王冬燕，朱 昌，陳 瑋，周建軍，趙 嚴(yán)

1.同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院消化內(nèi)科，上海200072； 2.上海同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬東方醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心腫瘤干細(xì)胞研究所

隨著人們生活環(huán)境的變化及各種致癌因素接觸機(jī)會的增加，惡性腫瘤的發(fā)生率也逐漸升高。消化系統(tǒng)腫瘤是臨床最常見的惡性腫瘤之一，目前在我國惡性腫瘤病死率排名中，胃癌和肝癌分別位于第2位和第3位，腸癌、胰腺癌患病率亦顯著上升[1-3]。高的患病率與病死率不僅讓患者的生活承受巨大的負(fù)擔(dān)，也給整個(gè)社會醫(yī)療系統(tǒng)帶來了巨大的壓力。

最初在19世紀(jì)，基于觀察到腫瘤經(jīng)常發(fā)生在慢性炎癥部位且炎癥細(xì)胞存在于來自腫瘤的活檢樣品中[4]，發(fā)現(xiàn)癌癥和炎癥之間存在密切聯(lián)系。隨著腫瘤生物學(xué)的不斷發(fā)展，基于一系列從流行病學(xué)到分子學(xué)研究結(jié)果，已經(jīng)引起人們普遍認(rèn)為炎癥與癌癥有關(guān)[5-7]。簡而言之，就是炎性細(xì)胞通過各種途徑與腫瘤互相作用，重塑腫瘤微環(huán)境、促進(jìn)腫瘤血管生成及加強(qiáng)腫瘤增殖、侵襲能力。

目前提出了相關(guān)簡化的炎癥指標(biāo)，包含血小板與淋巴細(xì)胞比值(platelet to lymphocyte ratio，PLR)、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)和格拉斯哥預(yù)后評分[8-10]，以便于全身炎癥反應(yīng)的測量。相關(guān)研究提示，中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子和趨化因子，促使腫瘤微環(huán)境改變[11]，對致癌過程產(chǎn)生關(guān)鍵性影響，炎癥細(xì)胞的募集和活化也受到影響。另外，從中性粒細(xì)胞分泌的活性氧物質(zhì)和蛋白酶等一切物質(zhì)，在對腫瘤細(xì)胞增殖的調(diào)節(jié)、血管的生成和轉(zhuǎn)移方面具有確定的和特定的作用。雖然有證據(jù)表明，中性粒細(xì)胞在體內(nèi)具備顯著的原癌能力，但最近的研究表明，中性粒細(xì)胞能夠顯示出對腫瘤的細(xì)胞毒性作用[12]。NLR可反映中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的相對變化，NLR升高表明中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的相對增加或淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的相對減少，這種趨勢打破二者平衡狀態(tài)，致使機(jī)體的抗腫瘤能力下降，腫瘤抗原誘導(dǎo)的免疫耐受, 導(dǎo)致抗原無法被抗原提呈細(xì)胞識別，腫瘤細(xì)胞逃逸，可以為腫瘤的轉(zhuǎn)移與浸潤提供條件[13]。而PLR升高則同樣反映了血小板計(jì)數(shù)的相對增加或淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的相對減少。血小板可以釋放一些生長因子，如血小板衍生生長因子、血小板反應(yīng)蛋白和血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、凝血酶敏感蛋白-1(Thrombospondin-1，TSP-1)等，加快腫瘤細(xì)胞黏附增長，在促進(jìn)腫瘤的血行播散，刺激腫瘤細(xì)胞浸潤及增強(qiáng)腫瘤血管新生能力過程中也發(fā)揮重要的作用[14]。

1 NLR和PLR與胃癌

胃癌是當(dāng)前引起腫瘤相關(guān)死亡的最常見的一類惡性腫瘤，據(jù)統(tǒng)計(jì)我國每胃癌發(fā)病例數(shù)約70萬，其發(fā)病例數(shù)僅次于肺癌，但高于食管癌及肝癌，因胃癌而死亡的總例數(shù)約50萬，同樣僅次于肺癌，位居腫瘤死亡率排行第2位[15]。研究表明，NLR可能與胃癌的預(yù)后有關(guān)[16]，但結(jié)果仍存在爭議。ZHANG等[17]進(jìn)行了一個(gè)關(guān)于NLR與胃癌預(yù)后的薈萃分析，他們調(diào)查了2個(gè)醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫，即PubMed和Embase，從胃癌患者的總生存期(overall survival，OS)、無病生存期(disease free survival，DFS)和無進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)的研究中收集數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，10項(xiàng)研究(n=2 952)評估了NLR作為結(jié)果預(yù)測因子的作用，治療前NLR較低的患者的OS、DFS明顯更好，匯總風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio，HR)分別為1.83(95%CI：1.62～2.07)和1.58(95%CI：1.120～2.210)。對于PFS，治療前NLR的HR為1.54(95%CI：1.220～1.950)。SHIMADA等[18]通過多變量分析評估術(shù)前NLR在原發(fā)性胃癌患者中的臨床意義，發(fā)現(xiàn)高NLR患者的5年生存率明顯低于NLR低的患者(57%vs82%，P<0.001)。對影響生存的臨床病理因素的單變量和多變量分析顯示，高NLR、腫瘤深度、陽性淋巴結(jié)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、腹膜轉(zhuǎn)移、低分化類型和高血小板計(jì)數(shù)是降低存活率的重要風(fēng)險(xiǎn)因素。在多變量分析中，在調(diào)整腫瘤分期后，高NLR是降低生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P=0.003，HR=1.845，95%CI：1.236～2.747)，表明術(shù)前高NLR可用于鑒別原發(fā)性胃癌切除術(shù)后預(yù)后不良的患者。WANG等[19]關(guān)于PLR在預(yù)測轉(zhuǎn)移性胃癌一線化療反應(yīng)中的作用研究，利用ROC曲線分析選擇PLR預(yù)測化學(xué)治療反應(yīng)的最佳截?cái)嘀?，發(fā)現(xiàn)低PLR組的疾病控制率顯著高于高PLR組(91.3%vs76.1%，P=0.002)，因此治療前PLR是轉(zhuǎn)移性胃癌患者的一線化療反應(yīng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且低PLR組OS明顯長于高PLR組(13.4個(gè)月vs9.2個(gè)月，P=0.020)，多變量生存分析亦顯示，PLR與OS有顯著相關(guān)性(HR=1.002，95%CI：1.000～1.003，P=0.020)。綜上文獻(xiàn)表明，治療前NLR和PLR可預(yù)測消化道腫瘤放化療效果、腫瘤進(jìn)展、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及生存期。但由于不同研究中所設(shè)定的NLR和PLR分界值不同，且納入疾病階段不同的患者和接受手術(shù)或非手術(shù)治療的患者，導(dǎo)致研究間的異質(zhì)性，因此更多的研究仍有待進(jìn)一步完善。

2 NLR和PLR與肝癌

我國是肝癌大國，全球每年一半以上的新發(fā)肝癌病例發(fā)生在中國[20]。我國的肝癌患者多具有肝炎和肝硬化背景，這與腫瘤的治療方式選擇和預(yù)后密切相關(guān)。PENG等[21]對219例接受肝切除術(shù)的HBV相關(guān)性肝癌患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)高ΔPLR組(≥2.875)明顯較低ΔPLR組5年無復(fù)發(fā)生存率低(22.8%vs55.4%)。多變量分析顯示，PLR是接受肝切除的HBV相關(guān)性肝癌患者OS(P<0.001，HR=5.452，95%CI：2.592～11.467)和RFS(P<0.001，HR=2.191，95%CI：1.461～3.288)的獨(dú)立預(yù)后因素。XU等[22]回顧性分析178例接受經(jīng)動脈導(dǎo)管化療栓塞術(shù)的肝細(xì)胞癌患者發(fā)現(xiàn)高NLR組 (NLR>1.85)明顯較正常NLR組(NLR≤1.85))平均生存時(shí)間短(8個(gè)月vs17.5個(gè)月)；NLR正常組比NLR升高組患者的1、3、5年OS均高(分別為57.3%vs42.1%，44.1%vs19.6%，27.2%vs9.5%，P<0.001)；其多因素分析表明，NLR可作為預(yù)測肝細(xì)胞癌用經(jīng)動脈導(dǎo)管化療栓塞術(shù)治療預(yù)后結(jié)局的獨(dú)立因素。上述研究提示，高NLR和PLR與晚期肝癌患者的一般情況及晚期腫瘤進(jìn)展密切相關(guān)。因此，NLR和PLR可以作為晚期肝癌患者的預(yù)測和預(yù)后評估指標(biāo)[23]，也可用于為晚期肝癌患者確定治療策略或臨床化療方案提供依據(jù)。

3 NLR和PLR與結(jié)直腸癌

流行病學(xué)顯示，結(jié)直腸癌的發(fā)病率和病死率總體仍呈上升趨勢，其在惡性腫瘤發(fā)病和死亡構(gòu)成中分別居第3位和第5位，發(fā)病率和死亡率均為男性高于女性，性別比為1.17∶1。結(jié)直腸息肉被認(rèn)為是結(jié)直腸癌發(fā)生的癌前病變，特別是腺瘤性息肉癌變率較高。STOJKOVIC LALOSEVIC等[24]通過對300例結(jié)直腸癌患者和健康人群進(jìn)行血檢分析，ROC顯示與健康人群相比，NLR和PLR在結(jié)直腸癌患者中具有高診斷效率，臨界值分別為2.15(AUC = 0.790，95%CI：0.736～0.884，靈敏度74.1%，特異度73%)和123(AUC=0.846，95%CI：0.801～0.891，靈敏度73.5%，特異度80%)。KRAKOWSKA等[25]分析295例晚期結(jié)直腸癌患者接受一線姑息性化療的數(shù)據(jù)庫，高NLR和高PLR與較短的存活率相關(guān)(HR=1.88，P<0.0001；HR=1.39，P=0.0054)，但PLR相對于NLR，僅觀察到PFS較不顯著趨勢(HR=1.25，P=0.07；HR=1.55，P=0.0004)。CAPUTO等[26]回顧性分析手術(shù)切除的T1結(jié)直腸癌患者的NLR和PLR，并對淋巴結(jié)陽性和陰性患者進(jìn)行分析，顯示NLR<3.7與T1結(jié)直腸癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較低有關(guān)。PEDRAZZANI[27]對NLR和PLR及血小板計(jì)數(shù)作為R0結(jié)直腸癌切除術(shù)后長期預(yù)后的因子評估，發(fā)現(xiàn)在AJCC/UICC TNM階段Ⅰ～Ⅳ中有高NLR且患有癌癥的患者中存活率似乎更差，盡管如此，多變量分析中未確定其與癌癥相關(guān)的生存率有預(yù)后價(jià)值，因此大量的研究需要進(jìn)一步進(jìn)行。

4 NLR和PLR與膽囊癌

膽囊癌是膽道系統(tǒng)比較常見的惡性腫瘤之一，我國膽道惡性腫瘤發(fā)病率為3.64/10萬，平均死亡率為2.76/10萬，居消化道惡性腫瘤的第6位。LIU等[28]探討基于炎癥的循環(huán)生物標(biāo)志物在膽囊癌中的診斷作用，發(fā)現(xiàn)白蛋白與纖維蛋白原比值(ratio of Alb-to-fib，AFR)聯(lián)合淋巴細(xì)胞和NLR或腫瘤標(biāo)志物CEA和CA199可有效區(qū)分膽囊癌與健康及息肉患者。ZHANG等[29]回顧性研究145例膽囊癌患者，臨床資料顯示與低NLR組和低PLR組相比，高NLR組和高PLR組的5年生存率降低(P<0.05)。腫瘤分化程度、nevin分期、TNM分期、手術(shù)方式、NLR、PLR、CA199均與患者的中位生存期相關(guān)(P<0.01)；多因素預(yù)后分析顯示，NLR、nevin分期、手術(shù)方式是影響預(yù)后的獨(dú)立因素(P<0.05)。TAO等[30]通過研究NLR、PLR在膽囊癌肝臟受累中的預(yù)后意義，單變量分析顯示，TNM分期、NLR、PLR與膽囊癌肝功能受累的生存率降低顯著相關(guān)，而多變量分析顯示晚期TNM分期(P<0.001)和術(shù)前NLR升高(P=0.002)與較低的中位生存期顯著相關(guān)，這些研究結(jié)果表明，術(shù)前NLR可能是評估膽囊癌肝臟受累預(yù)后的獨(dú)立預(yù)后因素。通過以上研究顯示，NLR和PLR顯著與膽囊癌預(yù)后相關(guān)，但能否作為其預(yù)后不良的獨(dú)立因素，目前仍存在爭議。

5 NLR和PLR與胰腺癌

胰腺癌是當(dāng)今第七大致死性惡性腫瘤，預(yù)后很差，5年生存率<5%，目前對胰腺癌的治療進(jìn)展方面較少，主要以分子靶向治療為主[31-32]。因此更好地了解與此疾病相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素和癥狀及對于向衛(wèi)生專業(yè)人員和一般人群提供潛在的預(yù)防、早期檢測措施及預(yù)后判斷至關(guān)重要，目前迫切需要鑒定可以從篩查中獲益的高風(fēng)險(xiǎn)患者，例如胰腺上皮內(nèi)瘤、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤和黏液性囊性腫瘤，但尚無可接受的篩查實(shí)驗(yàn)。OH等[33]對7 105例胰腺癌患者進(jìn)行一項(xiàng)關(guān)于炎癥標(biāo)志物表達(dá)水平與預(yù)后之間的薈萃分析，在腫瘤分期較低和接受手術(shù)的患者中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)高NLR。高NLR與PLR水平與低存活率有顯著相關(guān)性(分別為HR=1.737，95%CI：1.502～2.009；HR=1.143,95%CI：1.037～1.259)。NLR和PLR對接受放化療的患者無預(yù)后價(jià)值。而CHAWLA等[34]的研究顯示，治療前NLR和PLR不能預(yù)測可切除胰腺癌的存活率，這可能與納入標(biāo)準(zhǔn)不同及多變量生存分析中其他因素的增加有關(guān)。因此需要日后加大研究胰腺癌詳盡信息來明確NLR和PLR的意義價(jià)值。

6 展望

綜上所述，NLR和PLR作為全身炎癥指標(biāo)，已被證實(shí)是不同類型腫瘤的生存指標(biāo)，作為臨床檢驗(yàn)的常用指標(biāo)，簡單從價(jià)格低廉的血常規(guī)數(shù)據(jù)即可計(jì)算，不用額外支出，與既往的腫瘤標(biāo)志物相比操作更方便，可重復(fù)性強(qiáng)，患者有較好依從性，在療效預(yù)測、判斷預(yù)后及腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移等方面有極好價(jià)值。但目前關(guān)于NLR和PLR在不同腫瘤中研究結(jié)論存在爭議，因此，在未來臨床實(shí)踐中需要大樣本及多中心前瞻性研究為臨床提供更為充足的理論依據(jù)。