余真君 何澤寶

(臺(tái)州恩澤醫(yī)療中心(集團(tuán))恩澤醫(yī)院感染科，臺(tái)州 318000)

自身免疫性肝炎 (Autoimmune hepatitis,AIH) 是一種較少見的慢性進(jìn)展性肝臟疾病，近年來， AIH發(fā)病率在世界范圍內(nèi)均有增高趨勢(shì)。AIH的發(fā)生與遺傳易感基因密切相關(guān)，然而其確切的免疫發(fā)病機(jī)制尚不明確。AIH女性患者多見，早期多無特異性的臨床癥狀，血清學(xué)主要特點(diǎn)為免疫球蛋白G (IgG)、γ-球蛋白水平升高、自身免疫性抗體(ANA、SMA、SLA、LKM1)陽性，組織學(xué)特征為匯管區(qū)大量漿細(xì)胞浸潤并累及周圍肝實(shí)質(zhì)形成界面性肝炎[1-3]。AIH臨床治療效果不理想，伴隨發(fā)病率的增高，給人們的健康和生活帶來沉重負(fù)擔(dān)。因此，關(guān)于AIH的發(fā)病機(jī)制及早期診斷、治療，均有待于進(jìn)一步的探索和研究。

1 流行病學(xué)

AIH發(fā)病具有普遍性，可發(fā)生于任何年齡段、任何種族的男性或女性；AIH的發(fā)病年齡呈雙峰型，發(fā)病高峰是青少年和中年人，尤其是更年期的婦女，男女患者發(fā)病比例約為1∶3.6[4-6]。該病在世界范圍內(nèi)均有發(fā)生，歐美國家發(fā)病率較高，約160/10萬，且發(fā)病率有逐年增高趨勢(shì)[7]。近期有報(bào)道一些位置相鄰且人口穩(wěn)定的地區(qū)出現(xiàn)不同的AIH患病率，例如，阿拉斯加、新西蘭[8]等地分別發(fā)布AIH患病率為42.9/10萬和24.5/10萬，這一現(xiàn)象提示某些人群中存在未被發(fā)現(xiàn)的AIH患者，AIH發(fā)病率有可能被低估。亞太地區(qū)AIH患病率為4～24.5/10萬人[9]，且病例報(bào)告數(shù)據(jù)多來源于日本，中國也一直被認(rèn)為是低發(fā)病率國家，但近來越來越多的相關(guān)病例報(bào)道提示我國AIH的發(fā)病率亦呈上升趨勢(shì)。

2 發(fā)病機(jī)制

AIH的病因尚不明確，遺傳易感性被認(rèn)為是主要因素，而其他因素可能是在遺傳易感性基礎(chǔ)上引起機(jī)體免疫功能紊亂，目前較廣泛流行的觀點(diǎn)是遺傳易感性的個(gè)體在接觸誘發(fā)因素如細(xì)菌、病毒、有害異物后，通過“分子擬態(tài)”機(jī)制抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能，誘發(fā)機(jī)體免疫細(xì)胞對(duì)肝臟細(xì)胞發(fā)生自身免疫攻擊，破壞肝細(xì)胞導(dǎo)致肝臟炎癥壞死以及進(jìn)一步發(fā)展為肝纖維化、肝硬化等。

2.1遺傳因素 不同地域、不同種族人群的遺傳易感基因不同，例如在北美及歐洲，80%～90%確診的AIH患者中均可檢測(cè)出HLA-DR3、HLA-DR4，產(chǎn)生原因即為患者的遺傳易感基因DRB1/0301和DRB1/0401，而南美人群AIH遺傳易感基因則為DRB1/1301和DRB1/0405；日本、中國等亞洲國家AIH患者則可能與DRB1/0405易感基因相關(guān)[10]。遺傳易感基因與其他基因如CTLA-4基因、TNFA/2基因、維生素D受體基因等共同影響機(jī)體免疫反應(yīng)，但其具體機(jī)制仍不明確。

AIH發(fā)病普遍，可影響任何種族的人群，然而不同人群AIH患者臨床病情進(jìn)展卻可能因種族或種族起源差異而不盡相同。例如，阿拉斯加原住民AIH患者更易表現(xiàn)為急性黃疸型肝炎，西班牙裔AIH患者進(jìn)展為肝硬化的概率更高，而亞裔血統(tǒng)AIH患者長期生存結(jié)果多不良[11]。這些研究結(jié)果表明免疫遺傳因素不僅影響種族人群的AIH發(fā)病率，同時(shí)還可能影響AIH患者的臨床表現(xiàn)、疾病進(jìn)展及治療效果和預(yù)后等。

2.2免疫發(fā)病機(jī)制 AIH的免疫發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，至今仍未解決，目前比較公認(rèn)的觀點(diǎn)是AIH中的免疫應(yīng)答很可能是由自身抗原呈遞給未定型的幼稚CD4+輔助性T細(xì)胞(Th0)啟動(dòng)的。CD4+Th0細(xì)胞在存在適當(dāng)?shù)墓泊碳ば盘?hào)情況下在抗原呈遞過程中被激活，并根據(jù)它們所暴露的細(xì)胞因子環(huán)境成熟為不同的輔助性T細(xì)胞群。Th0細(xì)胞在IL-12存在的情況下分化為輔助性T細(xì)胞1(Th1)，在IL-4存在下分化為輔助性T細(xì)胞2(Th2)，而在轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)存在的情況下可分化為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)或輔助性T細(xì)胞17(Th17)[12]。肝炎的持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度可能取決于Th1、Th17、Treg和細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTL)的平衡[12-14]。見圖1。有研究應(yīng)用流式細(xì)胞術(shù)測(cè)量32名AIH患者外周血中Th1、Th17和Treg細(xì)胞的數(shù)量，發(fā)現(xiàn)活動(dòng)狀態(tài)的AIH患者Treg細(xì)胞數(shù)量顯著減少，Th1、Th17細(xì)胞數(shù)量及相應(yīng)細(xì)胞因子IL-2、IFN-γ、TNF-α、IL-17、IL-22等水平增高，且Treg細(xì)胞數(shù)量與Th1、Th17細(xì)胞的數(shù)量呈負(fù)相關(guān)，提示Treg細(xì)胞和Th1、Th17細(xì)胞之間的不平衡可能參與AIH的致病過程[15]。AIH患者來源的Treg細(xì)胞不僅數(shù)量減少且存在功能缺陷，如調(diào)節(jié)CD4+、CD8+效應(yīng)T細(xì)胞增殖能力下降[16]。在存在有缺陷的Treg的情況下，肝細(xì)胞破壞由多種損傷性作用機(jī)制共同參與，包括CTL、Th1、Th17細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，活化的巨噬細(xì)胞、補(bǔ)體以及自然殺傷細(xì)胞激活等[17]。

2.3發(fā)病誘因

2.3.1藥物 很多藥物可能誘發(fā)AIH，比如替尼酸、肼屈嗪、酚丁、雙氯芬酸、干擾素α(IFN-α)、干擾素γ(IFN-γ)、阿托伐他汀、甲基多巴、匹莫林、米諾環(huán)素、吲哚美辛以及某些中藥成分等[18-20]。例如，眾所周知治療尿路感染的呋喃妥因和治療痤瘡的米諾環(huán)素，是易誘發(fā)藥物性肝損傷的典型藥物，其實(shí)這兩種藥物均與藥物誘發(fā)性AIH密切相關(guān)[21]。關(guān)于藥物引發(fā)的自身免疫性肝損害，臨床上提出了三個(gè)概念：AIH合并藥物性肝損傷、藥物誘發(fā)的AIH、免疫介導(dǎo)的藥物性肝損傷[22]。藥物誘發(fā)性的AIH與單純的AIH具有比較相似的臨床表現(xiàn)和組織學(xué)特征[23]；單純AIH患者多表現(xiàn)為組織學(xué)改變明顯且需要長期的免疫抑制治療，藥物性誘發(fā)AIH多臨床表現(xiàn)復(fù)雜，包括非特異性癥狀如乏力、食欲減退、惡心等，也包括皮疹、皮膚瘙癢、關(guān)節(jié)疼痛、腫脹，甚至女性患者還可能有閉經(jīng)表現(xiàn)，兩者的鑒別診斷較為困難。

2.3.2病毒感染 AIH較少與其他非自身免疫性肝病合并存在，比如慢性病毒性肝炎及非酒精性脂肪肝、酒精性脂肪肝等[24,25]；但多種病毒感染可能誘發(fā)AIH，比如有報(bào)道發(fā)現(xiàn)甲肝病毒、EB病毒、人皰疹病毒6型、單純皰疹病毒、麻疹病毒等感染后發(fā)生AIH。從臨床角度來講，對(duì)于既往有病毒感染的患者，如果反復(fù)出現(xiàn)不明原因的肝功能異常，則非常有必要進(jìn)行肝穿刺活檢檢查，對(duì)于早期診斷類似病因誘發(fā)的AIH有重要意義。

圖1 AIH自身抗原呈遞時(shí)的免疫激活圖Fig.1 Immune activation pathway during antigen presentation of autoimmune hepatitis

2.3.3其他自身免疫疾病 AIH可與其他自身免疫性疾病合并存在，比如常見的橋本氏甲狀腺炎、Graves病、白癜風(fēng)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、1型糖尿病、炎性腸病、銀屑病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合癥、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、系統(tǒng)性硬化癥、皮肌炎、肺間質(zhì)病變等[26-28]。在多種自身免疫性疾病合并存在的情況下，10%～18%的AIH患者表現(xiàn)為自身免疫性多內(nèi)分泌腺病綜合征1型(APS-1)。這種綜合征的特點(diǎn)是慢性皮膚黏膜念珠菌病、外胚層營養(yǎng)不良和多種內(nèi)分泌器官自身免疫性破壞，主要表現(xiàn)為女性患者的甲狀旁腺功能減退、腎上腺皮質(zhì)功能減退、性腺衰退等[28]。已有自身免疫性疾病或自身抗體陽性患者，若反復(fù)出現(xiàn)肝功能異常、IgG水平升高等，需警惕合并AIH可能，應(yīng)及時(shí)行肝活檢幫助診斷，為早期干預(yù)治療提供可能。

2.3.4妊娠與移植 盡管妊娠合并AIH相對(duì)罕見，但研究發(fā)現(xiàn)治療后已獲得緩解的AIH患者，妊娠期間復(fù)發(fā)幾率增大。年輕的孕婦可因免疫抑制，誘發(fā)免疫功能紊亂而發(fā)生AIH[29]。因此，發(fā)現(xiàn)妊娠期或者產(chǎn)后期患者血轉(zhuǎn)氨酶或IgG水平升高時(shí)需警惕繼發(fā)AIH可能。AIH也可能發(fā)生于肝移植之后，稱之為“移植后新發(fā)AIH(Novo AIH)和復(fù)發(fā)AIH(De AIH)”，發(fā)病原因可能與移植器官、免疫抑制藥物應(yīng)用等因素相關(guān)，早期的快速診斷可避免強(qiáng)烈的排斥反應(yīng)及可能的二次肝移植。

3 臨床特點(diǎn)與診斷

3.1臨床表現(xiàn) AIH無特異的臨床表現(xiàn)，25%患者可無任何癥狀，甚至發(fā)展至肝硬化時(shí)仍無臨床明顯癥狀，而有癥狀的患者表現(xiàn)多樣，包括乏力、納差、勞累、瘙癢等非特異性癥狀，也可呈現(xiàn)為嚴(yán)重的肝臟疾病癥狀或體征，如急性肝炎甚至爆發(fā)性肝炎等。約有25%的AIH患者臨床癥狀體征與急性病毒性肝炎或中毒性肝炎相似[30]，是急性肝衰竭的重要病因，其中少部分患者可進(jìn)展為自身免疫性急性肝衰竭(AI-ALF)。美國急性肝衰竭學(xué)會(huì)報(bào)告顯示，約10%的急性肝衰竭(ALF)由AIH引起，急性起病的AIH可分為兩種：一種是慢性AIH急性加重，另一種則為急性AIH發(fā)作。后者肝組織學(xué)上無慢性肝病改變，診斷困難，首次發(fā)病表現(xiàn)為急性肝損傷，可因迅速發(fā)展為重型肝炎、肝衰竭而喪失早期使用免疫抑制治療的機(jī)會(huì)。

另外部分患者有肝外表現(xiàn)，如合并自身免疫性甲狀腺炎、潰瘍性結(jié)腸炎等相關(guān)癥狀。AIH進(jìn)展至肝硬化時(shí)，可出現(xiàn)腹水、食管胃底靜脈曲張、肝性腦病等相關(guān)臨床癥狀。

3.2分類與診斷 AIH可分為AIH-1型和AIH-2型，其中AIH-1型約占所有AIH患者的80%，多表現(xiàn)為抗核抗體(ANA)、抗平滑肌抗體(SMA)、抗中性粒細(xì)胞漿抗體(p-ANCA) 陽性，ANA或者SMA抗體陽性幾乎是診斷AIH-1型的必備條件[31,32]。而AIH-2多表現(xiàn)為抗肝腎小體1抗體(LKM1)或抗肝細(xì)胞質(zhì)1型抗原抗體(LC1) 陽性；也有研究指出存在AIH-3型，表現(xiàn)為抗可溶性肝抗原/肝胰抗體(SLA/LP)陽性，但ANA、LKM1等抗體陰性。AIH-1多見于女性，尤其是更年期婦女，多對(duì)糖皮質(zhì)激素等免疫抑制治療反應(yīng)良好，AIH-3患者臨床特征與AIH-1型無明顯差異；而AIH-2多見于兒童、青年人，多急性或重癥起病，且肝臟組織學(xué)改變顯著，多存在停止治療后復(fù)發(fā)、需要長期治療、治療失敗等特征。

AIH患者血清生化指標(biāo)發(fā)生變化，血膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶ALT、AST等可在正常范圍內(nèi)顯著升高，而膽汁淤積性酶ALP、GGT等則多在正常范圍內(nèi)僅輕度升高。血清生化指標(biāo)的高低，與AIH肝組織學(xué)的改變及病情嚴(yán)重程度無線性相關(guān)[3,33]。不過，近期也有研究報(bào)道AIH患者血清轉(zhuǎn)氨酶升高的同時(shí)會(huì)伴隨GGT水平升高，血GGT水平高低可作為一項(xiàng)獨(dú)立的預(yù)測(cè)指標(biāo)，用于判斷AIH的治療效果及預(yù)后[34]。需要特別注意的是，部分AIH患者血清轉(zhuǎn)氨酶、GGT等水平持續(xù)正常，或升高后亦能自發(fā)地恢復(fù)正常，以致于數(shù)年都沒有任何臨床癥狀，但其肝臟組織炎癥活動(dòng)卻持續(xù)存在，這種情況也類似于部分慢性病毒性肝炎患者。這部分患者極容易被誤診或者病情嚴(yán)重程度被低估，因此對(duì)于臨床可疑的AIH患者，必要時(shí)應(yīng)盡早行肝活檢檢查以明確診斷。

大多數(shù)AIH患者會(huì)出現(xiàn)免疫球蛋白水平升高，尤其是選擇性的IgG水平升高。血清IgA升高通常提示為脂肪性肝炎，包括酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝等；而IgM升高多提示為自身免疫性膽汁淤積性肝病。對(duì)于兒童和老年患者，由于自身血清抗體水平較低，部分患者可能表現(xiàn)為血清IgG水平正常，所以對(duì)于IgG水平正常的患者也應(yīng)謹(jǐn)慎，以免漏診。另外，補(bǔ)體C4也是一項(xiàng)重要的指標(biāo)，AIH患者可出現(xiàn)下降，對(duì)于診斷其他特征性抗體均陰性的AIH患者有重要臨床意義[3]。

在診斷AIH之前必須排除其他原因?qū)е碌穆愿闻K疾病，包括其他自身免疫性肝病，如原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)、原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)、小膽管硬化性膽管炎、重疊綜合征；包括慢性病毒性肝炎，如慢性乙型肝炎合并或不合并丁型肝炎、慢性丙型肝炎等；以及人免疫缺陷病毒(HIV)感染導(dǎo)致的膽道疾病、酒精性肝病、肉芽腫性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、威爾遜氏病等[35]。通常臨床診斷PBC多可依托于特異性較高的抗線粒體抗體(AMA)，而AIH缺乏類似的特異性極高的自身免疫抗體，并且AIH在臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及組織學(xué)特征方面均存在很大的個(gè)體差異。因此國際自身免疫性肝炎組織(IAIHG)于1999年發(fā)布了AIH診斷綜合評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，并于2008年發(fā)布了簡化版綜合評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[33]，臨床過程中常綜合使用兩種診斷標(biāo)準(zhǔn)以提高診斷的敏感性和特異性。簡單總結(jié)如下，診斷AIH需主要注意以下幾個(gè)方面：①血清轉(zhuǎn)氨酶異常，ALT、AST升高為主;②IgG或γ-球蛋白水平增高;③ANA、SMA、LKM1抗體滴度>1∶40或其他抗體陽性;④HAV、HBV、HCV等標(biāo)志物陰性;⑤排除肝豆?fàn)詈俗冃?、酒精性肝病及藥物性肝炎，以及其他自身免疫性肝病等?/p>

AIH可能與PBC或PSC合并存在，稱之為重疊綜合征。需要注意的是，Gregorio等[36]研究數(shù)據(jù)指出近一半的兒童AIH患者肝組織學(xué)表現(xiàn)為界面性肝炎合并硬化性膽管炎，并因此提出了“自身免疫性硬化性膽管炎”的概念，同時(shí)倡導(dǎo)臨床醫(yī)生對(duì)于所有診斷AIH的兒童患者均行MRCP檢查，以排除合并存在膽管損傷的可能。當(dāng)然，這種現(xiàn)象幾乎為兒童AIH患者所獨(dú)有，對(duì)于成人AIH患者，若沒有膽汁淤積表現(xiàn)，則MRCP檢查并非必要。從實(shí)驗(yàn)檢查角度，AMA抗體和抗ds-DNA抗體陽性對(duì)于PBC-AIH重疊綜合征診斷有提示意義。

3.3組織學(xué)表現(xiàn) 所有可疑為AIH的患者均應(yīng)行肝組織學(xué)活檢，事實(shí)上肝臟組織學(xué)表現(xiàn)也是AIH明確診斷的前提條件[3,31-33]；當(dāng)然某些肝組織學(xué)變化并無特異性，非AIH患者所獨(dú)有，因此也有學(xué)者質(zhì)疑肝活檢這一有創(chuàng)檢查對(duì)于診斷AIH的重要性和必要性。有研究提出AIH主要的特異性特征都是基于檢測(cè)生化指標(biāo)和自身免疫性抗體的，且不同肝組織學(xué)表現(xiàn)的AIH患者生化及自身抗體等指標(biāo)基本相似，故而提出肝活檢檢查并非是缺一不可[37]。不過我們還是認(rèn)為肝活檢對(duì)于AIH的診斷和治療選擇有重要意義，因?yàn)榛颊叩母谓M織學(xué)表現(xiàn)不僅有助于明確診斷，同時(shí)能幫助判斷疾病的分期及預(yù)后[38]，若非有相關(guān)的禁忌證，條件允許的情況下均應(yīng)建議患者積極完成肝活檢檢查。

AIH的典型組織學(xué)表現(xiàn)是界面性肝炎、淋巴-漿細(xì)胞浸潤、肝細(xì)胞玫瑰花環(huán)樣改變和淋巴細(xì)胞穿入現(xiàn)象等[3,31-33]。界面性肝炎主要由于門管區(qū)炎癥導(dǎo)致門管區(qū)或纖維間隔相鄰的肝細(xì)胞壞死，肝門處、肝實(shí)質(zhì)肝細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，界面肝細(xì)胞呈單個(gè)或小簇狀壞死脫落[3,31-33]。炎癥細(xì)胞可沿破壞的界面向小葉內(nèi)延伸，淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞集群大量進(jìn)入肝小葉而進(jìn)展為小葉性肝炎，也有一小部分患者炎癥可擴(kuò)散至膽道系統(tǒng)，可能出現(xiàn)小膽管損傷，不過其缺乏PBC特有的小膽管損傷病理表現(xiàn)，有助于PBC鑒別。肝細(xì)胞玫瑰花環(huán)樣改變是指由2～3個(gè)水樣變性的肝細(xì)胞形成的假腺樣結(jié)構(gòu)，周圍可見淋巴細(xì)胞包繞。穿入現(xiàn)象是指淋巴細(xì)胞進(jìn)入肝細(xì)胞胞漿的組織學(xué)表現(xiàn)，是一個(gè)細(xì)胞透過了一個(gè)更大的活動(dòng)性滲透細(xì)胞，多見于活動(dòng)性界面炎區(qū)域，有報(bào)道指出約65%的AIH患者可見淋巴細(xì)胞穿入現(xiàn)象[39]。根據(jù)簡化的AIH綜合評(píng)分診斷標(biāo)準(zhǔn)，淋巴細(xì)胞穿入現(xiàn)象和玫瑰花環(huán)形成是AIH患者典型的組織學(xué)特點(diǎn)。另外，部分情況下患者肝組織學(xué)發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞、肝實(shí)質(zhì)塌陷等表現(xiàn)也提示AIH可能。研究發(fā)現(xiàn)即使是早期AIH患者也幾乎均存在肝纖維化，而且肝組織炎癥程度和纖維化程度與相應(yīng)的血清生化等指標(biāo)表現(xiàn)并不一致[3,31-33]；臨床上更是有近乎1/3的AIH患者在診斷之初即已存在肝硬化或者橋接性壞死，其預(yù)后遠(yuǎn)差于無上述組織學(xué)表現(xiàn)者，也再一次證明AIH患者行肝組織學(xué)檢查的重要性和必要性[38]。

4 治療與預(yù)后

歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)(EASL)建議在開始使用潑尼松(龍)2周后引入硫唑嘌呤(AZA)，以避免在持續(xù)存在病理性肝酶的情況下，原發(fā)性無應(yīng)答和AZA誘導(dǎo)的肝毒性混淆，這也是目前推薦的AIH一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案。既往研究數(shù)據(jù)顯示標(biāo)準(zhǔn)治療方案可使65%～80%的AIH患者獲得緩解，然而仍有20%以上的患者對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療方案無應(yīng)答或無法耐受。而Lamers等[40]回顧了11個(gè)已發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)共578例患者，發(fā)現(xiàn)應(yīng)答者比例僅約43%，遠(yuǎn)低于目前標(biāo)準(zhǔn)治療的文獻(xiàn)緩解率；因此尋找其他合適的替代方案是非常有必要的。

AIH的二線治療方案主要為替代AZA的免疫抑制劑，如環(huán)孢素A(CyA)、他克莫司(FK506)、嗎替麥考酚酯(MMF)、環(huán)磷酰胺等[41]。環(huán)孢素、他克莫司、環(huán)磷酰胺等已被用作AIH的補(bǔ)救治療，但它們被證明有明顯的副作用，妨礙了它們作為維持治療的應(yīng)用[42]。嗎替麥考酚酯(MMF)是目前應(yīng)用最廣泛的AIH二線治療藥物，既往研究表明MMF對(duì)于不能耐受硫唑嘌呤治療的AIH患者具有補(bǔ)救治療作用，而對(duì)硫唑嘌呤無應(yīng)答的患者M(jìn)MF的療效較差[9]。數(shù)據(jù)顯示潑尼松(龍)聯(lián)合嗎替麥考酚酯(MMF)治療，可使 39%～84%的患者獲得緩解，且該方案允許快速的類固醇撤除，可以避免多種皮質(zhì)類固醇副作用[43]，甚至有研究指出應(yīng)用MMF治療是AIH患者獲得完全緩解的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[44]。故MMF曾被認(rèn)為是最有希望替代AZA的藥物。不過也有研究顯示34%～78%的患者應(yīng)用嗎替麥考酚酯出現(xiàn)無反應(yīng)或藥物不耐受而停藥。

AIH患者多需要長期維持治療，無論是標(biāo)準(zhǔn)治療方案還是其他二線藥物治療方案，均有較高的概率出現(xiàn)副反應(yīng)，甚至因副反應(yīng)顯著而不得不更換方案或終止治療。潑尼松(龍)治療AIH的副作用發(fā)生率為12%～19%，主要表現(xiàn)為容貌改變、糖尿病、情緒不穩(wěn)定、高血壓和骨質(zhì)疏松等。硫唑嘌呤治療AIH的副作用發(fā)生率為5%～10%，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、皮疹、白細(xì)胞減少癥、胰腺炎和肝臟毒性等。MMF治療AIH的副作用發(fā)生率為3%～34%，主要表現(xiàn)為白細(xì)胞減少癥、骨髓抑制、感覺異常、惡心和淋巴組織增生性疾病，且其具有致畸性，不建議用于妊娠期女性[45]。而對(duì)于伴有肝硬化的患者，各種藥物發(fā)生副作用的概率更大。

未經(jīng)治療的患者或無反應(yīng)者的預(yù)后很差，常見肝硬化進(jìn)展和門靜脈高壓癥的發(fā)生，最終需要原位肝移植或死亡[46]。準(zhǔn)確來說，據(jù)報(bào)道未經(jīng)治療的患者10年生存率低至10%，而重度AIH中位生存期僅為3.3年，相比之下，接受治療的AIH患者的5年生存率為90%，與一般人群相似[47]。對(duì)于AIH患者提倡個(gè)體化治療，根據(jù)血清轉(zhuǎn)氨酶和IgG恢復(fù)情況調(diào)整激素劑量，對(duì)于晚期患者也可以選擇肝移植治療，但目前無論哪種治療方法均存在一定的復(fù)發(fā)率。因此，早期準(zhǔn)確診斷AIH非常必要，有助于盡可能的阻止AIH向肝硬化代償期、失代償期、肝癌等進(jìn)展。

5 展望

隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，人們生活方式的轉(zhuǎn)變，AIH發(fā)病率逐年升高；由于AIH無特異的臨床表現(xiàn)，早期診斷依賴于肝臟穿刺活檢，導(dǎo)致漏診、誤診率增高。AIH患者多需要類固醇類激素加免疫抑制劑維持治療，長期用藥帶來各種副反應(yīng)、并發(fā)癥以及停藥后復(fù)發(fā)等問題，給人們的健康和生活帶來沉重負(fù)擔(dān)。目前AIH發(fā)病機(jī)制尚不明確，AIH的診斷缺乏簡單特異性的標(biāo)志物，缺乏更有效的替代治療手段，這些都有待于進(jìn)一步的探索和研究。近年來，有關(guān)于AIH的個(gè)體化、精準(zhǔn)化治療管理引起醫(yī)務(wù)人員的廣泛重視。鑒于現(xiàn)階段AIH標(biāo)準(zhǔn)治療方案效果不理想，部分患者難以耐受或應(yīng)答不佳，AIH的個(gè)體化長期治療應(yīng)運(yùn)而生，根據(jù)不同患者的臨床特點(diǎn)、藥物反應(yīng)，制定適宜的治療方案，以期獲得更好的治療效果。