劉擘 李佳孟 孟素坤 付瑋 李書珊 洪穎 張純

原發(fā)性開角型青光眼(primary open-angle glaucoma，POAG)起病隱匿，是青光眼最常見的類型，針對(duì)POAG的檢查可分為結(jié)構(gòu)檢查與功能檢查，其中結(jié)構(gòu)檢查可識(shí)別視盤視杯形態(tài)、視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(retinal nerve fiber layer，RNFL)變薄等早期特征性改變，對(duì)診斷具有重要價(jià)值。眼底照相是結(jié)構(gòu)檢查的經(jīng)典方法，具有成本低廉等優(yōu)點(diǎn)[1-2]。Spaeth等[3]提出的視盤損傷可能度(disc damage likelihood scale，DDLS)視盤損傷分級(jí)法首次結(jié)合視盤直徑對(duì)盤沿形態(tài)分析，參考最窄點(diǎn)盤沿寬度和同一徑線視盤直徑之間的比值，準(zhǔn)確性高，但需專家閱片，存在工作量大、主觀性強(qiáng)的缺點(diǎn)。光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)常作為POAG結(jié)構(gòu)的輔助檢查，可通過OCT儀器自帶數(shù)據(jù)庫將患者RNFL厚度與數(shù)據(jù)庫內(nèi)同齡正常人RNFL厚度進(jìn)行對(duì)比，用顏色編碼各分區(qū)后自動(dòng)生成報(bào)告，具有客觀、簡便和準(zhǔn)確性高的優(yōu)點(diǎn)[4]，但設(shè)備成本高，難以在基層醫(yī)院普及。近年來基于眼底照相的人工智能讀片系統(tǒng)快速發(fā)展，為基層自動(dòng)化診斷提供了新可能，故驗(yàn)證眼底照相能否作為單一方法診斷POAG意義重大。本研究探究POAG患者眼底照相DDLS分級(jí)與OCT是否具有一致性，通過分析DDLS分級(jí)與RNFL厚度一致性，并補(bǔ)充視野檢查以探究結(jié)構(gòu)和功能的關(guān)系，探索眼底照相作為單一診斷方法的可能性，進(jìn)一步為自動(dòng)化眼底照相的診斷意義提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料采用回顧性分析，通過北京大學(xué)第三醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，連續(xù)收集2014年1月至2018年7月就診于北京大學(xué)第三醫(yī)院眼科中心的確診為POAG的患者78例(144眼)資料，其中男34例62眼，女44例82眼，年齡15～83(56.82±17.88)歲。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入病例包括具有同期(1個(gè)月內(nèi))眼底照相和OCT檢查結(jié)果的POAG患者。所有患者診斷明確，具備診斷POAG所需的視野等特殊檢查結(jié)果，POAG診斷標(biāo)準(zhǔn)遵循美國眼科學(xué)會(huì)(AAO)臨床指南：(1)POAG患者眼壓>21 mmHg(1 kPa=7.5 mmHg)，眼底有青光眼的特征性改變和(或)視野出現(xiàn)青光眼性損害，房角開放；(2)正常眼壓性青光眼，眼壓<21 mmHg，眼底有青光眼的特征性改變和(或)視野出現(xiàn)青光眼性損害，房角開放[5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)Goldmann壓平眼壓計(jì)、裂隙燈顯微鏡、房角鏡和直接檢眼鏡檢查發(fā)現(xiàn)的外傷、葡萄膜炎、剝脫綜合征、色素分散綜合征及其他可引起視神經(jīng)損傷或視野缺損的局部與全身性疾病的患者。

1.3 檢查方法采用彩色眼底照相機(jī)(Carl Zeiss Meditec AG，Jena，德國)進(jìn)行眼底照相，采用譜域OCT(Spectral-domain optical coherence tomography，HEIDELBERG ENGINEERING GmbH，Heidelberg，德國)進(jìn)行眼后節(jié)OCT檢查。視野檢查采用Octopus 900全視野計(jì)(Haag-Streit，瑞士)和Humphrey750i全自動(dòng)視野計(jì)(Zeiss，德國)進(jìn)行。

1.4 數(shù)據(jù)采集分析符合納入標(biāo)準(zhǔn)的POAG患者資料，眼底照相由研究者隨機(jī)編號(hào)后交給兩名青光眼?？漆t(yī)師，分別對(duì)眼底照相進(jìn)行DDLS分級(jí)，見圖1A，將視盤形態(tài)分為0a、0b、1～7級(jí)，共9個(gè)等級(jí)。當(dāng)兩名?？漆t(yī)師分級(jí)結(jié)果不同時(shí)協(xié)商討論解決，采集患者眼底照相DDLS分級(jí)結(jié)果數(shù)據(jù)。OCT報(bào)告按視盤方向分為鼻側(cè)、鼻上側(cè)、鼻下側(cè)、顳側(cè)、顳上側(cè)、顳下側(cè)與平均值，并采集RNFL厚度數(shù)值，見圖1B。以儀器預(yù)設(shè)的年齡矯正正常人群數(shù)據(jù)庫為標(biāo)準(zhǔn)，將各方向RNFL厚度變薄情況按報(bào)告顏色分為“綠色”“黃色”“紅色”，三種顏色分別表示為“正常”“臨界”“異?！?。同時(shí)，檢索符合納入標(biāo)準(zhǔn)患者的同期視野檢查平均缺損(mean defect，MD)值，采集Octopus 900全視野計(jì)和Humphrey750i全自動(dòng)視野計(jì)報(bào)告的MD值，見圖1C，并按照H-P-A分級(jí)方法以MD值絕對(duì)值(以下簡稱為MD值)“0～6 dB”“>6～12 dB”“>12 dB”為界，將視野缺損程度分為“輕度”“中度”“重度”[6]。

圖1 研究涉及檢查方法舉例。A：眼底照相結(jié)果；B：Heidelberg譜域OCT報(bào)告視盤分區(qū)示意圖(左眼)；C：視野圖(左眼)

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述計(jì)量資料，通過Friedman檢驗(yàn)分析各方向RNFL厚度變薄程度的差異，通過Spearman相關(guān)分析對(duì)DDLS分級(jí)結(jié)果與OCT報(bào)告中RNFL厚度進(jìn)行相關(guān)性分析，通過Kendall’stau-b相關(guān)系數(shù)分析對(duì)視野缺損程度與OCT報(bào)告中RNFL厚度及眼底照片DDLS分級(jí)進(jìn)行相關(guān)性分析。

2 結(jié)果

2.1 患者DDLS分級(jí)、RNFL厚度及視野MD值分級(jí)特點(diǎn)144眼患者中DDLS分級(jí)為(3.72±1.96)級(jí)(0a～7級(jí))，見表1。

144眼中93眼通過Octopus 900視野計(jì)進(jìn)行測(cè)量，MD值為(10.92±6.32)dB，其中視野缺損程度輕度23眼，中度35眼，重度35眼；另有51眼通過Humphrey視野計(jì)進(jìn)行測(cè)量，MD值為(9.23±6.99)dB，其中視野缺損程度輕度21眼，中度17眼，重度13眼。二者總計(jì)視野缺損程度輕度44眼，中度52眼，重度48眼。

144眼患者RNFL厚度為(67.42±18.33)μm，按變薄程度劃分正常33眼，臨界15眼，異常96眼。其中各方向RNFL平均厚度及變薄程度見圖2。采用Friedman檢驗(yàn)分析各方向RNFL厚度變薄程度，結(jié)果顯示，視盤不同方向的RNFL厚度變薄程度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=170.427，P<0.001)，視盤顳上側(cè)與顳下側(cè)的RNFL厚度變薄程度均顯著高于其他方向(均為P<0.001)，顳上側(cè)與顳下側(cè)之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.213)。

圖2 視盤各向RNFL平均厚度變薄程度。視盤各向RNFL平均厚度如下：鼻側(cè)(47.45±18.50)μm，顳側(cè)(63.68±21.65)μm，鼻上側(cè)(76.31±24.38)μm，顳上側(cè)(89.73±31.25)μm，鼻下側(cè)(70.14±22.00)μm，顳下側(cè)(80.74±42.27)μm

2.2 患者DDLS分級(jí)與RNFL厚度相關(guān)性患者各DDLS分級(jí)對(duì)應(yīng)視盤旁RNFL厚度見表1。通過Spearman相關(guān)性分析對(duì)DDLS分級(jí)與各方向RNFL厚度進(jìn)行相關(guān)性分析，見圖3。DDLS分級(jí)與各方向RNFL厚度均有顯著的負(fù)相關(guān)性(均為P<0.05)，其中DDLS分級(jí)與整體平均RNFL厚度的相關(guān)性最強(qiáng)(ρ=-0.585，P<0.001)，與鼻下側(cè)、顳上側(cè)、顳下側(cè)、顳側(cè)、鼻上側(cè)RNFL厚度相關(guān)性依次降低(ρ=-0.549、-0.529、-0.528、-0.424、-0.380，均為P<0.001)。與鼻側(cè)RNFL厚度相關(guān)性最弱(ρ=-0.185，P=0.027)。

2.3 DDLS分級(jí)與視野缺損程度相關(guān)性患者各DDLS分級(jí)對(duì)應(yīng)視野缺損程度關(guān)系見圖4A。通過Kendall’stau-b相關(guān)系數(shù)分析對(duì)DDLS分級(jí)與視野缺損程度進(jìn)行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)二者有較強(qiáng)的正相關(guān)性(Kendall’sτ-b=0.406，P<0.001)。

不同視野缺損程度下，各方向RNFL變薄程度情況見圖4B。通過Kendall’stau-b相關(guān)系數(shù)分析對(duì)視野缺損程度與各方向RNFL厚度進(jìn)行相關(guān)性分析，見表2，發(fā)現(xiàn)視野缺損程度與各方向RNFL厚度均有顯著的負(fù)相關(guān)性(均為P<0.001)，其中視野缺損程度與整體平均RNFL厚度的相關(guān)性最強(qiáng)(P<0.001)，與顳上側(cè)、顳下側(cè)、顳側(cè)RNFL厚度相關(guān)性依次降低(均為P<0.001)。

表1 不同DDLS分級(jí)患者視盤旁RNFL厚度及變薄情況

DDLS分級(jí)眼數(shù)/百分比平均RNFL厚度值/μm綠色/眼黃色/眼紅色/眼0a2/1.4%109.50±0.712000b2/1.4%79.00±0.00020114/9.7%80.36±15.861004223/16.0%75.35±13.697412340/27.8%74.28±15.1210723412/8.3%57.75±17.660210516/11.1%58.81±10.601015618/12.5%53.22±15.572016717/11.8%53.53±15.381016

圖3 DDLS分級(jí)與各向RNFL厚度相關(guān)性。ρ值代表對(duì)應(yīng)方向RNFL厚度與DDLS分級(jí)的Spearman相關(guān)系數(shù)，其中鼻側(cè)的 P=0.027，其余均為P<0.001

圖4 DDLS分級(jí)與視野缺損程度的相關(guān)性。A：眼底照片DDLS分級(jí)與視野缺損程度的關(guān)系；B：各方向平均RNFL厚度異常眼數(shù)與MD值的相關(guān)性分析。其中，異常眼數(shù)定義為OCT對(duì)應(yīng)該方向RNFL厚度為紅色的患眼數(shù)

表2 各向RNFL厚度及與視野缺損程度的相關(guān)性

方向RNFL厚度/μm輕度視野缺損中度視野缺損重度視野缺損相關(guān)系數(shù)P值鼻側(cè)52.02±15.8751.87±16.8338.48±19.50-0.236<0.001顳側(cè)73.36±10.0866.94±22.9051.27±55.52-0.363<0.001鼻上側(cè)86.75±18.8779.17±23.1763.65±25.00-0.280<0.001顳上側(cè)110.89±26.7190.06±26.7869.98±26.88-0.422<0.001鼻下側(cè)80.95±14.8572.75±22.0857.40±21.72-0.347<0.001顳下側(cè)110.30±33.6676.08±41.5458.71±34.47-0.411<0.001整體平均79.95±11.2669.54±16.0253.63±16.77-0.502<0.001

3 討論

DDLS分級(jí)法是現(xiàn)有眼底照相分級(jí)方法中準(zhǔn)確性較高的一種，常用于眼科科研，但由于其分級(jí)難度及對(duì)讀片者個(gè)人經(jīng)驗(yàn)的依賴，此方法的普及受到一定限制。隨人工智能技術(shù)發(fā)展，自動(dòng)化眼底讀片的深度學(xué)習(xí)算法成為近年研究熱點(diǎn)。Li等[7]研究證實(shí)其具有較高的診斷靈敏度和特異度，提示自動(dòng)化讀片與眼底照相結(jié)合可能成為診斷青光眼新的研究方向，推廣至我國“分級(jí)診療”模式中也可降低基層青光眼診斷難度和成本。但因眼底照相能否作為單一方法診斷POAG尚存爭議，故需驗(yàn)證其診斷意義。本研究發(fā)現(xiàn)眼底照相DDLS分級(jí)和OCT檢查結(jié)果具有一致性，且二者與視野缺損程度均密切相關(guān)，具體討論如下。

既往有關(guān)DDLS分級(jí)與RNFL厚度相關(guān)性的研究多將視盤劃分為上側(cè)、下側(cè)、鼻側(cè)和顳側(cè)，有文獻(xiàn)報(bào)道整體平均、上側(cè)和下側(cè)(尤其是下側(cè))RNFL厚度與DDLS分級(jí)有更顯著的相關(guān)性[8-9]。本研究采用Heidelberg譜域OCT報(bào)告自帶的分區(qū)方法，進(jìn)一步細(xì)化分區(qū)為六分法，將上側(cè)和下側(cè)進(jìn)一步細(xì)分為鼻上側(cè)、顳上側(cè)、鼻下側(cè)和顳下側(cè)，發(fā)現(xiàn)DDLS分級(jí)與平均RNFL厚度具有顯著相關(guān)性(P<0.001)，且與鼻下側(cè)相關(guān)性最強(qiáng)(P<0.001)，與鼻側(cè)相關(guān)性最差(P=0.027)，這一結(jié)論與前人研究結(jié)果相符[10]。提示我們，POAG患者病情評(píng)估方法中DDLS分級(jí)與OCT具有較好的一致性，且鼻下側(cè)RNFL厚度可能更具有參考價(jià)值，其在POAG診斷中是否具有更高的敏感性有待進(jìn)一步探究。

POAG患者眼底結(jié)構(gòu)與視功能的變化都來源于視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡這一共同病理生理過程，兩者隨疾病進(jìn)展表現(xiàn)出相似的惡化趨勢(shì)，現(xiàn)已有大量研究針對(duì)多種結(jié)構(gòu)檢查和視野檢查的相關(guān)性進(jìn)行分析，目前主流觀點(diǎn)是兩者在判斷POAG病情方面具有一致性[11-12]。本研究功能檢查指標(biāo)采用基于視野缺損程度的視野分級(jí)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，視野缺損程度與DDLS分級(jí)具有顯著的正相關(guān)性(均為P<0.001)，與各方向RNFL厚度均有顯著的負(fù)相關(guān)性(均為P<0.001)，其中視野缺損程度在各方向RNFL厚度中與顳上側(cè)相關(guān)性最強(qiáng)(均為P<0.001)。這一結(jié)果與前人研究相符[10]，從視功能角度支持結(jié)構(gòu)檢查對(duì)POAG病情判斷，增強(qiáng)了結(jié)構(gòu)檢查結(jié)果的可靠性。

本研究的創(chuàng)新性在于較之前研究納入患者人數(shù)更多，且目標(biāo)人群均為我國青光眼患者，比國外研究更貼合我國POAG患者群體分布實(shí)際情況；同時(shí)，既往文獻(xiàn)多關(guān)注DDLS分級(jí)與RNFL厚度均值的一致性，較少涉及不同方向上兩者的一致性差異，而本研究不僅將分區(qū)進(jìn)一步細(xì)化為六區(qū)，并且得出DDLS分級(jí)在各方向RNFL厚度中與鼻下側(cè)有最強(qiáng)的相關(guān)性。

本研究的局限性在于：(1)樣本量較小，尤其在進(jìn)一步分級(jí)后每級(jí)患者人數(shù)偏少；(2)眼底照相分級(jí)由兩名醫(yī)師進(jìn)行，結(jié)果受讀片者主觀影響較大；(3)補(bǔ)充納入患者視野信息時(shí)，不同患者視野檢查包括Humphrey與Octopus視野計(jì)兩種，因此只能通過MD分級(jí)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，如果統(tǒng)一視野檢查設(shè)備即可對(duì)MD值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，提高結(jié)果精確性。

綜上所述，眼底照相DDLS分級(jí)與OCT檢查結(jié)果具有一致性，進(jìn)一步提高眼底照相精度，具有較好的應(yīng)用前景。