王子愷， 李 聞

解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心消化內(nèi)科，北京 100853

遺傳性胰腺炎(hereditary pancreatitis，HP)是一種少見的常染色體顯性遺傳疾病[1]。HP的發(fā)病機(jī)制仍不明確，普遍認(rèn)為與影響胰腺消化酶類活性的基因突變等遺傳因素有關(guān)。HP確切的流行病學(xué)資料缺乏。HP多于兒童期起病，疾病進(jìn)程中可表現(xiàn)為急性、復(fù)發(fā)性和慢性胰腺炎相關(guān)臨床表現(xiàn)[2]。HP與其他原因?qū)е碌囊认傺紫啾?，具有發(fā)病年齡早、家族聚集性和胰腺癌發(fā)病率高等特點(diǎn)[1，3]。HP治療原則與其他原因?qū)е碌囊认傺谆鞠嗨?，目前尚無(wú)特效的早期治療手段。本文主要對(duì)HP的基因突變特征、臨床特征、診斷及治療現(xiàn)狀作一概述。

1 HP基因突變特征

HP為常染色體顯性遺傳性疾病，外顯率達(dá)80%。COMFORT和STEINBERG于1952年首次提出了HP的概念[4]。1996年，WHITCOMB等首次從包括47位成員的HP家族中鑒定出了位于第7號(hào)染色體長(zhǎng)臂上的陽(yáng)離子胰蛋白酶原基因(PRSS1)突變[5]。除PRSS1外，其他HP常見基因突變還包括囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)因子(CFTR)、絲氨酸蛋白酶抑制因子Kazal1型(SPINK1)、胰凝乳蛋白酶C(CTRC)和羧肽酶1(CPA1)等[6-9]。有研究[10]顯示，80%以上的HP患者中存在PRSS1基因突變，PRSS1基因突變常見位點(diǎn)包括R122H和N29I，少見的突變位點(diǎn)包括A16V、R122C、N29T、D22G和K23R等[11]。基于中國(guó)人群的研究[12]顯示，PRSS1基因的R122H、N29I和A16V位點(diǎn)突變率分別為60%、25%和5%。HP患者中PRSS1基因突變較為常見，而部分散發(fā)性胰腺炎患者中可存在SPINK1和CFTR等基因突變。此外，其他HP相關(guān)基因如SPINK1突變位點(diǎn)包括p.N34S、c.194+2T>C和p.P45S等[13]。HP基因突變?cè)诓煌朔N中可能存在差異[7，14]，不同基因突變HP患者的臨床表現(xiàn)并無(wú)顯著異質(zhì)性[8]。當(dāng)然，HP仍存在未知的基因突變未被鑒定出來，如一項(xiàng)日本的全國(guó)性調(diào)查顯示，約有30%的HP家族并未攜帶已知的胰腺炎易感基因[13]。目前，關(guān)于我國(guó)HP患者的基因突變研究多為散在個(gè)案或系列病例報(bào)道，有必要開展全國(guó)范圍內(nèi)的前瞻性、多中心研究明確基于我國(guó)人群的HP基因突變具體特征。未來隨著高通量測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，越來越多的HP相關(guān)基因突變將被鑒定出來，其潛在致病機(jī)制有望被進(jìn)一步闡釋，為未來研發(fā)HP的基因靶向治療手段奠定基礎(chǔ)。

2 HP臨床特征

現(xiàn)階段，關(guān)于HP確切的流行病學(xué)資料缺乏，相關(guān)數(shù)據(jù)主要來自歐洲、北美洲和日本[13，15]，國(guó)內(nèi)數(shù)據(jù)較少且多來自于個(gè)案或系列病例報(bào)道[12，16]。HP多于兒童期起病，一般確診年齡在5～19歲[1]，部分患者成年后才首次發(fā)病。HP與其他原因?qū)е碌囊认傺紫啾龋哂邪l(fā)病年齡早、家族聚集性和胰腺癌發(fā)病率高等特點(diǎn)[1，3]。HP疾病進(jìn)程中可出現(xiàn)急性、復(fù)發(fā)性或慢性胰腺炎相關(guān)臨床表現(xiàn)。HP病程初期多為反復(fù)發(fā)作的急性胰腺炎，臨床表現(xiàn)為突然發(fā)作的腹痛，以及惡心、嘔吐等。腹痛主要位于上腹部，可向腰背部放射。腹痛每次持續(xù)時(shí)間不等，每年可多次發(fā)作，間歇期上腹部隱痛仍可存在。HP發(fā)病年齡越輕其臨床表現(xiàn)可能越重，其嚴(yán)重程度及發(fā)作頻率到成年后可能減輕。部分HP患者經(jīng)歷急性胰腺炎多次發(fā)作后進(jìn)展為慢性胰腺炎，也有部分患者可直接以慢性胰腺炎表現(xiàn)為主，可出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作的上腹部持續(xù)性或間歇性腹痛，以及體質(zhì)量下降、營(yíng)養(yǎng)吸收不良和脂肪瀉等胰腺外分泌功能不全和糖尿病等胰腺內(nèi)分泌功能不全表現(xiàn)[17]。慢性胰腺炎階段可出現(xiàn)胰管結(jié)石、胰腺鈣化、胰管狹窄/不規(guī)則擴(kuò)張、胰腺假性囊腫以及膽道/十二指腸梗阻、胰源性門靜脈高壓/胸腹水和假性動(dòng)脈瘤等少見并發(fā)癥。有研究[1]顯示，HP患者中83%出現(xiàn)上腹痛，61%出現(xiàn)胰腺實(shí)質(zhì)鈣化，23%出現(xiàn)胰腺假性囊腫形成，35%～37%出現(xiàn)胰腺外分泌功能不全，26%～32%出現(xiàn)胰腺內(nèi)分泌功能不全。

3 診斷及鑒別診斷

HP急性胰腺炎發(fā)作時(shí)可出現(xiàn)典型腹痛癥狀，血清淀粉酶和/或脂肪酶水平高于正常上限值3倍以上，腹部影像學(xué)檢查符合急性胰腺炎改變。HP處于慢性胰腺炎階段時(shí)，以反復(fù)發(fā)作的上腹痛和胰腺內(nèi)外分泌功能不全為主要表現(xiàn)，可伴有慢性胰腺炎典型形態(tài)學(xué)改變。HP診斷前需排除酒精性、膽源性、脂源性、藥物性和先天性(如胰腺分裂)等因素。HP除具有一般急慢性胰腺炎特點(diǎn)外，還具備兒童期發(fā)病、有家族聚集性且罹患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)高等特征性表現(xiàn)。HP診斷需滿足以下標(biāo)準(zhǔn)：家族內(nèi)兩代或以上親屬中，存在至少2個(gè)一級(jí)親屬或至少3個(gè)二級(jí)親屬罹患慢性胰腺炎或復(fù)發(fā)性急性胰腺炎；HP相關(guān)基因突變檢測(cè)有助于明確診斷[11]?，F(xiàn)階段，臨床上高度懷疑HP時(shí)可考慮進(jìn)行相關(guān)基因突變的檢測(cè)，一般采集患者外周靜脈血，對(duì)其全血DNA進(jìn)行相關(guān)基因的全外顯子測(cè)序，相關(guān)檢測(cè)工作需要在有資質(zhì)的機(jī)構(gòu)進(jìn)行[18]。

HP與特發(fā)性胰腺炎鑒別困難，特發(fā)性胰腺炎病因不清，雖好發(fā)于兒童，但其發(fā)病年齡較HP晚，且并發(fā)癥相對(duì)較少。HP最初多誤診為特發(fā)性胰腺炎，此時(shí)可考慮行基因檢測(cè)進(jìn)一步明確診斷。HP與酒精性胰腺炎臨床表現(xiàn)相似，但后者發(fā)病年齡晚，多見于成人，有飲酒史，誤診率相對(duì)較低。HP患者罹患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于其他類型胰腺炎患者；此外，當(dāng)HP患者表現(xiàn)為腫塊型慢性胰腺炎時(shí)與胰腺癌鑒別困難，此時(shí)可考慮超聲內(nèi)鏡或CT引導(dǎo)下穿刺活檢明確診斷。

4 HP治療

HP治療包括去除煙酒等環(huán)境誘發(fā)因素，避免高脂肪、高蛋白飲食，調(diào)節(jié)情緒壓力，控制癥狀，改善胰腺功能，治療并發(fā)癥，提高生活質(zhì)量等[8，19]。現(xiàn)階段，應(yīng)提倡HP的個(gè)體化和多學(xué)科的治療策略。

4.1 藥物治療HP處于急性胰腺炎階段時(shí)，藥物治療主要包括抑制胰酶分泌、抑制胰酶活性和鎮(zhèn)痛治療等。HP處于慢性胰腺炎階段，存在胰腺外分泌功能不全時(shí)需要補(bǔ)充胰酶制劑改善消化吸收功能障礙，效果不佳可增加劑量或聯(lián)合服用質(zhì)子泵抑制劑；出現(xiàn)胰腺內(nèi)分泌功能不全時(shí)根據(jù)糖尿病進(jìn)展程度及并發(fā)癥情況選擇口服降糖藥物治療，口服療效不佳者選擇胰島素治療。鎮(zhèn)痛藥物應(yīng)盡量先用非甾體抗炎藥物等非成癮性鎮(zhèn)痛藥物，除非患者存在用藥禁忌或無(wú)法耐受藥物不良反應(yīng)。部分患者給予胰酶制劑和抗氧化劑可控制胰源性疼痛。三環(huán)類抗抑郁藥物等可能對(duì)緩解胰源性疼痛有幫助。如需使用阿片類鎮(zhèn)痛藥物，盡量選擇長(zhǎng)效類[6]，應(yīng)警惕鎮(zhèn)痛藥成癮和藥物依賴性。

4.2 內(nèi)鏡治療HP的內(nèi)鏡治療對(duì)于緩解疼痛和治療相關(guān)并發(fā)癥等療效確切。內(nèi)鏡下胰管括約肌切開術(shù)、胰管狹窄擴(kuò)張術(shù)、胰管支架置入術(shù)和胰管結(jié)石取石術(shù)等，可解除胰管梗阻，改善疼痛癥狀，減少發(fā)作次數(shù)。對(duì)于部分胰管結(jié)石較多、較大的患者，ERCP取石困難，可嘗試先行胰管結(jié)石體外震波碎石術(shù)，后續(xù)進(jìn)行胰管取石治療[20]。對(duì)于ERCP胰管插管困難的患者，可嘗試EUS引導(dǎo)下的穿刺置管引流解除胰管梗阻[21]。另外，ERCP和EUS等內(nèi)鏡下治療可對(duì)胰腺假性囊腫等胰腺局部并發(fā)癥進(jìn)行治療，包括EUS引導(dǎo)下穿刺置管引流和胰管支架置入等。如出現(xiàn)腫塊型胰腺炎導(dǎo)致膽道梗阻，可行內(nèi)鏡下膽管支架置入術(shù)；如與胰腺癌鑒別困難時(shí)可考慮行EUS評(píng)估，必要時(shí)穿刺活檢。有研究[15]顯示，約76%的慢性胰腺炎患者接受內(nèi)鏡治療后可避免外科手術(shù)干預(yù)。有研究[22]報(bào)道，在接受內(nèi)鏡治療的HP患兒中，約64%的腹痛癥狀得到完全緩解，81%腹痛癥狀減輕。有研究[23]對(duì)HP患者進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)39年的隨訪觀察顯示，內(nèi)鏡治療可使腹痛癥狀顯著改善，麻醉性鎮(zhèn)痛藥物使用和住院頻率顯著降低，但約90%接受外科干預(yù)的患者需要再次內(nèi)鏡治療。目前，關(guān)于內(nèi)鏡治療和外科干預(yù)對(duì)HP療效的優(yōu)劣并無(wú)定論，有觀點(diǎn)認(rèn)為，外科干預(yù)后腹痛緩解持續(xù)時(shí)間較內(nèi)鏡治療更長(zhǎng)，但需考慮年齡和并存病等因素的影響[24]。

4.3 外科治療HP的外科治療需嚴(yán)格掌握適應(yīng)證。HP患者經(jīng)多次內(nèi)鏡下治療后頑固性疼痛仍無(wú)法緩解，內(nèi)鏡治療無(wú)法解除的胰管梗阻，內(nèi)鏡治療無(wú)效的胰腺壞死/假性囊腫等并發(fā)癥，以及疑有癌變的患者可考慮外科治療。外科術(shù)式主要包括胰管引流和胰腺切除兩方面，如胰空腸側(cè)側(cè)吻合術(shù)、胰腺部分切除術(shù)、全胰腺切除術(shù)、全胰腺切除術(shù)聯(lián)合胰島細(xì)胞自體移植術(shù)等。研究[25]推薦胰空腸側(cè)側(cè)吻合術(shù)，該術(shù)式較胰腺部分切除術(shù)具有引流廣泛并盡可能保留胰腺實(shí)質(zhì)的優(yōu)勢(shì)，安全性好，死亡率較低。

5 結(jié)語(yǔ)

HP是一種少見的常染色體顯性遺傳病，可表現(xiàn)為急性、復(fù)發(fā)性和慢性胰腺炎等。臨床上，高度懷疑HP時(shí)應(yīng)進(jìn)行基因檢測(cè)明確。HP治療可參照一般急慢性胰腺炎治療原則進(jìn)行，藥物和內(nèi)鏡技術(shù)是其主要治療手段，應(yīng)重視個(gè)體化和多學(xué)科治療。針對(duì)HP需制定詳細(xì)的隨訪計(jì)劃，有助于提高其生活質(zhì)量及后期罹患胰腺癌的預(yù)防。對(duì)HP致病基因的不斷深入研究有助于闡釋其發(fā)病機(jī)制和研發(fā)基因靶向治療手段。