宋 鐳， 姜 政

重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院消化內科，重慶 400016

質子泵抑制劑(proton pump inhibitors，PPIs)是一類強力的胃酸抑制劑，它通過抑制H+/K+-ATP酶，從而達到抑制胃酸分泌的治療效果[1]。自第一個PPIs奧美拉唑于1987年上市以來，PPIs因其高效、快速的抑酸作用，以及相對較少的不良反應，在20余年的時間里迅速得到推廣，被廣泛應用于胃食管反流病、消化性潰瘍等酸相關性疾病的治療，并大量應用于使用激素、非甾體類抗炎藥等藥物的輔助治療。但是，隨著PPIs使用的增多，醫(yī)學界逐漸開始重視PPIs的不良反應。美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)、歐洲藥品質量管理局(EMA)、中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)等曾多次發(fā)出警告，告誡公眾警惕PPIs使用過程中可能產生的低鎂血癥、骨質疏松與骨折、感染等風險。目前文獻主要報道的不良反應包括營養(yǎng)素吸收障礙、電解質紊亂、骨質疏松癥和骨折、慢性腎臟病、感染、胃腸道腫瘤、阿爾茲海默癥及貧血等[2-9]。其中，有部分研究報道了PPIs對鐵及維生素B12吸收的影響。本文將對PPIs與鐵及維生素B12吸收的關系作一概述。

1 PPIs與鐵和維生素B12的吸收與缺乏

1.1PPIs與鐵吸收與缺乏

1.1.1 鐵的吸收：食物中的鐵主要以血紅素鐵和非血紅素鐵兩種形式存在[10]。血紅素鐵主要存在于動物類食物中，其可以直接被腸黏膜上皮細胞吸收，而不受胃酸的影響[1]；非血紅素鐵主要存在于植物類食物中，主要以Fe(OH)3絡合物的形式存在，而胃酸可以通過將三價鐵轉化為更好吸收的二價鐵的形式來促進非血紅素鐵的吸收；同時，胃酸還能促進二價鐵與維生素C、糖和胺形成復合物，從而提高鐵的吸收[2]。有研究表明，當體內胃酸的pH值>2時，非血紅素鐵的吸收將會受到影響，而血紅素鐵的吸收不受胃酸的影響[11]。

1.1.2 PPIs致鐵缺乏：關于PPIs引起的鐵缺乏及缺鐵性貧血，國內外均有一些個案報道[10,12-16]。IMAI等[16]報道了1例反流性食管炎患者在使用奧美拉唑25年后出現缺鐵性貧血，其血紅蛋白為9.9 g/dl，紅細胞比容為32.5%，平均紅細胞體積(mean corpuscular volume，MCV)為72.1 fl，提示小細胞低色素性貧血；其血清鐵為21 μg/dl，總鐵結合力為518 μg/dl；鐵蛋白為8.7 ng/ml，提示鐵缺乏。在停用奧美拉唑及補充鐵劑治療后，患者的貧血曾得到改善，但再次開始使用奧美拉唑后，患者再次出現缺鐵性貧血。徐星新等[13]也報道過1例19歲的男性患者，因多次手術后為預防應激性潰瘍而開始給予口服泮托拉唑腸溶膠囊(20 mg，bid)，在使用該藥物的第2天查血常規(guī)示：血紅蛋白為112 g/L，紅細胞比容為33.5%；在使用該藥物1周后，患者查血常規(guī)示：血紅蛋白為78 g/L，紅細胞比容為23.7%，提示小細胞低色素性貧血，經停用泮托拉唑及補充鐵劑治療后，患者復查血常規(guī)示血紅蛋白等指標恢復正常。

目前關于PPIs與鐵缺乏及缺鐵性貧血的臨床試驗的結果不一，部分結果提示PPIs的應用與鐵缺乏及缺鐵性貧血無明顯聯系。QORRAJ-BYTYQI等[17]進行了一項為期12個月的前瞻性隊列研究。他們選取了200例使用PPIs的患者作為暴露組，選取50例未使用任何PPIs的患者作為對照組，在試驗開始時及試驗結束時分別測定這些受試者體內的血清鐵、血清鐵蛋白水平，結果發(fā)現，暴露組與對照組的患者中，新發(fā)的鐵缺乏患者比例差異并無顯著的統(tǒng)計學意義。同時，他們還根據暴露組的患者所使用的PPIs的不同(分別使用奧美拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑及蘭索拉唑)，將暴露組分為4個亞組，將這些亞組分別與對照組比較，得出的結論仍相同，提示PPIs的使用與鐵缺乏無統(tǒng)計學層面的顯著聯系。STEWART等[18]曾對長期應用奧美拉唑(0.7～12.5年)的89例卓艾綜合征(Zollinger-Ellison Syndrome，ZES)患者進行追蹤發(fā)現，與使用H2受體阻滯劑患者及未使用任何抑酸劑的患者相比，長期使用此種PPIs的患者的血清鐵含量、紅細胞比容、平均紅細胞體積等指標未出現有統(tǒng)計學意義的下降，提示應用奧美拉唑不會造成鐵缺乏及缺鐵性貧血。

與之相反，也有一些研究結果提示PPIs與鐵缺乏存在關聯。SARZYNSKI等[19]對98例長期應用PPIs(1年以上)的患者進行了一項回顧性的隊列研究發(fā)現：與對照組相比，長期應用PPIs的患者的血紅素、紅細胞壓積及平均紅細胞體積均有下降，差異有統(tǒng)計學意義，提示PPIs的應用可引起缺鐵性貧血。HUTCHINSON等[20]選出了15例患有遺傳性血色素沉著癥(hereditary haemochromatosis，HH)的患者，其中7例因同時患有反流性食管炎或巴雷特食管(Barrett’s oesophagus)正在接受平均時間為3.8年的不同劑量的奧美拉唑或蘭索拉唑治療，將他們作為病例組，而余下8例未接受任何PPIs治療的患者作為對照組，讓他們進食相同含量(14.5 mg)的非血清鐵的食物，然后研究受試者體內血清鐵的增長情況，結果發(fā)現，與對照組相比，治療組食用含鐵食物后血清鐵的增長明顯低于對照組，提示PPIs的使用影響鐵的吸收。LAM等[21]曾進行過一項大樣本的病例對照研究，收集了77 046例新診斷的鐵缺乏患者的數據，并隨機選取了389 314例無鐵缺乏者作為對照組，研究病例組與對照組的患者長期使用抑酸劑的比例，在病例組中，有2 343例患者長期(2年以上)使用PPIs，其占病例組的3.0%；而在對照組中有3 354例患者長期使用PPIs，占對照組的0.9%，表明PPIs的使用與鐵缺乏有關，且這一關聯隨著患者PPIs使用時間延長、劑量增大而增強，在患者停用PPIs后減弱。

1.2PPI與維生素B12的吸收

1.2.1 維生素B12的吸收：維生素B12是一種水溶性維生素，主要存在于動物源性食品中，通常以蛋白結合態(tài)形式存在。它能夠促進紅細胞的成熟、參與DNA的合成，還能夠維護神經系統(tǒng)的功能。維生素B12的嚴重缺乏可能會導致惡性貧血。經口攝入的維生素B12在胃酸的幫助下與結合的蛋白質分離，并與壁細胞分泌的內因子結合，形成維生素B12-內因子復合物，在胰酶的作用下最終在小腸被吸收[22-23]。可見，胃酸是維生素B12在人體內吸收的重要因素。

1.2.2 PPIs致維生素B12缺乏：關于PPIs的使用是否可能造成維生素B12的缺乏，學術界同樣存在爭議。LAM等[24]在美國加利福尼亞州的一個醫(yī)療機構中篩選出了25 956例維生素B12缺乏的患者作為病例組，并選出184 199例不存在維生素B12缺乏者作為對照組，進行了一項回顧性的病例對照研究，結果發(fā)現，在病例組中，有1 087例(4.2%)長期(2年以上)服用H2受體阻滯劑，3 120例(12.0%)長期服用PPIs；而在對照組中，分別為5 897例(3.2%)和13 210例(7.2%)，表明無論是長期服用PPIs還是H2受體激動劑都與維生素B12缺乏有顯著聯系。而QORRAJ-BYTYQI等[17]在他們的前瞻性隊列研究中比較了200例使用PPIs的暴露組患者與50例未使用PPIs的非暴露組患者在為期12個月的試驗前后的血清維生素B12及同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)的水平，發(fā)現暴露組與非暴露組中新發(fā)的維生素B12缺乏的患者的比例差異無統(tǒng)計學意義，提示長期服用PPIs與維生素B12缺乏無顯著相關性。

目前，關于PPIs致維生素B12缺乏的研究，多針對一些特定的人群。MITCHELL等[26]曾在加拿大一家醫(yī)院內長期隨訪了1 054例>65歲的老年人使用抑酸劑與維生素B12替代治療的關系，得出長期使用PPIs與體內維生素B12缺乏有關的結論，并特別強調了在針對老年人的長期抑酸劑使用方面應尤其謹慎。VALUCK等[26]也曾經進行過一個針對老年人的病例對照研究，他們從當地的老年照護中心中篩選出了53例存在維生素B12缺乏的年齡>65歲的老年人作為病例組，并以4∶1的比例隨機選出了212名不存在維生素B12缺乏的同樣年齡限制的老年人作為對照組，研究他們既往使用PPIs/H2受體拮抗劑的情況，結果表明，PPIs/H2受體拮抗劑的既往使用(既往使用過，但研究開始時已未使用)及目前的短期使用(目前正在使用，且使用持續(xù)時間<12個月)與維生素B12的缺乏并不存在統(tǒng)計學上的聯系；而上述抑酸藥的長期使用(正在使用，且使用持續(xù)時間>12個月)與維生素B12的缺乏具有顯著的統(tǒng)計學聯系。但該試驗未將使用PPIs及H2受體拮抗劑的患者分為亞組分別進行研究。COTTER等[27]以相似的試驗設計，在愛爾蘭一家醫(yī)院篩選出59例維生素B12缺乏的老年人為對照組，218例為對照組，回顧他們使用PPIs的情況，結果發(fā)現維生素B12缺乏與PPIs的使用不存在統(tǒng)計學上的聯系。DEN ELZEN等[28]開展了一項橫斷面研究，選出了206例長期(>3年)口服PPIs的老年人(>65歲)作為病例組，這些人的伴侶或室友均未長期服用PPIs，將他們作為對照組，分別測量病例組和對照組的血清維生素B12、同型半胱氨酸，及平均紅細胞體積，結果發(fā)現206例患者與他們的伴侶/室友的維生素B12水平差異無統(tǒng)計學意義。TERMANINI等[29]在ZES患者中選出111例長期使用(平均4.5年)奧美拉唑的患者，研究他們體內血清中維生素B12及葉酸的水平，結果表明,奧美拉唑的使用與維生素B12的缺乏有顯著聯系，且這種聯系與奧美拉唑的使用時間呈正相關。關于抑酸藥物是否導致維生素B12缺乏研究的不同結果，可能與這些研究分別針對特定的人群(如老年人、ZES患者)有關，而這些人群本來就存在其他導致維生素B12缺乏的高危因素[23]。

HIRSCHOWITZ等[30]認為,單純對血清維生素B12的檢測可能掩蓋某些血清維生素B12正常，但實際已存在維生素B12缺乏的結果。為了避免這種情況結果的發(fā)生，在測量血清維生素B12時，應同時測量血清同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)及甲基丙二酸(Methylmalonic acid，MMA)。他們選取了61例因胃酸過度分泌而長期接受蘭索拉唑治療(17.3±3 m)的患者，追蹤他們持續(xù)使用蘭索拉唑后的血清維生素B12水平，結果發(fā)現在全部61例受試者中，有6例患者的血清維生素B12水平降低；進一步測量了仍在接受試驗且血清維生素B12水平正常的41例患者的血清Hcy及MMA水平，發(fā)現其中的13例存在血清Hcy和(或)MMA水平升高，提示這些受試者體內已出現維生素B12缺乏。但當他們進一步將受試者中存在維生素B12缺乏的患者與不存在維生素B12缺乏的患者分為兩個亞組，分析他們胃液的pH值等數據后得出結論：PPIs造成的胃酸抑制不足以造成人體內維生素B12缺乏。

2 PPIs致鐵和維生素B12缺乏的機理

目前PPIs致鐵和維生素B12缺乏的機制還不明確。根據目前的研究，可能存在以下機理：(1)非血紅素鐵及維生素B12的吸收都需要通過胃酸的幫助來完成：三價非血紅素鐵需要依靠胃酸來幫助轉化為二價鐵，從而被腸黏膜吸收；而胃酸可以通過將三價鐵轉化為更好吸收的二價鐵的形式來促進非血紅素鐵的吸收；而以蛋白結合態(tài)形式存在的維生素B12需要在胃酸的幫助下才能與結合的蛋白質分離，繼續(xù)進一步的吸收過程。而PPIs通過抑制H+/K+-ATP酶抑制胃酸分泌，進而直接影響鐵及維生素B12的吸收[1, 16]。(2)PPIs通過抑制胃酸分泌而降低胃內pH值，影響維生素C的吸收，降低其生物利用度，一方面使得胃內亞硝酸鹽濃度升高，鐵的吸收及補充受到影響；另一方面直接影響三價鐵的還原，從而影響鐵的吸收[7]。

3 應對策略

鑒于目前針對PPIs引起的鐵及維生素B12缺乏的相關研究較少，且該藥物導致上述兩種營養(yǎng)素缺乏的機制不明確，因此，在現階段應對該問題的措施如下：(1)注意監(jiān)測：對于那些需要長期應用PPIs的患者，特別是老年人等高風險人群，應定期進行血常規(guī)、血清鐵生化及血清維生素B12等指標的定期監(jiān)測。若發(fā)現上述兩種營養(yǎng)素缺乏的證據，應及時開始補充治療，并重新評估PPIs的用藥方案，必要時暫停PPIs治療。(2)合理用藥：目前多數針對PPIs引起鐵及維生素B12缺乏的文獻都表明，PPIs引起的上述兩種營養(yǎng)素缺乏主要見于長期用藥的患者，因此，在為患者制定用藥方案的過程中，應嚴格把握長期用藥的適應證，盡量減少長期、大劑量用藥。

綜上所述，關于PPIs造成的鐵及維生素B12缺乏的研究結論不一，且常常選取一些特定的人群作為試驗對象。VAEZI等[31]在一篇關于PPIs不良反應的綜述中指出：目前有關PPIs使用的副作用的研究類型主要是觀察性研究，這類研究常常會放大藥物與不良反應之間的關系，造成不合理的藥物停用。他們根據希爾因果關系準則，從關聯強度、一致性、特異性、時間性、合理性等方面對一些關于PPIs不良反應的研究進行了評價，最后得出結論：多數關于PPIs不良反應的研究都只表明了PPIs的使用與這些不良反應之間存在關聯，但不能證明它們之間存在因果關系。因此，在未來的研究中，應更加注意試驗設計，覆蓋更廣泛的人群，盡可能地排除干擾因素；此外，應更多地針對PPIs造成的不良后果的形成機制進行研究。在臨床用藥過程中，我們應警惕PPIs可能造成的鐵缺乏、維生素B12缺乏等不良反應，合理制定PPIs的使用劑量及療程，在針對老年人等高風險人群的用藥時應尤其謹慎，注意監(jiān)測相關不良反應；但也不應因PPIs可能造成的不良后果而停止對它的合理使用，而應更好地平衡PPIs所產生的效益與可能產生的風險。對于那些有長期使用PPIs史的患者，仍應在把握好使用劑量的前提下持續(xù)使用[32]。