莊 琳， 楊曉玲， 常 江

昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，云南 昆明 650101

結(jié)腸癌是全世界常見(jiàn)的五種惡性腫瘤之一[1]。根據(jù)全國(guó)腫瘤登記中心(national central cancer registry，NCCR)發(fā)布的癌癥數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，結(jié)腸癌在我國(guó)惡性腫瘤中近幾年的發(fā)病率顯著上升，位居第五，死亡率位居第四[2]，顯然結(jié)腸癌已經(jīng)成為全球的公共衛(wèi)生問(wèn)題。2016年中國(guó)結(jié)直腸癌預(yù)防共識(shí)意見(jiàn)指出[3]，結(jié)直腸癌的主要癌前疾病為結(jié)直腸腺瘤，占全部結(jié)直腸癌癌前疾病的85%～90%，甚至更高。MUTO等[4]研究發(fā)現(xiàn)結(jié)腸腺瘤發(fā)展為結(jié)腸癌需要10～15年的時(shí)間，因此降低結(jié)腸息肉的發(fā)生將會(huì)減少結(jié)腸癌的發(fā)生。結(jié)腸息肉按其病理性質(zhì)分為腫瘤性和非腫瘤性?xún)纱箢?lèi)，其中腫瘤性息肉包括管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、管狀絨毛腺瘤及鋸齒狀腺瘤；非腫瘤性息肉包括炎性息肉、增生性息肉、淋巴性息肉、脂肪瘤息肉、錯(cuò)構(gòu)瘤息肉。結(jié)腸息肉多無(wú)明顯臨床表現(xiàn)，少數(shù)患者可有腹痛、便血、大便次數(shù)增多、稀便、便秘等癥狀[5]，因癥狀無(wú)特異性，所以體檢時(shí)結(jié)腸鏡下發(fā)現(xiàn)息肉病變多見(jiàn)。目前內(nèi)鏡下息肉切除術(shù)在臨床上應(yīng)用最為廣泛。但一項(xiàng)薈萃分析[6]顯示，結(jié)腸息肉切除后1～5年的復(fù)發(fā)率分別為37%、47%、41%、48%、60%。針對(duì)如此高的復(fù)發(fā)率，本文將對(duì)結(jié)腸息肉切除后復(fù)發(fā)的相關(guān)因素作一概述，為預(yù)防結(jié)腸息肉的復(fù)發(fā)提供研究方向。

1 復(fù)發(fā)的相關(guān)因素

1.1結(jié)腸息肉與種族人群SONNENBERG等[7]研究了在美國(guó)生活的不同種族人群，發(fā)現(xiàn)管狀腺瘤及腺癌在西班牙裔及東亞裔常見(jiàn)，鋸齒狀腺瘤在日本裔及猶太裔常見(jiàn)，而增生性息肉在葡萄牙裔及日本裔常見(jiàn)。20%～30%的西班牙裔的美國(guó)人有非洲血統(tǒng)[8]，這可能是西班牙裔結(jié)腸息肉高發(fā)的原因。因此，同一區(qū)域的結(jié)腸息肉發(fā)病率在不同種族之間的差異與基因、環(huán)境、文化遷移等多因素有關(guān)。

1.2結(jié)腸息肉與年齡及性別張波等[9]認(rèn)為年齡是結(jié)腸息肉生物學(xué)特性的重要影響因素，腺瘤性息肉在年齡>60歲的人群中有升高趨勢(shì)。外國(guó)學(xué)者認(rèn)為年齡>65歲是進(jìn)展期腺瘤(直徑>1 cm或伴有管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、混合型腺瘤及重度異型)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]。CRUZ-CORREA[8]發(fā)現(xiàn)男性及年齡的增長(zhǎng)都會(huì)增加結(jié)腸息肉發(fā)生。有研究[7]表明，管狀腺瘤及腺癌與年齡相關(guān)最為明顯，腺癌隨著年齡的增加發(fā)病率增加，而增生性息肉及鋸齒狀息肉在50～59歲發(fā)病率明顯升高，之后平穩(wěn)下降。結(jié)腸息肉與性別也有一定關(guān)系，除了鋸齒狀腺瘤女性好發(fā)外，增生性息肉、管狀腺瘤均為男性好發(fā)。WILLIAMS等[11]發(fā)現(xiàn)，雌激素可以降低結(jié)腸息肉的形成，處于絕經(jīng)前女性結(jié)腸息肉發(fā)病率明顯低于同一年齡階段的男性。

1.3結(jié)腸息肉與吸煙、飲酒、飲食等生活方式長(zhǎng)期吸煙者患腺瘤性息肉的風(fēng)險(xiǎn)增加，煙草中含有的致癌物質(zhì)直接導(dǎo)致腸黏膜損傷，引發(fā)結(jié)腸息肉形成是不吸煙者的2～3倍[12]。FIGUEIREDO等[13]研究表明，與不吸煙者相比，吸煙能增加1.5～2倍的結(jié)直腸腺瘤發(fā)生，主要是以增加左半結(jié)腸的鋸齒狀息肉為主。實(shí)驗(yàn)顯示[14]，長(zhǎng)期酒精喂養(yǎng)的小鼠可產(chǎn)生促炎癥因子及趨化因子，可促進(jìn)結(jié)腸息肉的發(fā)生。這可能與乙醇代謝產(chǎn)生的乙醛和氧自由基具有致癌和致突變作用，且乙醇誘導(dǎo)細(xì)胞色素P4502E1(CYP2E1)表達(dá)增多自由基有關(guān)[15]。在一項(xiàng)薈萃分析中提出[16]，尤其是吸煙和飲酒的生活方式,與鋸齒狀腺瘤的風(fēng)險(xiǎn)最為相關(guān)。研究表明[17]，紅肉及加工肉中含有4種有害物質(zhì)，分別為雜環(huán)胺類(lèi)和多環(huán)芳烴類(lèi)化合物；N-羥乙基神經(jīng)氨酸；N-亞硝基化合物；血紅素鐵，這可能是導(dǎo)致結(jié)直腸息肉發(fā)病和復(fù)發(fā)的原因。劉秀妨等[18]認(rèn)為，脂類(lèi)物質(zhì)和高脂食品在胃腸道消化過(guò)程易發(fā)生氧化產(chǎn)生的丙二醛(Malondialdehyde，MDA)、4-羥基壬烯醛(4-Hydroxy-2-Noneal，4-HNE)物質(zhì)等參與了結(jié)腸癌的發(fā)生。一項(xiàng)多種行為因素的研究顯示[19]，長(zhǎng)期吸煙、飲酒及食用紅肉是結(jié)腸息肉發(fā)生的獨(dú)立因素。由此可知，生活方式與結(jié)腸息肉的發(fā)生密切相關(guān)，建立良好的生活習(xí)慣，將會(huì)減少結(jié)腸息肉的發(fā)生。

1.4結(jié)腸息肉的特點(diǎn)及手術(shù)方式李光春等[20]認(rèn)為，息肉個(gè)數(shù)>3個(gè)、直徑>10 mm、絨毛狀結(jié)構(gòu)、高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變、無(wú)蒂是腺瘤復(fù)發(fā)的高危因素，以上條件符合度越高，復(fù)發(fā)的可能性就越大。LEE等[21]研究發(fā)現(xiàn)，息肉直徑為4～5 mm，位置為右半結(jié)腸是復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。目前內(nèi)鏡下手術(shù)方式有冷熱活檢鉗鉗除術(shù)、高頻電圈套息肉切除術(shù)、內(nèi)鏡氬離子凝固術(shù)(argon plasma coagulation，APC)、內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection，EMR)、內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)、注射法分片黏膜切除術(shù)(endoscopic piecemeal mucosal resection，EPMR)及近幾年提出來(lái)的水下黏膜切除術(shù)(underwater endoscopic mucosal resection，UEMR)。ORTIZ等[22]追蹤了2 923例EMR切除息肉患者，發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)率為13%，且部分切除的復(fù)發(fā)率高于整塊切除。MARGAGNONI等[23]認(rèn)為APC的復(fù)發(fā)率最高，而EMR復(fù)發(fā)率低。這可能是因?yàn)锳PC通過(guò)離子化的氬氣接觸靶組織，使病灶部位凝固，破壞了細(xì)胞的結(jié)構(gòu)，因此不能行病理檢查，而EMR是在息肉周?chē)M織黏膜下注射生理鹽水，從而將息肉抬高，且將病灶及邊緣正常組織一起切除，所以復(fù)發(fā)率相對(duì)低。SIAU等[24]研究了59例UEMR術(shù)后4個(gè)月的患者，發(fā)現(xiàn)腺瘤的復(fù)發(fā)率為13.6%。由此可見(jiàn)不同的手術(shù)方式對(duì)息肉復(fù)發(fā)有影響。

1.5結(jié)腸息肉與胃腸道菌群秦文燕等[25]發(fā)現(xiàn)，健康人腸道菌群結(jié)構(gòu)與腫瘤及腺瘤患者差異顯著，腺瘤患者中梭桿菌屬、勞特氏菌屬、鏈球菌屬等是主要的優(yōu)勢(shì)菌，而乳酸桿菌、擬桿菌屬、糞球菌屬明顯降低。這與聶剛等[26]的研究結(jié)果相同，在服用益生菌后可以改善胃腸菌群平衡，試驗(yàn)結(jié)果顯示，枯草桿菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊的生物奪氧作用降低了腸道定植部位的氧濃度，提供適合厭氧菌生長(zhǎng)的環(huán)境，促進(jìn)雙歧桿菌等生長(zhǎng)，抑制大腸桿菌的生長(zhǎng)。而服用雙歧桿菌三聯(lián)活菌可以直接提供機(jī)體活性的雙歧桿菌，抑制大腸桿菌的生長(zhǎng)，糾正結(jié)直腸息肉患者的腸道菌群。研究[27]表明，普拉梭菌是腸道益生菌中的優(yōu)勢(shì)菌群，產(chǎn)生的丁酸鹽可以抑制Th17分化，從而直接導(dǎo)致IL-17的分泌減少，抗炎作用降低，而結(jié)腸腺瘤患者中普拉梭菌明顯減少，這可能是結(jié)腸息肉復(fù)發(fā)的原因之一。

1.6結(jié)腸息肉與H.pylori感染及胃泌素NAM 等[28]研究發(fā)現(xiàn)，幽門(mén)螺旋桿菌(Helicobacter pylori，H.pylori)感染是結(jié)腸息肉復(fù)發(fā)的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素,特別是在進(jìn)展期及多發(fā)的結(jié)腸腺瘤中明顯，而與直腸腺瘤無(wú)關(guān)。SELGRAD等[29]研究發(fā)現(xiàn),H.pylori感染在增生性息肉及低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變中發(fā)生率更高，而高胃泌素血癥并未增加結(jié)腸腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。但是我國(guó)學(xué)者研究了194例結(jié)腸息肉患者發(fā)現(xiàn)，息肉組中血清胃泌素-17明顯高于對(duì)照組，認(rèn)為血清胃泌素-17有望成為臨床預(yù)測(cè)和篩查結(jié)腸息肉的一種方法[30]。

1.7結(jié)腸息肉與其他疾病外國(guó)學(xué)者認(rèn)為[31]，不管吸煙與否，慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)與結(jié)腸腺瘤息肉的增加存在一種關(guān)聯(lián)，因慢性炎癥會(huì)引起結(jié)腸惡性腫瘤的發(fā)生，因此建議患有COPD的患者應(yīng)行結(jié)腸鏡檢查。我國(guó)學(xué)者認(rèn)為膽囊切除顯著增加了腺瘤性息肉的發(fā)生，這與膽囊切除后失去對(duì)膽汁的儲(chǔ)存功能，加速了腸肝循環(huán)，初級(jí)膽汁酸經(jīng)腸道菌群轉(zhuǎn)為次級(jí)膽汁酸后通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散進(jìn)入結(jié)腸上皮細(xì)胞，從而參與了細(xì)胞增殖、凋亡、變異等導(dǎo)致腫瘤形成有關(guān)[32]。加拿大學(xué)者研究表明[33]，肥胖及代謝綜合征是結(jié)腸腺瘤的危險(xiǎn)因素，其中BMI≥25 kg/m2增加了結(jié)腸腺瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)屬于肝臟代謝紊亂中的一種，一項(xiàng)研究結(jié)果示，增生性息肉在NASH組的患者明顯多于對(duì)照組，可能與其肝臟的活性氧(reactive oxygen species，ROS)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、促炎性細(xì)胞因子等介質(zhì)呈正相關(guān)[34]。

2 結(jié)腸息肉的保護(hù)因素

2.1結(jié)腸息肉與藥物VEETTIL等[35]認(rèn)為，低劑量的阿司匹林對(duì)除了進(jìn)展期腺瘤的其他腺瘤復(fù)發(fā)都有作用，并且環(huán)氧化酶-2抑制劑(cyclooxygenase-2 inhibitors,COX-2)對(duì)防止復(fù)發(fā)更有效，但停藥后會(huì)加大復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。有研究[36]表明，塞來(lái)昔布通過(guò)改變腸道菌群及代謝可以減少結(jié)腸息肉的發(fā)生。

2.2結(jié)腸息肉與飲食及生活方式綠茶作為人類(lèi)最古老的飲料，其內(nèi)含有豐富的類(lèi)黃銅、多酚等。LI等[37]發(fā)現(xiàn)，類(lèi)黃銅能明顯減少I(mǎi)L-1β、IL-6、TNF-α等細(xì)胞促炎因子，其抗增殖、凋亡和抗炎活動(dòng)可以減少結(jié)腸息肉的形成。STINGL等[38]研究表明，每天飲用4～7杯綠茶(含有多酚300 mg)，將有可能減少結(jié)腸息肉的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示，與安慰劑相比，每天補(bǔ)充1 200 mg鈣，隨訪(fǎng)4年，腺瘤再發(fā)率顯著降低，尤其對(duì)進(jìn)展性腺瘤的作用明顯[3]，此外補(bǔ)充鈣劑的同時(shí)應(yīng)該補(bǔ)充維生素D有利于吸收。外國(guó)學(xué)者[39]認(rèn)為，經(jīng)常運(yùn)動(dòng)可以通過(guò)免疫細(xì)胞及骨骼肌產(chǎn)生過(guò)量的活性氧，減少氧化應(yīng)激從而降低結(jié)腸息肉復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，并且運(yùn)動(dòng)可以通過(guò)促進(jìn)腸蠕動(dòng)來(lái)減少腸黏膜與致癌物質(zhì)的接觸，從而減少結(jié)腸腫瘤的發(fā)生。一項(xiàng)研究[19]顯示，谷物、蔬菜、水果等食物是結(jié)腸息肉的保護(hù)因素，其機(jī)制可能與纖維素吸收水分、增加糞便含水量和體積、促進(jìn)排便，從而稀釋腸腔內(nèi)致癌物質(zhì)濃度、縮短其與腸黏膜的接觸時(shí)間有關(guān)。

近幾年來(lái)我國(guó)結(jié)腸癌的發(fā)病率及死亡率持續(xù)上升，結(jié)腸息肉是結(jié)腸癌公認(rèn)的癌前疾病，因此應(yīng)該積極治療結(jié)腸息肉的同時(shí)避免結(jié)腸息肉再發(fā)。目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)結(jié)腸息肉切除后復(fù)發(fā)的原因眾多，雖然自身的年齡、性別及種族因素不能改變，但是可以通過(guò)養(yǎng)成良好的生活、飲食、運(yùn)動(dòng)習(xí)慣減少結(jié)腸息肉的復(fù)發(fā)，例如適當(dāng)添加含有葉酸、鈣、維生素D、益生菌、高纖維的食物，也可以戒煙戒酒、減少高脂紅肉類(lèi)的大量攝入來(lái)預(yù)防結(jié)腸息肉的復(fù)發(fā)，而有膽囊切除史、COPD、腹型肥胖、糖耐量受損、低高密度脂蛋白膽固醇及高甘油三酯血癥為特點(diǎn)的代謝綜合征患者有積極檢查結(jié)腸鏡的必要性。2012年美國(guó)結(jié)直腸癌多學(xué)會(huì)工作組(United States Multi-Society Task Force，MSTF)在結(jié)腸息肉切除后隨訪(fǎng)指南共識(shí)意見(jiàn)中提出[40]：高危人群(包括進(jìn)展期腺瘤及腺瘤數(shù)目≥3枚)內(nèi)鏡下治療后建議每3年復(fù)查一次結(jié)腸鏡, 低危人群(1枚或2枚管狀腺瘤不伴有高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變)內(nèi)鏡下治療后建議每5～10年復(fù)查一次結(jié)腸鏡。2017年英國(guó)胃腸病協(xié)會(huì)結(jié)直腸鋸齒狀息肉立場(chǎng)聲明(British Society of Gastroenterology position statement on serrated polyps in the colon and rectum)[41]提出息肉>1 cm伴異型增生的鋸齒狀息肉，推薦3年一次結(jié)腸鏡檢查；多發(fā)的鋸齒狀息肉推薦1～2年進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查內(nèi)鏡下切除息肉。但臨床上仍有很多患者由于恐懼等原因拒絕結(jié)腸鏡檢查，且LEE 等[42]發(fā)現(xiàn)，在2 158枚息肉中，有372枚漏檢(漏檢率17.24%)。針對(duì)多數(shù)患者結(jié)腸鏡檢查的依從性差且漏檢率高，目前仍無(wú)很好的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)來(lái)檢測(cè)結(jié)腸息肉切除后的復(fù)發(fā)情況。但有學(xué)者研究[43]發(fā)現(xiàn)，在腺瘤性息肉的檢測(cè)中基于質(zhì)譜分析的尿液代謝組學(xué)具有更高的敏感性(86%)。期待在未來(lái)的發(fā)展中，可以有更理想的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)來(lái)監(jiān)測(cè)結(jié)腸息肉的形成與發(fā)生，縮短復(fù)發(fā)息肉被發(fā)現(xiàn)的時(shí)間，與此同時(shí)，我國(guó)應(yīng)該根據(jù)國(guó)情制定息肉管理的隨訪(fǎng)意見(jiàn)及息肉復(fù)發(fā)相關(guān)因素評(píng)分表，為有效防止結(jié)腸息肉的復(fù)發(fā)提供重要依據(jù)。