險(xiǎn)度（OR）及其可信區(qū)間（CI）表示各組與等位基因的關(guān)聯(lián)度。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 ?結(jié)果

2.1 ?遺傳平衡定律檢測(cè)

FTO基因rs9939609位點(diǎn)基因型頻率在3組中分布均符合Hardy-Weinberg遺傳平衡定律，表明本樣本的群體代表性較好。見(jiàn)表1。

2.2 ?FTO基因rs9939609基因型分布

FTO基因位點(diǎn)rs9939609 AA、AT、TT基因型頻率分布3組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。其中，痰證組、非痰證組基因型AA和AT比例高于健康組（P<0.01），痰證組與非痰證組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 ?FTO基因rs9939609等位基因分布

對(duì)3組等位基因分布頻率進(jìn)行比較，F(xiàn)TO基因位點(diǎn)3組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。FTO基因位點(diǎn)rs9939609健康組、痰證組等位基因T頻率高于非痰證組（P<0.01），痰證組、非痰證組風(fēng)險(xiǎn)等位基因A頻率高于健康組（P<0.01）。見(jiàn)表3。

2.4 ?各組與等位基因A、T的關(guān)聯(lián)程度

以T等位基因作為參照，結(jié)果顯示，攜帶FTO基因rs9939609位點(diǎn)A等位基因的個(gè)體，MS痰證及非痰證的風(fēng)險(xiǎn)分別是健康人的2.82、3.99倍（P<0.01）;攜帶FTO基因rs9939609位點(diǎn)T等位基因的個(gè)體，MS痰證的風(fēng)險(xiǎn)是非痰證的1.41倍（P<0.05）。見(jiàn)表4。

2.5 ?痰證組FTO基因位點(diǎn)rs9939609基因型與病位、病性無(wú)序多分類(lèi)Logistic回歸分析

FTO基因位點(diǎn)rs9939609 AA、AT、TT基因型的分布在痰證病位證素肝、脾、肺、腎、膽、胃和病性證素濕、熱、氣滯、血瘀、氣虛、血虛、陽(yáng)虛比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。以AA基因型作為參照，與非陰虛比較，攜帶FTO基因TT基因型的陰虛患者是其8.381倍（P<0.01）。見(jiàn)表5、表6。

2.6 ?各組一般資料及理化指標(biāo)比較

各組理化指標(biāo)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05，P<0.01）。痰證組BMI明顯高于非痰證組，非痰證組HDL-C明顯高于痰證組（P<0.05）。見(jiàn)表7。

2.7 ?痰證組不同基因型患者一般資料及理化指標(biāo)比較

痰證組FTO基因rs9939609位點(diǎn)3種基因型年齡、BMI、SBP、DBP、FPG、TC、HDL-C、UA、BUN比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。AT基因型男性比例高于女性（P<0.05）。AT基因型LDL-C、Cr明顯高于TT基因型（P<0.05，P<0.01）。見(jiàn)表8。

3 ?討論

肥胖是MS的主要臨床表現(xiàn)之一。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為痰濕之體是引起肥胖的主要原因。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，痰是MS的中醫(yī)病理基礎(chǔ)，并貫穿于MS始終[2-4，10]。近年來(lái)，中醫(yī)學(xué)者也對(duì)痰的先天因素做了相關(guān)研究[11-12]。本課題組前期發(fā)現(xiàn)，LPL基因多態(tài)性位點(diǎn)rs10503669與MS痰證的形成有關(guān)，可能與MS痰證兼雜病性濕的形成相關(guān)[3-4]。

人FTO基因位于16號(hào)染色體（16q12-q24），含有9個(gè)外顯子，基因長(zhǎng)度為410.50 kb，主要在下丘腦、脂肪組織、胰島等廣泛表達(dá)。研究表明，F(xiàn)TO基因多態(tài)性與BMI、MS、糖尿病等顯著關(guān)聯(lián)[13-16]。本研究分析FTO基因多態(tài)性位點(diǎn)rs9939609與MS痰證病位、病性兼雜規(guī)律及理化指標(biāo)的相關(guān)性，探討MS痰證及其不同兼雜可能的遺傳學(xué)基礎(chǔ)。

通過(guò)分析3組的基因型頻率發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)TO多態(tài)性位點(diǎn)rs9939609的3種基因型頻率在3組間有顯著差異（P<0.01）;痰證組、非痰證組基因型AA與AT頻率明顯高于健康組（P<0.01）;痰證組、非痰證組風(fēng)險(xiǎn)等位基因A頻率遠(yuǎn)高于健康組（P<0.01）。同時(shí)以T等位基因作為參照，分析攜帶FTO基因rs9939609位點(diǎn)A等位基因的個(gè)體，發(fā)現(xiàn)患MS痰證和非痰證的風(fēng)險(xiǎn)分別是健康人的2.82倍和3.99倍。研究表明，攜帶FTO基因多態(tài)性位點(diǎn)rs9939609基因型AA、AT和風(fēng)險(xiǎn)等位基因A與痰證及非痰證的形成均有關(guān)，即與MS的形成有關(guān)，這與其他學(xué)者研究[14]一致。此外，課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)TO基因多態(tài)性與MS痰證不同癥候群的中醫(yī)證素形成有關(guān)[7]。本研究發(fā)現(xiàn)，健康組、痰證組等位基因T頻率高于非痰證組（P<0.01）;攜帶T等位基因的個(gè)體，患MS痰證的風(fēng)險(xiǎn)是非痰證的1.41倍（P<0.05）;痰證組陰虛患者基因型TT的風(fēng)險(xiǎn)是非陰虛者的8.381倍（P<0.01）。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，痰濁蘊(yùn)結(jié)，郁而化火，灼傷津液，從而導(dǎo)致陰津受損。研究結(jié)果表明，F(xiàn)TO基因多態(tài)性位點(diǎn)rs9939609等位基因T與MS痰證的形成有關(guān)，也與MS痰證兼雜病性陰虛有關(guān)。

本研究比較各組理化指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，痰證組、非痰證組的年齡明顯高于健康組（P<0.05）。隨著年齡增加，細(xì)胞、組織器官糖代謝能力、結(jié)構(gòu)和功能均呈現(xiàn)退行性變化，更容易受到各種慢性病的侵襲[17-18]，因此MS患者多數(shù)為中老年[19-20]。BMI是國(guó)際公認(rèn)衡量一般成年人肥胖程度的客觀指標(biāo)，本研究結(jié)果表明痰證組的BMI顯著高于非痰證組，與課題組前期研究結(jié)果一致[3]。同時(shí)，痰證組HDL-C低于非痰證組（P<0.05）。有研究發(fā)現(xiàn)，體型肥胖、血液黏稠及血液營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)過(guò)剩是痰證的主要中醫(yī)病理內(nèi)涵，脂代謝異常可作為痰證的共性指標(biāo)[21-22]。因此，BMI及HDL-C可作為MS痰證診斷的微觀參考指標(biāo)。

臨床研究表明，MS痰證患者不同理化指標(biāo)具有差異性[23]?！短┒B(yǎng)生主論》有“素稟痰證”之說(shuō)，認(rèn)為痰證與先天稟賦有關(guān)，基于此，我們通過(guò)比較痰證組患者FTO基因rs9939609位點(diǎn)基因型與理化指標(biāo)的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)男性AT基因型比例高于女性（P<0.05），表明在MS痰證中男性更易攜帶AT基因型。同時(shí)，痰證組AT基因型的LDL-C顯著高于TT基因型（P<0.05）。此外，研究結(jié)果還表明痰證組AT基因型的Cr也顯著高于TT基因型（P<0.05），Cr可在一定程度上反映腎小球?yàn)V過(guò)功能的損害程度。腎主水液代謝，腎的功能失常會(huì)導(dǎo)致水濕津液停滯積聚而成痰?？梢?jiàn)，在MS痰證的形成過(guò)程中，F(xiàn)TO基因rs9939609位點(diǎn)基因型AT與LDL-C、Cr的代謝有關(guān)，且其微觀作用機(jī)制與中醫(yī)學(xué)理論一致。

本研究從FTO基因多態(tài)性水平初步探討了MS痰證及其兼雜的本質(zhì)，為中醫(yī)證的研究提供了思路和方法，后續(xù)可從基因功能入手，深入探討其作用機(jī)制。

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（收稿日期：2019-03-14）

（修回日期：2019-04-08;編輯：季巍巍）