吳宇碧 張麗娟 陳 軍 傅錦堅 林 忠

柳州市婦幼保健院產(chǎn)科，廣西柳州 545001

25-羥基維生素D［25（OH）D］及其對幾種妊娠結(jié)局的包括胎兒生長，高血壓疾病和妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）等的潛在影響仍是人們感興趣的研究方向［1-2］。25（OH）D 改善胰腺外分泌功能和胰島素敏感性的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)已在動物模型中被證實［3］。孕婦通過準(zhǔn)確攝入25（OH）D 藥物來維持體內(nèi)的25（OH）D 水平，從而預(yù)防或減輕GDM 的發(fā)生［4］。本研究針對中國孕產(chǎn)婦人群發(fā)生GDM 及25（OH）D 水平不足的情況進(jìn)行匯總分析，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 資料來源

檢索1990 年1 月～2018 年3 月PubMed、MEDLINE、中國知網(wǎng)、萬方和維普網(wǎng)發(fā)表的關(guān)于孕產(chǎn)婦25（OH）D 水平與GDM 發(fā)病風(fēng)險相關(guān)性的所有文獻(xiàn)。以“維生素D”或“25（OH）D”或“25-羥基維生素D”和“妊娠期糖尿病”為關(guān)鍵詞。

1.2 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①孕產(chǎn)婦；②有GDM 結(jié)果數(shù)據(jù)，對照組是葡萄糖耐量檢測正常的妊娠婦女；③文獻(xiàn)評估了25（OH）D 狀態(tài)與GDM 風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)；④提供或可以計算出用于比較25（OH）D 不足的95%置信區(qū)間（CI）的效應(yīng)估計［比值比（OR）］。排除標(biāo)準(zhǔn)：①病例報告；②綜述；③無法提供數(shù)值用于計算25（OH）D 不足與GDM 的關(guān)聯(lián)研究。

1.3 數(shù)據(jù)提取

使用標(biāo)準(zhǔn)化方法獨立地搜索和審查所有檢索的文獻(xiàn)，數(shù)據(jù)通過標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)表格提取。收集的數(shù)據(jù)包括第一作者姓名、研究省份、研究設(shè)計、GDM 數(shù)量、對照納入數(shù)量、GDM 診斷標(biāo)準(zhǔn)、25（OH）D 測量方法、25（OH）D 的平均值、標(biāo)準(zhǔn)差、GDM 病例中有25（OH）D不足的人數(shù)和截斷值。由于不同研究中25（OH）D 截斷值存在差異，因此按照文獻(xiàn)報告的測量標(biāo)準(zhǔn)，將孕產(chǎn)婦的25（OH）D 缺乏或不足的水平定義為＜30 ng/mL［5］，如果文獻(xiàn)報道的25（OH）D 值以nmol/L 為計量單位，根據(jù)公式2.5 nmol/L=1 ng/mL 換算為以ng/mL 為25（OH）D 的計量單位。紐卡斯?fàn)?渥太華質(zhì)量評估量表（NOS）［6］用于評估文獻(xiàn)的質(zhì)量。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Stata V13.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析，使用95%CI 的效應(yīng)評估（OR）來統(tǒng)計25（OH）D 狀況與GDM 風(fēng)險之間的關(guān)系。GDM 人群中25（OH）D 不足率、25（OH）D 不足與總GDM 發(fā)病風(fēng)險之間關(guān)系的匯總分析、地域性差異均使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計，結(jié)果采用森林圖表示。使用I2值和P 值檢驗研究之間的異質(zhì)性［7］。通過Begg's 檢驗和Egger 檢驗［8］來評估文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚。P ＜0.10 提示發(fā)表有顯著偏倚。

2 結(jié)果

2.1 入選文獻(xiàn)及基本特征

檢索出203 篇論文，入選50 篇文獻(xiàn)進(jìn)入評價，有3 篇論文無法根據(jù)數(shù)據(jù)得出GDM 組及正常妊娠組25（OH）D 水平，予以剔除，最終納入47 篇［9-55］文獻(xiàn)進(jìn)行分析。其基本特征見表1。針對GDM 組25（OH）D不足情況，以20 ng/mL 為截斷值，納入文獻(xiàn)進(jìn)行匯總分析，結(jié)果見圖1。從圖1 可知，GDM 孕婦25（OH）D不足的發(fā)生情況較高，共調(diào)查了3439 名GDM 孕婦，其中2459 名孕婦25（OH）D 不足，發(fā)生率高達(dá)71%（62%～80%）。

2.2 25（OH）D 不足與GDM 發(fā)病風(fēng)險的情況分析

共24 680 名調(diào)查對象檢測了25（OH）D 的水平，其中7201 名孕婦經(jīng)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為GDM。與正常妊娠婦女比較，GDM 患者血清25（OH）D 水平明顯下降1.81 ng/mL（95%CI=1.48～2.14 ng/mL）。亞組分析納入的北方人群10 780 名，其中病例2751 例；南方人群21 001 名，其中病例4450 例。數(shù)據(jù)分析顯示北方GDM 患者血清25（OH）D 水平較正常妊娠婦女降低了1.23 ng/mL（95%CI=0.81～1.65 ng/mL），南方GDM 孕婦血清25（OH）D 水平明顯下降2.31 ng/mL（95%CI=1.81～2.80 ng/mL），南方GDM 患者血清25（OH）D 水平不足情況更甚于北方，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.001）。

2.3 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)間的變異情況及發(fā)表偏倚

共有44 篇文獻(xiàn)調(diào)查了25（OH）D 不足與GDM 的發(fā)病風(fēng)險，數(shù)據(jù)間的變異度較大（I2=99.1%，P ＜0.001）。Begg's 檢驗和Egger 檢驗結(jié)果顯示，調(diào)查中國婦女25（OH）D 水平與GDM 發(fā)病風(fēng)險的數(shù)據(jù)具有一定的發(fā)表偏倚（P=0.001）。

3 討論

GDM 是母親體內(nèi)葡萄糖耐量異常的一種情況。GDM 的發(fā)生是由于孕期婦女身體無法代償由于胰島β 細(xì)胞胰島素分泌的增加而帶來的不良后果［56］。為了維持由于β 細(xì)胞功能障礙帶來的高水平胰島素抵抗，GDM 給孕婦帶來的不良后果一般會出現(xiàn)在產(chǎn)褥期和/或生命后期，表明GDM 是一種身體出現(xiàn)短暫損害、有長期代謝受損風(fēng)險且對未來身體健康有重大影響的疾?。?7］。

本研究匯總了47 篇在中國婦女人群中調(diào)查的有關(guān)體內(nèi)25（OH）D 水平與GDM 相關(guān)關(guān)系的文獻(xiàn)，全面地Meta 分析納入了24 680 名受試者檢測了25（OH）D 的水平，其中7201 名來自我國南方和北方的GDM 病例。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，母體25（OH）D 不足可能在GDM 發(fā)病風(fēng)險中發(fā)揮重要的作用，GDM 人群中約71%患者存在25（OH）D 水平不足情況。本研究對741 名孕婦的研究顯示，重度25（OH）D 缺乏（＜12.5 nmol/L 或＜5 ng/mL）人群中，GDM 的比例高于血糖正常的孕婦，同時該文發(fā)現(xiàn)胰島素穩(wěn)態(tài)模型指數(shù)與血清25（OH）D 水平的相關(guān)性較強(qiáng)。與上述結(jié)果類似，Zhang 等［58］研究發(fā)現(xiàn)約33%的GDM 孕婦出現(xiàn)25（OH）D 水平不足的情況，而對照組孕婦的GDM 發(fā)生率僅為14%（P ＜0.001）。此外，Zhang 等［58］發(fā)現(xiàn)體內(nèi)每減少5 ng/mL 的25（OH）D，GDM 的發(fā)病風(fēng)險顯著增加1.29 倍。最后Pascale 等［59］的研究結(jié)果證實，即使在調(diào)整了其他混雜因素（如母親年齡、糖尿病家族史及妊娠前BMI）之后，低25（OH）D 水平仍與GDM 的發(fā)病存在相關(guān)性。本研究對中國妊娠婦女25（OH）D 水平的調(diào)查結(jié)果與之類似，GDM 患者的25（OH）D 水平較正常妊娠婦女下降了1.81 ng/mL。結(jié)合前人［60］的研究和本研究的結(jié)果，提示葡萄糖代謝與25（OH）D 途徑之間存在嚴(yán)格的聯(lián)系。

表1 納入的文獻(xiàn)基本特征

25（OH）D 的合成依賴于太陽光的紫外線輻射，受緯度、季節(jié)和日照時間的影響較大。南方日照充足，25（OH）D 不足情況理論上應(yīng)低于北方，但本研究結(jié)果顯示，GDM 患者25（OH）D 不足情況，南方孕婦的惡化程度更甚。已有研究顯示飲食中25（OH）D 攝入量和個人紫外線照射習(xí)慣可能部分解釋25（OH）D 狀態(tài)的地理差異。

圖1 妊娠期糖尿病組維生素D 不足的流行率

圖2 25（OH）D 水平與GDM 發(fā)病風(fēng)險和南北地域性差異分布的隨機(jī)效應(yīng)模型

綜上所述，以上結(jié)果強(qiáng)調(diào)了低25（OH）D 水平與中國婦女發(fā)生GDM 的風(fēng)險性，仍需要進(jìn)一步的、基于更大樣本量的研究人群以獲得上述關(guān)聯(lián)的明確證據(jù)。