錢愛華，陳 希，李為光，吳 巍，張本炎，王華楓，芮瑋瑋，袁 菲，孫蘊偉

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院 1.消化科； 2.病理科, 上海 201801

雖然根除幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori，H.pylori)可以減少胃癌，即使接受除菌治療的病例正在增加，但除菌后胃癌病例也不少見。TAKE等[1]報道根除后胃癌的發(fā)病率為每年0.3%，即使成功根除后仍需進行仔細(xì)的內(nèi)鏡檢查。胃癌通常具有較長的自然過程，相對較長的倍增時間為1.4年。根據(jù)先前的內(nèi)鏡篩查，在根除后1年內(nèi)發(fā)現(xiàn)的大多數(shù)胃癌可能是被漏診的病例。那么除菌后胃癌有哪些特點，如何早期發(fā)現(xiàn)該型胃癌有利于極大程度改善患者的預(yù)后。現(xiàn)報道1例H.pylori根除后胃癌的診治經(jīng)過。

病例患者，男，55歲。主因“間斷上腹部不適9年，發(fā)現(xiàn)胃竇黏膜上皮內(nèi)瘤變1月余”入院?；颊?年前無明顯誘因出現(xiàn)午后上腹不適，不伴惡心、嘔吐、心慌、頭暈等，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行胃鏡檢查示(2010年6月24日)慢性淺表性胃炎伴糜爛，胃多發(fā)性潰瘍，H.pylori(++)。給予抑酸+抗H.pylori治療后癥狀好轉(zhuǎn)。此后定期復(fù)查胃鏡，顯示慢性淺表性胃炎伴糜爛，予口服抑酸劑(PPI)及胃黏膜保護劑治療。2015年4月6日呼氣試驗陰性。1個月余前當(dāng)?shù)蒯t(yī)院復(fù)查胃鏡示(2018年9月22日)慢性萎縮性胃炎(O1型)伴糜爛、膽汁反流。胃竇活檢病理(2018年9月28日)黏膜急、慢性炎伴腸化，小灶腺體輕-中度不典型增生，H.pylori(-)?；颊咂剿赜虚g斷服用PPI藥物史。起病以來，患者飲食、精神、睡眠可，小便外觀正常，大便如前述。體質(zhì)量無明顯變化。既往史：體健。否認(rèn)高血壓、糖尿病、冠心病病史，否認(rèn)乙肝、傷寒結(jié)核等傳染病病史，否認(rèn)食物、藥物過敏史，否認(rèn)輸血史。無吸煙、飲酒史。否認(rèn)家族相關(guān)疾病史。有高血脂、脂肪肝、肝囊腫病史。入院后體格檢查無明顯陽性體征。入院后血、尿、糞常規(guī)未見明顯異常。肝腎功能正常。消化道腫瘤指標(biāo)正常范圍。入院后行藍激光放大胃鏡精查。胃竇可見散在腸化樣改變，前壁見一處發(fā)紅樣平坦略凹陷型病灶大小約1.0 cm，邊界欠清(見圖1A)，胃體小彎側(cè)黏膜萎縮(O1型)，延伸至賁門，較多腸化樣改變。白光下接近觀察可見病變處腺管結(jié)構(gòu)粗大，邊界不清，較多腸化外觀(見圖1B)。白光放大提示局部腺管粗大，拉長，排列尚規(guī)則，邊界不清，周邊黏膜腸化改變(見圖1C)。聯(lián)動成像(linked color imaging，LCI)模式顯示病變處呈紫紅色調(diào)，周邊黏膜呈斑片狀粉紅色，邊界不清(見圖1D～E)。LCI下放大觀察與白光下放大類似(見圖1F)。靛胭紫染色顯示邊界不清，呈平坦型，中央略凹陷(見圖1G)。靛胭紫染色白光放大中央略凹陷處顯示可見乳頭狀結(jié)構(gòu)(見圖1H)，進一步LCI模式下放大觀察乳頭樣結(jié)構(gòu)大小不一(見圖1I),局部有發(fā)白處在LCI及藍激光成像(blue laser imaging，BLI)模式下腺管顯示不清，周邊腺管結(jié)構(gòu)規(guī)則，微血管未見明顯異常(圖1J～K)。BLI放大顯示部分表面腺管粗大，拉長，大小不一，排列尚規(guī)則，微血管規(guī)則(見圖1L)。局部活檢病理提示淺表黏膜慢性炎，腸化(+)，小灶腺體呈高級別上皮內(nèi)瘤變，H.pylori(-)。

圖1胃內(nèi)病變內(nèi)鏡下表現(xiàn)A～C：白光遠景、近景、放大；D～F：LCI模式遠景、近景、放大；G～I：靛胭紫染色近景、弱放大、強放大；J：靛胭紫染色LCI模式下放大；K～L：BLI放大

Fig1EndoscopicimagesofgastriclesionsA-C: vision, close-up, magnification in white light; D-F: vision, close-up, magnification in LCI mode; G-I: close-up, weak magnification, strong magnification with indigo staining; J: magnification in LCI mode withindigo staining; K-L: magnification in BLI model

排除禁忌證后行內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)，術(shù)中見胃竇小彎側(cè)一處黏膜發(fā)紅(見圖2A)，窄帶成像(narrow band image，NBI)模式下顯示發(fā)紅處呈茶褐色，邊界欠清(見圖2B)，于病變周邊進行環(huán)周標(biāo)記(見圖2C)，黏膜下注射后病變周邊環(huán)周切開(見圖2D～E)，沿著黏膜下層逐步切開，完整切除病灶(見圖2F)。

術(shù)后病理標(biāo)本中央黃色虛線內(nèi)為內(nèi)鏡下黏膜發(fā)紅處(見圖3A)，標(biāo)本連續(xù)切條，共切8條組織(見圖3B)。術(shù)后病理顯示其中第5條組織顯示局灶高級別上皮內(nèi)瘤變(紅框內(nèi))(見圖4A)，高倍視野內(nèi)顯示高級別上皮內(nèi)瘤變組織位于正常腺管下方(見圖4B～D，紅色箭頭顯示)。第6條組織條同樣有類似表現(xiàn)(見圖5A)，高倍視野內(nèi)顯示高級別上皮內(nèi)瘤變組織上方腺管明顯增寬(見圖5B～C，紅色箭頭顯示)，表面部分上皮組織可見下方高級別上皮內(nèi)瘤變上皮的延伸(見圖5D，黃色箭頭顯示)。第7條組織條可見類似表現(xiàn)(見圖6)。病理復(fù)原后如圖7所示，黃色線條部分為高級別上皮內(nèi)瘤變部分。術(shù)后病理顯示標(biāo)本大小2.2 cm×2.0 cm×0.3 cm，病變范圍鏡下最大徑約0.2 cm×0.05 cm，組織類型為高級別上皮內(nèi)瘤變，脈管內(nèi)癌栓陰性，神經(jīng)侵犯陰性，側(cè)切緣陰性，基底切緣陰性。

圖2內(nèi)鏡下完整切除病灶A(yù)：白光內(nèi)鏡照片；B：NBI下內(nèi)鏡照片；C：病灶環(huán)周標(biāo)記；D：病灶環(huán)周切開(白光)；E：病灶環(huán)周切開(NBI)；F：內(nèi)鏡切除后創(chuàng)面

Fig2CompleteresectionofthelesionunderendoscopyA: white endoscopy image; B: endoscopic image under the NBI; C: peripheral markers of the lesion; D: the lesion was circumferentially incision (white light); E: peripheral incision of the lesion (NBI); F: wound after endoscopic resection

討論本例患者為中年男性，慢性病程，臨床表現(xiàn)為間斷上腹部不適9年，第一次胃鏡提示胃多發(fā)潰瘍糜爛伴H.pylori感染，給予除菌治療后，仍有反復(fù)間斷中上腹不適。3年前呼氣試驗顯示H.pylori陰性。該患者有長期間斷服用PPI藥物史。近期復(fù)查胃鏡顯示胃重度萎縮伴腸化表現(xiàn)。此次胃鏡病理活檢發(fā)現(xiàn)有高級別上皮內(nèi)瘤變，術(shù)后ESD提示胃竇局灶高級別上皮內(nèi)瘤變。該患者為H.pylori根除后8年發(fā)現(xiàn)的胃癌。

雖然根除H.pylori可以減少胃癌[2-4]，然而，即使接受除菌治療的病例正在增加，但除菌后胃癌病例也不少見[1,5]。KAMADA等[6]研究發(fā)現(xiàn),在H.pylori根除后胃癌特征主要有大小<20 mm，位于胃中下部，表現(xiàn)為凹陷型外觀和分化型組織學(xué)特點。近期SAKA等[7]研究發(fā)現(xiàn)了相似的結(jié)果。該患者常規(guī)內(nèi)鏡下表現(xiàn)符合上述特征。因此根除H.pylori后仍應(yīng)仔細(xì)進行隨訪內(nèi)鏡檢查，特別注意凹陷型胃癌。

圖3 ESD術(shù)后標(biāo)本及組織切條 A：ESD術(shù)后完整標(biāo)本(黃色虛線框內(nèi)內(nèi)鏡下發(fā)紅區(qū)域)；B：ESD術(shù)后標(biāo)本組織切條Fig 3 Specimen and tissue cuts after ESD A: complete specimens after ESD (yellow dashed box: red areas in endoscopy); B: specimen tissue cutting after ESD

圖4 ESD標(biāo)本第5條組織條的病理 A：第5條組織條全景(紅色框內(nèi)為病變處)；B：A圖紅色框內(nèi)進一步放大(5×)；C：B圖紅 色框內(nèi)進一步放大(10×)；D：C圖紅色框內(nèi)進一步放大(20×)，紅色箭頭顯示局部高級別上皮內(nèi)瘤變

Fig4Thepathologyofthetissuestrip5A: organizational panorama (in the red box was the lesion); B: the red box in A image was further enlarged (5×); C: the red box in B image was further enlarged (10×); D: the red box in C image was further enlarged (20×),

and the red arrow showed local high-grade intraepithelial neoplasia

圖5ESD標(biāo)本第6條組織條的病理A：第6條組織條全景(紅色框內(nèi)為病變處)；B：A圖紅色框內(nèi)進一步放大(5×)；C：B圖紅色框內(nèi)進一步放大(10×)；D：C圖紅色框內(nèi)進一步放大(20×)，紅色箭頭顯示局部高級別上皮內(nèi)瘤變，黃色箭頭顯示高級別上皮內(nèi)瘤變細(xì)胞蔓延至胃黏膜正常上皮

Fig5Thepathologyofthetissuestrip6A: organizational panorama (in the red box was the lesion); B: the red box in A image was further enlarged (5×); C: the red box in B image was further enlarged (10×); D: the red box in C image was further enlarged (20×).

The red arrow showed local high-grade intraepithelial neoplasia and the yellow arrow showed the high-grade intraepithelial neoplasia cells extend along the normal gastric mucosal epithelium

圖6ESD標(biāo)本第7條組織條的病理A：第7條組織條全景(紅色框內(nèi)為病變處);B: A圖紅色框內(nèi)進一步放大(5×)；C：B圖黃

色框內(nèi)進一步放大(10×)；D: B圖紅色框內(nèi)進一步放大(10×)；E：C圖黃色框內(nèi)進一步放大(20×)，黃色箭頭顯示局部高級別上皮內(nèi)瘤變；F：D圖紅色框內(nèi)進一步放大(20×)，紅色箭頭顯示局部高級別上皮內(nèi)瘤變

Fig6Thepathologyofthetissuestrip7A: organizational panorama (in the red box was the lesion); B: the red box in A image was further enlarged (5×); C: the yellow box in B image was further enlarged (10×); D: the red box in B image was further enlarged (10×); E: the yellow box in C image was further enlarged (20×). The yellow arrow showed local high-grade intraepithelial neoplasia; F: the red box in D image was further enlarged (20×). The red arrow showed local high-grade intraepithelial neoplasia

注：黃色線條代表局部高級別上皮內(nèi)瘤變。圖7 ESD術(shù)后標(biāo)本病理復(fù)原圖Fig 7 TheFigure of ESD postoperative specimen pathological recovery

除了上述常規(guī)內(nèi)鏡下特點外，H.pylori根除后胃癌在放大內(nèi)鏡下會出現(xiàn)胃炎樣外觀。這最初是由KOBAYASHI等[8]報道的。研究發(fā)現(xiàn)H.pylori根除后胃癌在放大NBI成像下的“胃炎樣”外觀的特征是均勻的乳頭和/或管狀凹陷，邊緣發(fā)白，有規(guī)則或模糊的微血管，分界不清晰，類似于鄰近的非癌黏膜。這些表型特征或變化使得根除H.pylori后胃癌的內(nèi)鏡下診斷變得困難。事實上，據(jù)報道，使用染色內(nèi)鏡檢查并未提高根除H.pylori后胃癌的診斷可靠性。該患者放大內(nèi)鏡檢查也表現(xiàn)為“胃炎樣”外觀，因此出現(xiàn)放大內(nèi)鏡診斷的不確定性。

除菌后胃癌的這些內(nèi)鏡特征與被稱為“非腫瘤上皮”的組織學(xué)特征相關(guān)。H.pylori除菌后胃癌病理學(xué)特點主要表現(xiàn)為分化型腫瘤和出現(xiàn)非腫瘤上皮覆蓋癌組織的特點，導(dǎo)致除菌后胃癌難以發(fā)現(xiàn)。KITAMURA等[9]研究發(fā)現(xiàn)，在H.pylori成功根除后的27例胃癌病例中，有22例觀察到有非腫瘤性上皮命名為根除后低度異型性上皮后經(jīng)常出現(xiàn)在胃癌表面。SAKA等[7]研究發(fā)現(xiàn)，在H.pylori除菌后胃癌頻繁地觀察到非腫瘤性上皮覆蓋，而且在超過90%這類病變中非腫瘤上皮覆蓋超過10%的癌性區(qū)域。該研究進一步證實，胃炎樣外觀可歸因于覆蓋癌組織的非腫瘤上皮。該患者ESD術(shù)后病理亦提示存在非腫瘤上皮覆蓋癌組織。

H.pylori根除后仍然發(fā)生胃癌的危險因素有哪些？研究發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的萎縮提示除菌后胃癌發(fā)生風(fēng)險較高。UEMURA等[10]報道H.pylori在胃癌發(fā)生過程中的重要作用，嚴(yán)重的內(nèi)鏡萎縮是H.pylori感染病例中胃癌發(fā)展的危險因素。對于根除H.pylori的患者，TAKE等[1]研究了1 674例H.pylori根除消化性潰瘍患者胃癌發(fā)生相關(guān)的危險因素。在H.pylori根除術(shù)后的平均5.6年的隨訪期間，他們發(fā)現(xiàn)28例胃癌，平均年齡為51歲。除菌前輕度(C1和C2)、中度(C3和O1)和重度萎縮(O2和O3)患胃癌的風(fēng)險分別為每年0.04%、0.28%、0.62%。在上述研究中多變量分析顯示，組織學(xué)上的腸上皮化生和嚴(yán)重的內(nèi)鏡萎縮是胃癌發(fā)展的獨立風(fēng)險。除菌后重度萎縮發(fā)生胃癌的風(fēng)險是無萎縮或輕度萎縮的9.3倍。SHICHIJO等[11]研究也發(fā)現(xiàn)組織學(xué)腸化及內(nèi)鏡下萎縮是除菌后胃癌發(fā)生的預(yù)測因素。除此以外，CHEUNG等[12]最近報道，根據(jù)香港的全港健康數(shù)據(jù)庫，長期使用PPI與H.pylori根除治療后受試者的胃癌風(fēng)險增加有關(guān)。該患者存在嚴(yán)重的萎縮(O1)及組織學(xué)腸化表現(xiàn)，同時有長期間斷服用PPI病史，這些均表明其存在除菌后胃癌發(fā)生的高風(fēng)險性。

因此，H.pylori感染需在造成胃內(nèi)嚴(yán)重萎縮及腸化前盡早除菌，除菌時如果內(nèi)鏡下已經(jīng)出現(xiàn)重度萎縮及腸化，除菌后仍需要密切隨訪內(nèi)鏡。對于這些高危人群內(nèi)鏡檢查需要更為仔細(xì)且需要注意H.pylori除菌后胃癌的內(nèi)鏡下特點。