任 艷， 鄭素軍

首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院疑難肝病及人工肝中心，北京 100069

特發(fā)性門脈高壓(idiopathic portal hypertension，IPH)是一類血管性疾病，已經(jīng)命名了一個世紀的時間，但對于該病的認識仍相對有限。IPH的臨床特點主要為門脈高壓引發(fā)的癥狀和體征，但缺乏肝臟硬化的表現(xiàn)。本文對目前IPH的研究進展作一概述。

1 病因

IPH臨床少見，主要發(fā)生在印度及日本，女性多見。目前該病的臨床診斷缺乏統(tǒng)一標準，現(xiàn)認為之前命名的肝內(nèi)門靜脈硬化癥、部分結(jié)節(jié)性轉(zhuǎn)化、不完全間隔性硬化、再生性結(jié)節(jié)性增生等實際上是代表了同一病癥在不同時間及空間的異質(zhì)性表現(xiàn)[1]。IPH的病因研究尚不明確，研究證實該病可能與感染、藥物及毒物的接觸、高凝狀態(tài)、自身免疫等因素相關(guān)[2]。感染性疾病病原包括細菌、原蟲、血吸蟲、獲得性免疫缺陷病毒等[3]?？梢餓PH的藥物主要是6-巰基嘌呤、硫唑嘌呤等嘌呤類似物。應(yīng)用硫唑嘌呤藥物的患者，IPH多發(fā)生在用藥后的3個月～3年，起病多隱匿[4]。另外還有地達諾新、維生素A、硫酸銅等藥物。硬皮病、白塞病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、POEMS綜合征、混合性結(jié)締組織病、原發(fā)性低丙種球蛋白血癥等自身免疫性疾病也與IPH的發(fā)生有關(guān)[5-6]，故認為IPH也是自身免疫相關(guān)性疾病，而免疫的靶點為門靜脈微血管。IPH伴隨凝血相關(guān)的蛋白C、蛋白S缺乏，亞甲基四氫葉酸還原酶缺乏，以及凝血酶原基因突變等，提示IPH與凝血異常有關(guān)。

2 發(fā)病機制

IPH的發(fā)生機制尚未完全清楚，目前主要提出了三種理論，分別是“Unifying假說”、“雙重理論”及“內(nèi)皮細胞-間質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化理論”。“Unifying假說”認為，在新生兒或幼年早期時發(fā)生涉及門靜脈主干的血栓性事件會導(dǎo)致肝外門靜脈閉塞，而幼兒期或青春期反復(fù)發(fā)生涉及門靜脈小分支或中分支的微血栓事件可導(dǎo)致IPH[7]?！半p重理論”則包括脾臟血流量增加和肝內(nèi)門靜脈閉塞。研究認為，在脾臟的脾竇內(nèi)皮細胞能強表達誘導(dǎo)型(iNOS)和內(nèi)皮型一氧化氮氧化物合酶(eNOS)。iNOS和eNOS均能使脾竇擴張，引起脾臟的腫大，脾靜脈回流增加，進而引發(fā)高動力循環(huán)[8]。肝內(nèi)門靜脈閉塞引起了門靜脈血流的抵抗，認為是門脈高壓的主要發(fā)病機制。但門靜脈閉塞的機制未完全清楚，有學者認為是微血栓的形成阻塞了血管。對于“內(nèi)皮細胞-間質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化理論”則認為轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)能誘導(dǎo)門靜脈血管內(nèi)皮細胞轉(zhuǎn)化為肌成纖維細胞，血管內(nèi)皮細胞標志物CD34表達減少，間充質(zhì)細胞標志物S100A4、α-SMA、COL1A1和pSmad2表達增加均支持該理論。轉(zhuǎn)化后的細胞能夠合成Ⅰ型膠原蛋白進而引起閉塞性門靜脈病變和竇前性門脈高壓[9]。對于以上的這些理論，仍需進一步的驗證。

3 臨床表現(xiàn)及相關(guān)檢查

60%的IPH患者無明顯癥狀[10]。IPH的臨床表現(xiàn)與門脈高壓的并發(fā)癥有關(guān)，包括消化道出血、脾腫大，伴或不伴有脾功能亢進(白細胞減少、血小板減少、貧血)；而脾大可以作為IPH的首要臨床表現(xiàn)。腹水、肝腎綜合征等發(fā)生率較低。肝性腦病也會發(fā)生，但多表現(xiàn)為亞臨床的認知障礙。肝臟酶學可以正?；蜉p度升高。

影像學檢查對于IPH診斷的敏感性及特異性較差。IPH在疾病早期無特異性表現(xiàn)，腹部超聲檢查多提示肝臟大小正常和回聲正常，脾臟可見明顯增大。CT及MRI在疾病的后期可表現(xiàn)出門脈高壓的征象，并可用于結(jié)節(jié)性再生性增生(nodular regenerative hyperplasia，NRH)與局灶性結(jié)節(jié)性增生、肝腺瘤等占位性病變的鑒別。

肝臟穿刺活檢病理檢查對于IPH的診斷尤為重要。病理檢查能夠幫助除外肝硬化及已知的可引起門脈高壓的肝臟疾病。IPH無特征性的組織病理學表現(xiàn)。病變涉及到匯管區(qū)及肝臟實質(zhì)。其中匯管區(qū)的表現(xiàn)包括：門靜脈硬化、門靜脈血管閉塞、匯管區(qū)及其周圍纖維化、不完全間隔形成、門靜脈殘端、匯管區(qū)門脈血管數(shù)量增加；肝實質(zhì)可見NRH、肝竇擴張等[11-12]。目前對于該病的病理表現(xiàn)尚無統(tǒng)一的描述，還有待病理專家盡快形成共識，指導(dǎo)臨床診斷。

4 診斷標準

對于該病的診斷，目前多采用日本提出的IPH診斷標準[2]：不明原因的脾大、貧血、不伴有肝硬化的門脈高壓，并除外血液系統(tǒng)疾病、肝膽系統(tǒng)的寄生蟲感染及肝門靜脈閉塞。另外的補充點有：(1)肝功能正?；蚪咏?；(2)內(nèi)鏡或放射檢查提示食管靜脈曲張；(3)至少一種血液成分的下降；(4)肝臟影像學檢查未見肝硬化；(5)門靜脈通暢，肝靜脈楔壓(wedged hepatic vein pressure，WHVP)正常或輕度升高；(6)肝臟表面符合非硬化的表現(xiàn)；(7)肝臟組織學檢查未提示肝硬化；(8)肝外門靜脈通暢，并伴有側(cè)枝循環(huán)形成；(9)門脈壓力升高。以上的附加標準不一定全部滿足。除了以上的標準外，2015年歐洲肝臟研究協(xié)會提出IPH的診斷標準[13]：(1)門脈高壓的臨床癥狀(以下任何一個)：脾大/脾亢、食管靜脈曲張、非腫瘤性腹水、肝靜脈壓力梯度輕度升高、門體側(cè)枝循環(huán)形成；(2)肝組織活檢除外硬化；(3)除外可能導(dǎo)致肝硬化或非硬化性門脈高壓的慢性肝?。郝砸倚?丙型肝炎、非酒精性脂肪性肝炎/酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎、遺傳性血色病、肝豆狀核變性、原發(fā)性膽汁性肝硬化；(4)除外可能導(dǎo)致非硬化性門脈高壓的疾病：遺傳性肝纖維化、結(jié)節(jié)病、血吸蟲病；(5)多普勒超聲或CT證實門靜脈及肝靜脈通暢。以上診斷標準均提示IPH是一個排他性診斷。對于無肝硬化的門脈高壓，需要考慮IPH的存在。

5 NRH的鑒別診斷

IPH除了需要與上述診斷標準中提及的其他引起門脈高壓的疾病相鑒別外，因IPH常出現(xiàn)NRH，需注意與局灶性結(jié)節(jié)性增生、肝腺瘤等相鑒別。NRH的病理特點表現(xiàn)為增生的肝臟細胞排列在一起，周圍的實質(zhì)被擠壓萎縮[14]。同時在診斷時需要與局灶性結(jié)節(jié)性增生、肝腺瘤等相鑒別。局灶性結(jié)節(jié)性增生多為孤立性病灶，組織學可見中心瘢痕衛(wèi)星灶或纖維條索，CT和MRI表現(xiàn)血供豐富、具有星狀疤痕等。肝腺瘤病灶多單發(fā)，組織學表現(xiàn)為排列紊亂的肝細胞，無肝小葉結(jié)構(gòu)，無特征性星狀瘢痕，其內(nèi)不包括門靜脈系統(tǒng)及膽管。

NRH與IPH的相互關(guān)系方面，NRH能夠引發(fā)門脈高壓，而IPH的組織學中包括NRH。目前研究認為，NRH與IPH屬于同一疾病譜的不同階段[15]。風濕免疫、藥物的使用、炎癥性腸病等被認為與NRH有關(guān)，而上述的這些疾病也被認為是IPH的危險因素。

目前NRH的發(fā)病機制未完全明確，但它被認為是阻塞性門脈高壓癥后肝細胞過度增殖的反應(yīng)，并因此導(dǎo)致肝實質(zhì)的不規(guī)則灌注[11]。我們在臨床遇到1例IPH患者，在脾臟切除前肝臟形態(tài)正常，無占位性改變，而在脾切除后肝臟內(nèi)部出現(xiàn)多發(fā)的占位性病灶，最終經(jīng)病理證實為NRH。我們由此推斷NRH形成的原因可能是：IPH門靜脈的末級分支閉塞和減少，脾臟切除后引起肝臟內(nèi)血流動力學進一步紊亂，血供減少區(qū)域的肝細胞出現(xiàn)萎縮，而供血正常的部位肝細胞出現(xiàn)了增生，進而形成了NRH。這也證實了NRH的形成是肝臟對血流動力學改變后的適應(yīng)性反應(yīng)。

6 治療

IPH的治療主要是控制和預(yù)防門脈高壓的并發(fā)癥，特別是食管胃靜脈曲張破裂出血。目前應(yīng)用的治療方案包括內(nèi)鏡下治療、非選擇性β受體阻滯劑、手術(shù)治療等，但有學者提出IPH患者的門脈高壓與肝硬化門脈高壓的機制不同：IPH不表現(xiàn)腸系膜血供的高動力循環(huán)及血管活性介質(zhì)的失衡[16]。由于這種機制差異，意味著對于肝硬化患者常規(guī)治療藥物如β受體阻滯劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，不應(yīng)該同等適用于IPH患者。脾大及脾功能亢進經(jīng)常伴發(fā)存在。按照“雙重理論”來說，脾切除能有效減少流入門靜脈的血流，繼而降低門靜脈的壓力，改善繼發(fā)門脈高壓引發(fā)的臨床表現(xiàn)。另外有研究認為，脾血流增加是IPH發(fā)生的始動因素，所以脾切除被認為是IPH治療的主要選擇方案[17]。門脈高壓的征象在脾切除后消失，而肝臟未發(fā)現(xiàn)繼發(fā)病變及并發(fā)癥的發(fā)生[18]。但我們的病例卻在脾切除后出現(xiàn)了肝內(nèi)多發(fā)的NRH結(jié)節(jié)，與此不符。也有學者提出部分脾動脈栓塞(partial splenic artery embolization，PSE)，因術(shù)后并發(fā)癥少，可作為嚴重脾功能亢進患者的替代治療[19]。但PSE的效果是短暫的，且栓塞后綜合征也很普遍。KARAGUL等[20]認為，門體靜脈分流術(shù)也是安全有效的治療方法。因為IPH與高凝狀態(tài)有關(guān)又多伴有門靜脈血栓的形成，有學者建議在充分考慮曲張靜脈出血的前提下，可以進行抗凝治療[21]。因為該病在臨床少見，且缺乏大樣本的隨機對照研究，上述治療方法的優(yōu)劣還需更多的循證醫(yī)學證據(jù)。

綜上所述，IPH臨床少見，臨床醫(yī)師遇到有門脈高壓表現(xiàn)而無肝硬化的患者需考慮該病的可能。該疾病需要與其他可引起門脈高壓的疾病相鑒別。肝臟組織病理學檢查能協(xié)助診斷，但IPH目前病理表現(xiàn)多樣，還有待病理學專家制定統(tǒng)一的標準協(xié)助臨床診斷。治療主要以防治門脈高壓的并發(fā)癥為主。