徐勤偉，胥 明

同濟(jì)大學(xué)附屬上海東方醫(yī)院消化內(nèi)科，上海 210000

胃癌是最致命的惡性腫瘤之一，全世界每年有100萬(wàn)例惡性腫瘤患者。過(guò)去，標(biāo)準(zhǔn)的治愈性治療是手術(shù)切除加淋巴結(jié)清掃，因?yàn)樵摷膊⊥ǔ３霈F(xiàn)癥狀時(shí)多處于晚期。為了改善胃癌的預(yù)后，相關(guān)的胃癌早期診斷設(shè)備不斷被開(kāi)發(fā)出來(lái)，其中內(nèi)鏡檢查是早期診斷胃癌的方法之一。幽門(mén)螺桿菌被認(rèn)為是胃癌的第1類(lèi)致癌物。MASSARRAT[1]從患有胃炎的胃組織中分離出幽門(mén)螺桿菌。最初主要是研究其在消化性潰瘍患者中的發(fā)病機(jī)理，對(duì)這種病原體的進(jìn)一步研究揭示了其與慢性胃炎和胃癌相關(guān)的發(fā)病機(jī)制，早期研究表明幽門(mén)螺桿菌感染增加了罹患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)。UEMURA等[2]對(duì)胃癌的內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)進(jìn)行了一項(xiàng)隊(duì)列研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)隊(duì)列中所有胃癌的發(fā)生都是幽門(mén)螺桿菌感染的受試者。LEE等[3]對(duì)根除幽門(mén)螺桿菌以預(yù)防胃癌發(fā)生的有效性綜合了24項(xiàng)研究，對(duì)48 064個(gè)病例的大樣本進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果顯示，根除幽門(mén)螺桿菌能夠有效降低胃癌發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)(IRR=0.53，95%CI：0.44～0.64)，并在分層分析中指出胃癌發(fā)病高危因素的人群根除幽門(mén)螺桿菌獲益更大。根據(jù)1992年CORREA等[4]提出的Correa級(jí)聯(lián)反應(yīng)模式，即腸型胃癌發(fā)生可以簡(jiǎn)單概括為幽門(mén)螺桿菌感染之后，經(jīng)過(guò)微小黏膜病變發(fā)展為非萎縮性胃炎-萎縮性胃炎-腸上皮化生-異型增生-腸型胃癌。然而，這種序貫?zāi)Ｐ筒贿m用于彌漫型胃癌，盡管彌漫型胃癌也與幽門(mén)螺桿菌感染有關(guān)。

雖然根除幽門(mén)螺桿菌可以降低胃癌發(fā)病率，然而，即使接受除菌治療的病例正在增加，但除菌后胃癌病例也不少見(jiàn)。特此，八木一芳等[5]定義了“除菌后發(fā)現(xiàn)胃癌”，特指除菌后經(jīng)過(guò)1年以上被發(fā)現(xiàn)的胃癌。TAKE等[6]報(bào)道根除幽門(mén)螺桿菌后胃癌的發(fā)病率為每年0.3%，并且癌癥可能持續(xù)發(fā)展根除幽門(mén)螺桿菌10年后，即使成功根除后仍需進(jìn)行仔細(xì)的內(nèi)鏡檢查。胃癌通常具有較長(zhǎng)的自然過(guò)程，相對(duì)較長(zhǎng)的倍增時(shí)間為1.4年。根據(jù)先前的內(nèi)鏡篩查，在根除后1年內(nèi)發(fā)現(xiàn)的大多數(shù)胃癌可能是被漏診的病例。那么除菌后胃癌有哪些特點(diǎn)，如何早期發(fā)現(xiàn)該型胃癌有利于極大程度改善患者的預(yù)后。本文概述了近期的幾篇相關(guān)文獻(xiàn)。

1 除菌后胃癌的流行病學(xué)

FUKASE等[7]報(bào)道在開(kāi)放標(biāo)簽多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，內(nèi)鏡下切除早期胃癌后根除幽門(mén)螺桿菌可降低胃癌的異時(shí)發(fā)展。CHEY等[8]進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究以檢查原發(fā)性胃癌與根除幽門(mén)螺桿菌的關(guān)系。在該研究中，根除組和安慰劑組之間胃癌發(fā)展的發(fā)生率相似。然而，在沒(méi)有癌前病變的亞組中，根除組顯著地降低胃癌的發(fā)生率。這些關(guān)于根除幽門(mén)螺桿菌對(duì)胃癌影響的報(bào)道也闡明了另一個(gè)重要的事實(shí)，在幽門(mén)螺桿菌根除后的患者中也存在胃癌，從根除幽門(mén)螺桿菌到癌癥發(fā)生的時(shí)間從幾個(gè)月到十多年不等。

2 除菌后胃癌與內(nèi)鏡下胃萎縮嚴(yán)重程度的關(guān)系

2.1萎縮性胃炎及早期胃癌基礎(chǔ)知識(shí)

2.1.1 萎縮性胃炎的分級(jí)：GRAHAMD等[9]根據(jù)內(nèi)鏡檢查結(jié)果將胃黏膜萎縮分為6級(jí)(C-Ⅰ，C-Ⅱ，C-Ⅲ，O-Ⅰ，O-Ⅱ和O-Ⅲ)。萎縮邊界是幽門(mén)和胃底腺區(qū)域之間的邊界，其可以基于邊界兩側(cè)的胃黏膜的顏色和高度的差異通過(guò)內(nèi)鏡識(shí)別。已經(jīng)證明，黏膜萎縮從C-Ⅰ逐步進(jìn)展到O-Ⅲ，這種內(nèi)鏡分類(lèi)與悉尼系統(tǒng)[10]對(duì)胃萎縮的分類(lèi)是一致的。如果胃萎縮的邊界僅在胃的小彎側(cè)，則定義為閉合型(C-Ⅰ，C-Ⅱ，C-Ⅲ)。如果邊界向兩側(cè)移動(dòng)且不局限于小彎，則將其定義為開(kāi)放型(O-Ⅰ，O-Ⅱ，O-Ⅲ)。

2.1.2 腫瘤浸潤(rùn)的深度：分為四類(lèi)：M(腫瘤局限于黏膜)、SM(黏膜下浸潤(rùn))、MP(固有肌層浸潤(rùn))和SS(漿膜浸潤(rùn))。

2.1.3 早晚期胃癌的定義：早期胃癌被定義為局限于黏膜和/或黏膜下層的浸潤(rùn)性癌。晚期胃癌被定義為侵入黏膜下層甚至更深的胃癌。

2.1.4 胃癌的病理分型：胃癌根據(jù)Lauren分類(lèi)系統(tǒng)將腫瘤分為腸型或彌漫型腫瘤。

3 嚴(yán)重的萎縮提示除菌后胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高

UEMURA等[2]報(bào)道幽門(mén)螺桿菌在胃癌發(fā)生過(guò)程中的重要作用，嚴(yán)重的內(nèi)鏡萎縮是幽門(mén)螺桿菌感染病例中胃癌發(fā)展的危險(xiǎn)因素。對(duì)于根除幽門(mén)螺桿菌的患者，TAKE等[6]研究了1 342例幽門(mén)螺桿菌根除消化性潰瘍患者胃癌發(fā)生相關(guān)的危險(xiǎn)因素。在幽門(mén)螺桿菌根除術(shù)后的平均5.6年的隨訪期間，他們發(fā)現(xiàn)28例胃癌患者，平均年齡為51歲。除菌前輕度(C-Ⅰ和C-Ⅱ)、中度(C-Ⅲ和O-Ⅰ)和重度(O-Ⅱ和O-Ⅲ)萎縮患者患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)分別為每年0.04%、0.28%、0.62%。在上述研究中多變量分析顯示組織學(xué)上的腸上皮化生和嚴(yán)重的內(nèi)鏡萎縮是胃癌發(fā)展的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)。除菌后重度萎縮發(fā)生胃癌的風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)萎縮或輕度萎縮的9.3倍。許多其他隊(duì)列研究和病例對(duì)照研究顯示了類(lèi)似的結(jié)果，嚴(yán)重的內(nèi)鏡萎縮與幽門(mén)螺桿菌根除患者的胃癌發(fā)展有關(guān)。

4 內(nèi)鏡下特點(diǎn)

4.1凹陷樣外觀KAMADA等[11]報(bào)道在幽門(mén)螺桿菌根除后患者中發(fā)現(xiàn)的20例胃癌病例，90%(18例)為潰瘍型。近期一些研究表表明早期胃癌在除菌后患者中81%(78/96)為凹陷型，而幽門(mén)螺桿菌陽(yáng)性患者中凹陷型僅為53%(51/96)。許多病例報(bào)道或病例對(duì)照研究也表明，在幽門(mén)螺桿菌根除病例中早期胃癌多為凹陷型或潰瘍型(0-Ⅱc)。在一項(xiàng)后續(xù)研究中，KAMADA等[11]發(fā)現(xiàn)，根除幽門(mén)螺桿菌后發(fā)現(xiàn)的胃癌的特點(diǎn)是多位于非賁門(mén)位置、小病變(≤20 mm)、潰瘍型和腸型胃癌。YAMAMOTO等[12]發(fā)現(xiàn)，根除幽門(mén)螺桿菌后檢測(cè)到的19例胃癌顯示出比幽門(mén)螺桿菌陽(yáng)性胃癌更小的尺寸，多數(shù)為凹陷型且Ki-67表達(dá)更低。他們推測(cè)根除幽門(mén)螺桿菌后胃酸分泌的改善可能會(huì)阻止胃癌表面的生長(zhǎng)。ITO等[13]指出約1/2的隆起型胃癌和腺瘤在幽門(mén)螺桿菌根除后1個(gè)月變得扁平。他們推測(cè)根除幽門(mén)螺桿菌可能直接抑制了胃腫瘤的向上(擴(kuò)張)生長(zhǎng)。一項(xiàng)多中心傾向評(píng)分匹配研究表明，幽門(mén)螺桿菌根除后的早期胃癌的特征是凹陷的形態(tài)和更容易出現(xiàn)黏膜下侵犯。即使在根除幽門(mén)螺桿菌成功的患者中也存在胃癌發(fā)展的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)。根除幽門(mén)螺桿菌后應(yīng)仔細(xì)進(jìn)行隨訪內(nèi)鏡檢查，特別注意凹陷型胃癌(見(jiàn)圖1)。

4.2胃炎樣外觀最初是由TABATA等[14]報(bào)道的。采用放大NBI成像下的“胃炎樣”外觀的特征是均勻的乳頭和/或管狀凹陷，邊緣發(fā)白，有規(guī)則或模糊的微血管，分界不清晰，類(lèi)似于鄰近的非癌黏膜。他們回顧性分析了根除前后各50個(gè)早期胃癌病例。根除組(22/50)的“胃炎樣”外觀比對(duì)照組(2/50)更常見(jiàn)，“胃炎樣”外觀與組織學(xué)表面分化相關(guān)。他們還報(bào)告“胃炎樣”外觀的發(fā)展與鏡下輕度萎縮有關(guān)。這些表型特征或變化使得根除幽門(mén)螺桿菌后胃癌的診斷變得困難。事實(shí)上，據(jù)報(bào)道，使用染色內(nèi)鏡檢查并未提高根除幽門(mén)螺桿菌后胃癌的診斷可靠性。除菌后胃癌的這些內(nèi)鏡特征與被稱(chēng)為“非腫瘤上皮”的組織學(xué)特征相關(guān)(見(jiàn)圖2)。

引自：Endoscopy International Open, 2016, 4: E665-E672。

圖1A：染色內(nèi)鏡下局部黏膜發(fā)紅，輕度凹陷；B：NBI弱放大下病灶表面結(jié)構(gòu)模糊；C～D：進(jìn)一步放大下見(jiàn)不規(guī)則絨毛及不規(guī)則微血管，有清

晰邊界；E：HE高分化管狀腺癌；F：Ki-67免疫組化陽(yáng)性表達(dá)

引自：J Gastroenterol, 2013, 48: 1332-1342。圖2 A～B：白光和染色內(nèi)鏡下表現(xiàn)局部黏膜發(fā)紅，輕度凹陷；C～D：NBI-ME顯示“胃炎”樣改變，相對(duì)排列規(guī)則的絨毛結(jié)構(gòu)伴有白色不透明的物質(zhì)(WOS)；E：HE 高分化管狀腺癌；F：免疫組化MUC6 陽(yáng)性

4.3非腫瘤上皮覆蓋導(dǎo)致除菌后胃癌難以發(fā)現(xiàn)早年的一項(xiàng)研究評(píng)估了根除幽門(mén)螺桿菌后胃腫瘤的組織學(xué)變化。他們將非腫瘤性上皮命名為根除后低度異型性(ELA)上皮后經(jīng)常出現(xiàn)在胃癌表面，在成功根除后的27例胃癌病例中，有22例觀察到ELA。有研究[15]比較除菌后檢出的59個(gè)腫瘤和幽門(mén)螺桿菌感染后檢測(cè)到的152個(gè)腫瘤，發(fā)現(xiàn)根除組的非腫瘤上皮與腫瘤的組織學(xué)長(zhǎng)度比為8%，感染組為0。還有研究報(bào)道[16]在根除治療后的短期隨訪期間，胃腺瘤成功根除治療后發(fā)現(xiàn)腺瘤組織中央被正常小凹上皮覆蓋。然而，在腺癌10例患者中觀察到具有輕度異型性的上皮覆蓋。

早期胃癌通常具有相對(duì)較長(zhǎng)的自然過(guò)程，而KAMADA等[12]報(bào)道過(guò)胃黏膜癌的倍增時(shí)間約為16.6個(gè)月。這些研究結(jié)果表明，單細(xì)胞癌發(fā)生和內(nèi)鏡診斷直徑約10 mm的腫瘤之間的時(shí)間間隔超過(guò)10年。為何在除菌后這么短時(shí)間內(nèi)就再次出現(xiàn)了新發(fā)的胃癌？推測(cè)胃癌在根除治療之前已經(jīng)出現(xiàn)，因?yàn)楦蟮碾S訪時(shí)間相對(duì)較短(56個(gè)月)就已經(jīng)出現(xiàn)了胃癌。在根除治療后相對(duì)較長(zhǎng)的一段時(shí)間后才通過(guò)內(nèi)鏡檢查到胃腫瘤，可能是因?yàn)槟[瘤表面被ELA掩蓋使得通過(guò)內(nèi)鏡檢查難以檢測(cè)胃癌。系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明約10%接受根除治療后的患者被診斷為晚期胃癌而失去治愈性手術(shù)機(jī)會(huì)。臨床醫(yī)師必須更加關(guān)注在接受過(guò)成功根除治療的患者篩查內(nèi)窺鏡檢查。

引自：Endoscopy International Open, 2016, 4: E665-E672。圖3 A：高分化早期胃癌經(jīng)歷過(guò)幽門(mén)螺桿菌根除治療后，胃體后壁的糜爛灶在白光下難以區(qū)分良惡性；B：ME+NBI示：病灶內(nèi)有乳頭樣結(jié)構(gòu)與周?chē)つゎ?lèi)似；C～D：病理示證實(shí)為：高分化管狀腺癌伴低度異型增生。免疫組化示：Ki-67陽(yáng)性細(xì)胞局限于黏膜的中下層，表明上皮層細(xì)胞發(fā)育較為成熟

5 除菌后胃癌的組織學(xué)特點(diǎn)：Ki-67、MUC2和Wnt5α在除菌后胃癌中表達(dá)水平更低

通過(guò)組織學(xué)評(píng)估根除幽門(mén)螺桿菌后檢測(cè)到胃癌以腸型為主：一項(xiàng)對(duì)573例幽門(mén)螺桿菌根除病例進(jìn)行了隊(duì)列研究。在觀察期的(6.2±4.8)年期間，在這些幽門(mén)螺桿菌根除患者中發(fā)現(xiàn)了21例原發(fā)性胃癌。在21例腫瘤中，20例(95%)是腸型胃癌，而只有1例是彌漫型。然而，在根除治療之前腸道和彌漫型胃癌的數(shù)量大致相當(dāng)。推測(cè)根除幽門(mén)螺桿菌可能導(dǎo)致腸型胃癌的優(yōu)勢(shì)。在其他研究中也報(bào)道了這種趨勢(shì)：腸型為主(即彌漫型減少)。然而，也有研究[17]未顯示幽門(mén)螺桿菌根除和非根除病例之間組織學(xué)類(lèi)型的差異。這些研究?jī)H分析了內(nèi)鏡治療病例，不可避免地排除了彌漫型癌癥。在未來(lái)的大規(guī)模分析中將闡明通過(guò)根除幽門(mén)螺桿菌導(dǎo)致彌漫型胃癌減少的原因。有研究評(píng)估了Ki-67染色，這是細(xì)胞增殖的分子指標(biāo)，根除組的Ki-67指數(shù)低于非根除組。另一項(xiàng)研究調(diào)查了除菌后組和幽門(mén)螺桿菌感染組患者的胃癌標(biāo)本中的MUC和Wnt5α表達(dá)，結(jié)果顯示幽門(mén)螺桿菌根除患者的胃癌中MUC2和Wnt5α表達(dá)顯著降低(見(jiàn)圖3)。

6 除菌前已經(jīng)出現(xiàn)腸上皮化生與除菌后胃癌有關(guān)

有人提出腸上皮化生在胃癌發(fā)展之前，尤其是腸型胃癌。關(guān)于這種組織學(xué)變化是否為癌前病變或癌旁病變，尚未得到充分澄清。盡管如此，一些觀察性研究表明，背景胃組織中存在腸上皮化生，表明伴隨或發(fā)展為胃癌的風(fēng)險(xiǎn)較高。ASDNUMA等[18]分析了幽門(mén)螺桿菌根除后的573例基于內(nèi)鏡檢查的監(jiān)測(cè)病例，其中觀察到21例胃癌。在除菌之前，已經(jīng)通過(guò)胃竇和胃體活檢的評(píng)估了腸上皮化生、中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)及內(nèi)鏡萎縮的程度。與未腸上皮化生的組相比，限于胃竇的化生組患者的風(fēng)險(xiǎn)增加4.5倍，而胃體中的化生患者在單變量分析中的風(fēng)險(xiǎn)增加7.6倍。多變量分析顯示組織學(xué)腸上皮化生的存在是胃癌發(fā)展的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)。

YAMAOKA等[19]對(duì)幽門(mén)螺桿菌根除隊(duì)列進(jìn)行了橫斷面和病例對(duì)照分析，并報(bào)告胃癌組織中的組織學(xué)腸上皮化生評(píng)分顯著高于非癌癥對(duì)照組。該研究還評(píng)估了胃竇中的腸上皮化生評(píng)分，兩組之間沒(méi)有顯示出差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？傊?，腸上皮化生的存在，特別是在胃體中的腸化可能表明發(fā)生胃癌的風(fēng)險(xiǎn)更高。

7 長(zhǎng)期使用質(zhì)子泵抑制劑(PPI)與除菌后胃癌的關(guān)系

最近報(bào)道表明，根據(jù)香港的全港健康數(shù)據(jù)庫(kù)，長(zhǎng)期使用PPI與幽門(mén)螺桿菌根除治療后受試者的胃癌風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[20]。2003年至2012年接受克拉霉素三聯(lián)療法的63 397例符合條件的患者中，2015年之前發(fā)生胃癌153例。隨著PPI使用的持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)增加(使用時(shí)間>1年、>2年、>3年的危險(xiǎn)比分別為5.0、6.7、8.3)。在該研究后又有更多相關(guān)的相同結(jié)果或相互矛盾的報(bào)道。瑞典另一項(xiàng)以人群為基礎(chǔ)的研究[21]也表明，在長(zhǎng)期使用PPI治療中，無(wú)論是幽門(mén)螺桿菌感染還是根除后的胃癌風(fēng)險(xiǎn)均增加。與之前關(guān)于幽門(mén)螺桿菌根除病例的研究相反，這項(xiàng)研究未發(fā)現(xiàn)胃癌風(fēng)險(xiǎn)并未隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)而增加。因此，在達(dá)成共識(shí)之前，該問(wèn)題仍需要更多的研究。

8 除菌后胃癌PGⅠ/PGⅡ變化特點(diǎn)

胃蛋白酶原(PG)方法臨床上常用于胃癌篩查。PGⅠ、Ⅱ是由胃黏膜產(chǎn)生的酶原，可用于評(píng)估胃黏膜的功能狀態(tài)。PGⅠ/PGⅡ≤3與胃體萎縮密切相關(guān)。血清G-17與胃竇黏膜有關(guān)，嚴(yán)重胃竇萎縮時(shí)G-17水平降低。PGⅠ/PGⅡ>3則判定萎縮局限在胃竇，屬于癌變低風(fēng)險(xiǎn)組，PGⅠ/PGⅡ≤3，則提示萎縮已經(jīng)同時(shí)累及胃竇、胃體，則屬于癌變高風(fēng)險(xiǎn)組。已經(jīng)在多個(gè)隊(duì)列研究中報(bào)道了這種篩選方法鑒定胃癌高風(fēng)險(xiǎn)受試者的功效。然而，幽門(mén)螺桿菌根除后PG值和比率發(fā)生變化，PG方法在幽門(mén)螺桿菌根除后的患者中的有效性不明顯。HANEDA等[22]檢查有和沒(méi)有胃癌的根除后病例的PG水平，發(fā)現(xiàn)PGⅠ/Ⅱ的最佳臨界值是4.5(而不是通常的3.0)。臨床實(shí)踐中這種臨界值的實(shí)用性需要在隊(duì)列研究或前瞻性研究中得到證實(shí)。

9 除菌后第1年的內(nèi)鏡精查非常重要

即使在根除幽門(mén)螺桿菌后，定期內(nèi)鏡下隨訪對(duì)于檢測(cè)早期胃癌也很重要。ASAKA等[23]提出了根除術(shù)后的內(nèi)鏡隨訪計(jì)劃：對(duì)于萎縮性胃炎患者，建議1年后進(jìn)行內(nèi)鏡隨訪。NISHIZAWA等[24]也支持1年后內(nèi)鏡隨訪的建議。根除幽門(mén)螺桿菌1年內(nèi)檢測(cè)到的胃癌比根除后1年或更長(zhǎng)時(shí)間檢測(cè)到的胃癌更大、侵襲性更強(qiáng)。這些數(shù)據(jù)表明幽門(mén)螺桿菌可能對(duì)癌細(xì)胞的增殖動(dòng)力學(xué)有直接影響，且幽門(mén)螺桿菌根除可能抑制增殖能力。而成功根除后1年內(nèi)發(fā)現(xiàn)的大多數(shù)胃癌可能在根除前已經(jīng)發(fā)生，因此，成功根除后1年內(nèi)檢測(cè)到的胃癌特征可能與幽門(mén)螺桿菌感染期間檢測(cè)到的胃癌相似。因此，根除幽門(mén)螺桿菌后的內(nèi)鏡隨訪策略應(yīng)包括除菌后第1年更精細(xì)的內(nèi)鏡檢查。

本文回顧了根除幽門(mén)螺桿菌后胃癌的特征和預(yù)測(cè)因素，建議對(duì)高危幽門(mén)螺桿菌根除患者進(jìn)行定期內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)。掌握除菌后胃癌內(nèi)鏡特征：如凹陷型、胃炎樣外觀及非腫瘤性上皮覆蓋，將有助于提升除菌后患者的胃癌的檢出率。至于預(yù)測(cè)因子，嚴(yán)重的內(nèi)鏡萎縮(O-Ⅱ或O-Ⅲ)、根除前的組織學(xué)腸化生和PPI使用是根除后胃癌發(fā)展的危險(xiǎn)因素。具有這些危險(xiǎn)因素的病例應(yīng)通過(guò)內(nèi)窺鏡檢查進(jìn)行仔細(xì)跟蹤，并特別注意上述特征性?xún)?nèi)鏡檢查結(jié)果。