李 弢 徐云云 陳衛(wèi)萍 陸 軍 李 濛

腎單位腎癆(Nephronophthisis，NPHP)是一種罕見的常染色體陽性遺傳的囊性腎臟疾病，是以腎囊腫形成為特點(diǎn)的慢性腎小管-間質(zhì)疾病。本文報道我院小兒腎病科收治的1例NPHP1基因純合缺失所致的青少年型NPHP。

1 臨床資料

1.1 病史回顧

患兒，男，13歲，因“間斷發(fā)熱12天，發(fā)現(xiàn)腎功能異常5天”，于2017年7月23日入院。患兒入院前12天無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，熱峰38.4℃，無抽搐，無寒顫，偶有咳嗽(痰不多)，無吐瀉，就診于當(dāng)?shù)卦\所，給予靜脈注射“頭孢呋辛、炎琥寧”治療5天。患兒體溫正常2天后再次發(fā)熱，5天前轉(zhuǎn)診至鐘祥市人民醫(yī)院，給予靜脈注射藥物(具體不詳)4天，仍有發(fā)熱，在該院檢查腎功能提示尿素氮(UREA)17.8mmol/L，血肌酐(Scr)221.78 mmol/L，血尿酸(UA)419.4μmol/L；血常規(guī)提示血紅蛋白(Hb)64.00 g/L；患兒訴頭痛頭暈等不適，無尿頻尿急尿痛，否認(rèn)多尿煩渴，未見血尿及泡沫尿。于2017年7月23日就診于我院門診，以“急性支氣管炎、腎功能異常、中度貧血”收入院。

詢問既往史：患兒長期有消化道癥狀，食欲一般但易嘔吐，自訴活動乏力，缺鈣，身高體重增長緩慢。家族史：患兒父母及姐姐身體健康。否認(rèn)家族性遺傳病史，否認(rèn)家族成員腎臟病史。查體：Bp 左手臂為125/70mmHg，右手臂為123/73mmHg；R 20次/min，P 110次/min，T 36.6℃；身高146cm，體重27kg；發(fā)育較差，體型矮?。簧袂?，精神可，貧血貌；皮膚鞏膜無黃染，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，皮膚彈性可；咽充血，雙側(cè)扁桃體I°腫大，未見膿性分泌物；雙肺呼吸音粗，未聞及明顯啰音；心律齊，未聞及雜音。腹部平軟，無壓痛，無反跳痛及肌緊張，肝脾肋下未及，雙側(cè)腎區(qū)無叩擊痛；雙下肢無水腫，神經(jīng)系統(tǒng)(—)。外院輔助檢查：2017年7月18日血常規(guī)血細(xì)胞數(shù)(WBC)3.26G/L，Neu% 64.40% , LYM% 28.00%，紅細(xì)胞數(shù)(RBC)2.22T/L， Hb 64.00g/L，血小板數(shù)(PLT)110.00G/L；ESR 25mm/h；腎功能UREA 17.8mmol/L，Scr 221.78mmol/L，UA 419.4umol/L，抗鏈球菌溶血素(ASO)99U/ml；免疫功能IgG 12.79 g/L，IgA 1.31 g/L，IgM 0.54 g/L ，C3 0.96 g/L，C4 0.29g/L ；肝功能正常；心肌酶正常。

1.2 入院后檢查、診斷和治療

實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)示W(wǎng)BC 5.03G/L，Neu% 61.80%，PLT 110.0 G/L，Hb 64.00g/L，Ret% 3.94%，系正細(xì)胞正色素性貧血。降鈣素原 0.191ng/mL；肺炎支原體IgM陽性；葉酸 2.78ng/mL，血清鐵及鐵蛋白正常；血生化UREA 19.7mmol/L，Scr 345.00μmol/L，IP 2.33mmol/L；尿常規(guī)潛血(+)； C3補(bǔ)體0.691 g/L；血沉正常；U-Cr 2764.0μmol/L，Ccr 18.69mL/min，24hU-Cr 5528.0μmol/24h；銅藍(lán)蛋白正常；抗核抗體陰性；大便常規(guī)未見異常；促紅細(xì)胞生成素正常；抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體及抗腎小球基底膜抗體陰性；乙肝全套示HBsAb 陽性；24h尿總蛋白 0.64 g/24h；甲狀旁腺素 218.1pg/mL；24h尿鈣正常范圍；血?dú)夥治鰌H 7.33，HCO316.3mmol/L，TCO217.3mmol/L，BE -8.7mmol/L。泌尿系彩超提示雙腎實(shí)質(zhì)彌漫性病變；肝膽胰脾彩超未見異常；闌尾及腸管彩超未見異常。腎臟MRI示考慮雙腎多發(fā)小囊腫可能。

基因檢測：泌尿系統(tǒng)遺傳性疾病相關(guān)基因檢測結(jié)果證實(shí)受檢者存在NPHP1基因的純合缺失，受檢者父親及母親為部分外顯子的雜合缺失。

1.2.2診斷：NPHP l(診斷標(biāo)準(zhǔn)參照參考文獻(xiàn)[1])，慢性腎臟病(CKD)4期，急性支氣管炎，支原體感染，中度貧血。

1.2.3治療方法：患兒嚴(yán)格低蛋白飲食，控制液體攝入量、抗感染、皮下注射促紅細(xì)胞生成素、糾正鈣磷代謝紊亂等(參照《小兒腎臟病學(xué)》以對癥治療為主，出現(xiàn)腎衰竭時，需要進(jìn)行血液凈化及腎移植治療[1])。經(jīng)上述治療后，患兒無發(fā)熱、乏力，貧血明顯糾正，身高體重有所增長，腎功能有所好轉(zhuǎn)(UREA、CRAE較前下降)后出院，出院后一直于我科門診隨診，腎功能穩(wěn)定。

2 討 論

NPHP是一種罕見的遺傳囊性腎疾病，是兒童和青少年遺傳因素所致的終末期腎病(End-stage Renal Disease,ESRD)最常見的原因之一。該病起病隱匿，早期有多飲多尿、煩渴、生長發(fā)育遲緩等非特異性表現(xiàn)，隨著疾病進(jìn)展出現(xiàn)貧血、腎功能減退，最終進(jìn)展為ESRD。在NPHP早期，腎臟超聲檢查顯示腎正常或非特異性改變?nèi)缁芈曉鰪?qiáng)，進(jìn)展至ESRD時超聲顯示腎變小，腎回聲增強(qiáng)，伴隨皮-髓質(zhì)囊性改變和皮髓質(zhì)分界[2]。NPHP的腎臟病理表現(xiàn)為腎小管、間質(zhì)受累，如腎小管基底膜不規(guī)則增厚或變薄、腎小管囊性變和萎縮、腎臟間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤和纖維化、遠(yuǎn)曲小管和集合管囊狀擴(kuò)張或囊腫形成[3]。有些患兒因腎功能在較短期內(nèi)無明確惡化因素即快速進(jìn)入終末期腎衰竭[4]。

根據(jù)ESRD的發(fā)病年齡將NPHP分為3種類型，即青少年型(I型)、嬰兒型(II型)和成人型(III型)，青少年型最常見。青少年型NPHP發(fā)病年齡為4-6歲，一般于13歲左右發(fā)展為ESRD[5]。嬰兒型NPHP最為罕見，一般在4歲前發(fā)展為ESRD；中國嬰兒型NPHP可能以NPHP3突變最為常見[6]。成人型NPHP發(fā)展為ESRD的年齡較大，年齡中位數(shù)為19歲[7]，臨床表現(xiàn)和腎臟病理表現(xiàn)與青少年型相似。目前已經(jīng)明確的NPHP的致病基因多達(dá)20個，包括NPHP1-18、NPHP 1L和NPHP 2L，與纖毛結(jié)構(gòu)和功能有關(guān)。NPHP1位于2q13，有20個外顯子，是青少年型NPHP最常見的致病基因，占所有NPHP患者的20%-30%[8]。NPHP1基因的大片段純合缺失是最常見的突變類型，小部分為純合點(diǎn)突變或雜合缺失伴點(diǎn)突變[9]。NPHP1基因編碼的蛋白腎囊素-1分布于腎小管上皮細(xì)胞的纖毛上，其功能與腎囊腫形成有關(guān)，故NPHP也被認(rèn)為是一種纖毛病[10]。有研究表明，腎囊素蛋白-1可調(diào)控Par3/Par6/atypical PKC復(fù)合體的Par6磷酸化狀態(tài)，促進(jìn)緊密連接形成[11]。減少NPHP1基因表達(dá)，不僅會影響腎小管上皮細(xì)胞纖毛的發(fā)育和功能，還會抑制緊密連接相關(guān)蛋白ZO-1的表達(dá)，從而抑制細(xì)胞間緊密連接的形成[12]。除NPHP基因家族外，目前已知還有其它約30個致病基因和腎纖毛病相關(guān)[13]，近年有學(xué)者提出腎臟纖毛病(Nenal Ciliopathies)的概念[14]，指以NPHP、囊性腎病或腎囊性發(fā)育不良為特征的人類遺傳病，它們具有共同的病理特點(diǎn)和某些相似的臨床表現(xiàn)，但突變基因和遺傳方式不同。

大約10%—20%的NPHP患者存在腎外器官受累，主要是眼、肝、腦、骨骼等，其中眼為最常受累的腎外器官，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣NPHP[15]。常見的腎外表現(xiàn)包括先天性黑朦癥、視網(wǎng)膜色素變性、神經(jīng)性動眼不能、肝纖維化、智力發(fā)育落后、小腦蚓發(fā)育不良、多指畸形等，這些腎外表現(xiàn)多見于一系列綜合征，包括Senior-Loken綜合征、Joubert綜合征、Bardet-Biedl綜合征和Jeune綜合征等[16]。目前國內(nèi)對腎外器官受累的報道較少，只有孫良忠等[17]報道了2例NPHP患兒合并眼部損害，1例合并肝功能損害，三例患兒均檢出NPHP5基因突變。

不明原因的貧血及腎功能減退為本文報道患兒臨床特征，并有生長發(fā)育遲緩；無高血壓，無浮腫；尿常規(guī)輕度異常(潛血1+)；雙腎彩超提示實(shí)質(zhì)彌漫性病變，符合NPHP早期彩超表現(xiàn)；腎臟MRI示雙腎多發(fā)小囊腫，符合多數(shù)報道NPHPl的醫(yī)學(xué)影像學(xué)描述。該患兒NPHPl基因大片段純合缺失、其父母的NPHPl基因雜合缺失，是腎單位腎癆、Senior-Loken綜合征1型、Joubert綜合征4型的致病基因。但該患兒無senior-Loken綜合征的眼部受累臨床表現(xiàn)及Jouber綜合征的神經(jīng)系統(tǒng)受累臨床表現(xiàn)，故可以除外這兩種少見的綜合征，結(jié)合該患兒起病年齡及遺傳方式可明確診斷青少年型腎單位腎癆1(NPHPl)。

NPHP是常染色體隱性遺傳性疾病，早期缺乏典型的臨床表現(xiàn)，診斷要依據(jù)臨床表現(xiàn)、病理改變和遺傳方式，最終確診要依據(jù)基因檢測。凡是兒童和青少年不明原因腎衰竭均應(yīng)除外NPHP，盡快完成囊性腎疾病相關(guān)基因二代測序突變分析，明確診斷NPHP[10]。

目前尚沒有針對NPHP的有效治療手段，治療原則與慢性腎臟病相同，盡量延緩ESRD出現(xiàn)的時間，糾正貧血及補(bǔ)充維生素D等。腎衰竭者需行腎替代治療，因其臨床多同時累及肝、腎，最終多需肝、腎聯(lián)合移植，總體預(yù)后較差[18]。如果進(jìn)入CKD階段，需要定期?？齐S診。有腎外受累的患兒，需要在相關(guān)?？七M(jìn)行治療。?？漆t(yī)師應(yīng)該重點(diǎn)關(guān)注腎替代治療的最佳時機(jī)，以便抓住機(jī)會盡早腎移植。