王建斌， 梁 棟， 王全楚

聯(lián)勤保障部隊第九八八醫(yī)院感染科，河南 鄭州 450042

原發(fā)性肝癌(簡稱“肝癌”)，主要是肝細(xì)胞癌，少數(shù)是膽管細(xì)胞癌和混合性肝癌及纖維板層癌等，是中國高發(fā)常見的惡性腫瘤。我國肝癌發(fā)病人數(shù)高，占全球的57%以上，而死亡人數(shù)占全球的50%以上；肝癌大多在肝炎肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生，多數(shù)患者在確診時已達(dá)晚期，不能手術(shù)、介入或其他局部治療的晚期肝癌在西方國家其生存期為9～11個月，而在我國只有3～4個月，這與患者缺乏有效的系統(tǒng)治療有很大關(guān)系。肝癌對常見的化療抗拒，其治療方法大致包括手術(shù)和非手術(shù)治療，后者包括介入治療、放療、免疫治療及分子靶向治療等[1]?，F(xiàn)結(jié)合肝癌的非手術(shù)治療最新研究作一概述。

1 肝癌的介入治療

1.1肝動脈化學(xué)藥物栓塞(transcatheterarterialchemoembolization，TACE) TACE是目前被公認(rèn)治療中晚期肝癌的首選和最有效的方法。隨著近年來材料科學(xué)的不斷發(fā)展，新型栓塞材料如藥物洗脫微球(drug-eluting bends，DEB)、放射性粒子置入等不斷涌現(xiàn)。相比傳統(tǒng)的碘油TACE，載藥微球栓塞(DEB-TACE)可提高藥物代謝動力學(xué)。目前臨床上用于肝癌栓塞治療的主要有阿霉素和多柔比星洗脫微球。TACE治療的時間間隔應(yīng)根據(jù)復(fù)查結(jié)果而定。首次TACE治療后，特別是大塊肝癌的患者，1個月復(fù)查肝臟MRI，如果病灶碘油沉積良好，腫瘤壞死明顯且無新發(fā)病灶，可暫時停止TACE治療。但當(dāng)患者出現(xiàn)嚴(yán)重的肝腎功能損傷，肝外擴(kuò)散及門靜脈阻塞時，則不宜行TACE[2-3]。

TACE替代方案包括不使用化療藥物的栓塞術(shù)(TAE)、DEB-TACE，以及放射性栓塞術(shù)(Y90)。TAE是一種簡單、可重復(fù)的治療方法，受到很多人的支持。但與最佳支持治療相比，仍不能確定其生存獲益。與使用碘油的TACE相比，DEB-TACE未顯示出生存優(yōu)勢。Y90的優(yōu)勢是操作簡單、可重復(fù)，可以門診治療。可用于治療肝葉、肝段或整個肝臟。對于原本被認(rèn)為無法進(jìn)行手術(shù)的肝硬化患者，Y90已被用作切除術(shù)的“橋梁”。最近一項比較Y90與TACE的隨機(jī)試驗顯示，與TACE(6.8個月)相比，Y90(>26個月)的峰值時間(TTP)顯著延長。雖然TTP一直是一個有爭議的替代指標(biāo)，但它仍然被推薦為Ⅱ期研究的主要終點(diǎn)[4]。

1.2局部消融治療常用的消融治療方法包括經(jīng)皮無水乙醇注射、射頻消融、微波凝固治療、高強(qiáng)度聚焦超聲和冷凍治療等。臨床上最常用的是射頻消融治療(radiofrequency ablation，RFA)。RFA原理是利用交變電流裝置，將消融電極插到腫瘤中心位置，打開消融電極針，局部產(chǎn)生高熱量是腫瘤凝固壞死，是腫瘤直徑<3 cm肝癌治療的一種根治性手段。比較RFA與手術(shù)切除治療肝癌的遠(yuǎn)近期效果，結(jié)果顯示，RFA組手術(shù)失血量、術(shù)后住院時間、術(shù)后疼痛及感染發(fā)生率明顯優(yōu)于手術(shù)組。提示RFA可以達(dá)到與手術(shù)切除相當(dāng)?shù)寞熜А＿m用于不適合或不愿意接受外科手術(shù)切除的早期肝癌的最佳治療方案。RFA特點(diǎn)是治療費(fèi)用低、創(chuàng)傷小、不良反應(yīng)少、術(shù)后恢復(fù)快，可重復(fù)治療。

2 肝癌的放射治療

放療技術(shù)是治療惡性腫瘤的一種重要手段，屬于姑息性治療。傳統(tǒng)的放療技術(shù)容易發(fā)生放射誘導(dǎo)肝細(xì)胞損傷，嚴(yán)重者會導(dǎo)致肝衰竭發(fā)生，以及肝臟腫瘤對放射線敏感性差，因而限制了其臨床應(yīng)用。隨著放療技術(shù)的發(fā)展，三維適形放療(3DCRT)技術(shù)的應(yīng)用使放療過程中正常肝組織吸收射線量減少而得到有效保護(hù)。能夠?qū)δ[瘤組織及正常器官在放療過程中進(jìn)行實時監(jiān)控，隨時調(diào)整治療靶區(qū)，提高肝癌的控制率。3DCRT對巨大型肝癌有一定的姑息性治療作用，能適當(dāng)延長患者的生存時間，患者生存與是否遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、臨床分期、腫瘤直徑大小等有關(guān)[5]。

腫瘤內(nèi)植入放射性粒子是近距離治療的一種方法，是將放射性粒子植入腫瘤組織內(nèi)或受腫瘤侵犯的管腔內(nèi)，持續(xù)產(chǎn)生低能射線，從而最大程度殺傷腫瘤細(xì)胞。經(jīng)肝動脈放療性栓塞(transaterial radioembolization，TARE)是經(jīng)過肝動脈途徑，將放射性核素微球灌注進(jìn)入肝癌病灶中，通過微球所攜帶的核素釋放電離輻射治療肝癌，是近年來血管內(nèi)肝癌治療研究的熱點(diǎn)之一[6-7]。主要適應(yīng)證包括：(1)因腫瘤巨大或多發(fā)而不適于行TACE者，或患有門靜脈癌栓。(2)腫瘤侵犯葉段分支者。(3)治療后可降低腫瘤分期，有可能獲得手術(shù)切除、消融或肝移植機(jī)會的患者。(4)TACE或索拉菲尼治療后疾病進(jìn)展者。

3 肝癌的內(nèi)科藥物治療

與傳統(tǒng)化療相比，以分子靶向治療和免疫治療為首的肝癌內(nèi)科治療更為精準(zhǔn)，不良反應(yīng)少，更受歡迎，近年來進(jìn)展較快[8]。

3.1靶向治療分子靶向治療是以肝癌細(xì)胞過度表達(dá)的標(biāo)志性分子作為靶點(diǎn)，利用分子靶向藥物來高效并選擇性干擾或阻斷癌細(xì)胞的傳導(dǎo)通路，達(dá)到抑制肝癌細(xì)胞生長、降低藥物對正常組織細(xì)胞毒副作用的目的。

2007年，通過SHARP和ORIENTAL兩項國際試驗，小分子靶向藥物索拉菲尼使晚期肝癌患者生存期明顯延長，由此開啟了肝癌分子靶向治療的新時代；可惜的是此后8年里，一系列的靶向治療臨床試驗都遭遇失敗。直到2015年，瑞戈非尼(Regorafenib)用于索拉菲尼失敗進(jìn)展后肝癌患者的RESORCE研究獲得了預(yù)期的陽性結(jié)果，臨床獲益具有顯著性優(yōu)勢，從而實現(xiàn)了全球二線治療晚期肝癌零的突破。隨后，樂伐替尼(Lenvatinib)、卡博替尼和雷莫蘆單抗的臨床試驗相繼獲得了成功[9-10]。

索拉菲尼是一種口服的酪氨酸激酶抑制劑，通過抑制血管內(nèi)皮生長因子受體和血小板源性生長因子受體阻斷腫瘤血管生成，從而發(fā)揮抗癌作用。2008年索拉菲尼在我國上市后用于治療HCC，使我國眾多肝癌患者有了新的治療選擇，但目前由于價格昂貴(每個患者每月治療需人民幣5萬元左右)，限制了其臨床使用。有關(guān)分子靶向藥物的研究并未停止，希望不久的將來能有療效更好、更便宜的藥物應(yīng)用于臨床[11]。

3.2免疫治療腫瘤免疫治療是充分利用、調(diào)動腫瘤患者體內(nèi)的殺傷性T細(xì)胞，對腫瘤進(jìn)行殺傷作用，它可能是最有效也是最安全的治療腫瘤的途徑。與此同時，腫瘤免疫逃逸是腫瘤免疫治療面臨的一個巨大障礙。腫瘤免疫逃逸機(jī)制與機(jī)體對腫瘤的免疫應(yīng)答之間存在著極為復(fù)雜的關(guān)系。最近，負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)腫瘤誘導(dǎo)的免疫抑制的最關(guān)鍵的檢測點(diǎn)通路之一程序性死亡分子-1(programmed death-1， PD-1)通路被證實。PD-1是1992年發(fā)現(xiàn)的表達(dá)在T細(xì)胞表面的一個蛋白受體，參與到細(xì)胞凋亡過程。癌癥患者的腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞通常表達(dá)PD-1，且其抗腫瘤功能受損。幾個阻斷PD-1或PD-L1抗體的臨床前試驗證明其可以增強(qiáng)T-細(xì)胞的功能和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞裂解。目前國內(nèi)外多家制藥公司在研發(fā)針對PD-1的單克隆抗體，它通過阻斷PD-L1/PD-1之間結(jié)合，最大限度地提高患者自身對腫瘤的免疫系統(tǒng)反應(yīng)，從而達(dá)到對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺傷的目的[12-13]。

抗PD-1的尼魯單抗治療晚期肝癌的1/2期研究成功，2017年已經(jīng)獲得美國FDA批準(zhǔn)肝癌適應(yīng)證。受此鼓舞，許多肝癌治療研究全面展開。國內(nèi)外多家公司正在開展PD-1單克隆抗體在晚期肝癌領(lǐng)域大規(guī)模的Ⅲ期臨床研究。而且，免疫治療或?qū)⒇灤┯诟伟┑恼麄€治療過程，與其他治療藥物或方法的聯(lián)合應(yīng)用更加重要，從Borderline(臨界可切除)肝癌的新輔助治療開始，到中高危組患者的術(shù)后輔助治療，再到晚期患者的一線、二線及三線治療，有關(guān)研究如火如荼。據(jù)統(tǒng)計，近5年來權(quán)威臨床研究網(wǎng)站上登記的在我國開展的肝癌臨床試驗就有45項之多。免疫治療在肝細(xì)胞癌中的初始應(yīng)用可能是不能耐受索拉菲尼患者的替代治療手段[14-16]。

迄今為止，已報道了3項早期肝細(xì)胞癌免疫治療試驗：兩項使用(CTLA4抗體)，一項使用尼魯單抗(PD1抗體)，另一種檢查點(diǎn)抑制劑。選擇性靶向磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3或甲胎蛋白的CART細(xì)胞也是研究的一大熱點(diǎn)，但更多在試驗階段。由于檢查點(diǎn)抑制劑在其他適應(yīng)證方面取得了成功，嘗試用其他方法靶定T細(xì)胞，以及其他的治療靶點(diǎn)的相關(guān)研究也引起廣泛的興趣[17-19]。

3.3系統(tǒng)化療根據(jù)EACH試驗的陽性結(jié)果，2011年原衛(wèi)生部將奧沙利鉑為主的方案系統(tǒng)化療列入《國家肝癌診療規(guī)范》；2013年國家食品藥品監(jiān)督管理總局在全球率先批準(zhǔn)將奧沙利鉑為主方案一線治療晚期肝癌。2015年至今奧沙利鉑為主的方案治療晚期肝癌一直為美國《NCCN肝癌臨床實踐指南》所收錄[20]。

4 小結(jié)

近年來，肝癌的治療發(fā)生了很大的變化。早期肝癌手術(shù)根治性切除仍是首選的治療方法。小肝癌不接受手術(shù)切除的患者，射頻消融治療是最佳治療方案。中晚期肝癌患者首選TACE治療，或聯(lián)合口服索拉菲尼，可以提高療效。近年來多提倡個體化、多學(xué)科聯(lián)合治療。未來，分子靶向治療、免疫治療將成為肝癌治療的發(fā)展方向[21]。同時必須聯(lián)合基礎(chǔ)肝病的治療，如及時給予有效的抗病毒治療，抑制其復(fù)制和再激活，有助于改善肝功能，減少根治性治療后的復(fù)發(fā)，控制肝癌的發(fā)生和病情進(jìn)展。