本刊編輯部

生物醫(yī)藥的研發(fā)、臨床和制造，不僅代表了先進(jìn)的技術(shù)，還和人民的健康需要、“健康中國(guó)”發(fā)展戰(zhàn)略緊密相關(guān)。2019年，我國(guó)繼續(xù)深化藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度改革，結(jié)合新修訂的藥品管理法，創(chuàng)新與藥品申請(qǐng)人溝通機(jī)制，加大新藥研發(fā)力度，同時(shí)加快了境外新藥國(guó)內(nèi)上市進(jìn)程，一批自主研發(fā)和國(guó)外進(jìn)口的新藥陸續(xù)上市，為我們打贏與疾病的斗爭(zhēng)增加了不少砝碼，也給患者帶來了新的希望。在2019年就要翻去最后一篇日歷的時(shí)候，我們回首藥物的研發(fā)，為您介紹這一年上市的幾款特色新藥，了解下這些藥給疾病治療帶來了哪些方面的重要突破。請(qǐng)看本期特別策劃——

近幾年，由于生物技術(shù)水平日新月異的進(jìn)步、對(duì)腫瘤等復(fù)雜疾病機(jī)理更透徹的理解，藥物的研發(fā)重點(diǎn)逐漸從心血管、抗菌藥物向腫瘤、免疫療法和重大療效突破藥物過渡。

帕妥珠單抗：填補(bǔ)乳腺癌治療的又一塊拼圖

乳腺癌是女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤。《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范（2015版）》（下文簡(jiǎn)稱《指南》）中，針對(duì)HER2陽(yáng)性乳腺癌而推薦的首選治療方案中大部分含有曲妥珠單抗。但HER2陽(yáng)性的早期乳腺癌患者接受曲妥珠單抗聯(lián)合化療后，仍有約1/4在10～11年后出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)或死亡，高危早期乳腺癌患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)或死亡的比例更高。而該《指南》提到的另外一種靶向抗HER2的藥物——帕妥珠單抗，已于今年4月正式在我國(guó)開始銷售！

復(fù)旦大學(xué)腫瘤研究所所長(zhǎng)、乳腺癌研究所所長(zhǎng)、大外科主任兼乳腺外科主任邵志敏教授介紹，“帕妥珠單抗和曲妥珠單抗雙靶聯(lián)合使用，能協(xié)同增效，充分阻斷HER2信號(hào)通路，在源頭遏制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，進(jìn)一步降低HER2陽(yáng)性乳腺癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)中國(guó)亞組患者的分析顯示，帕妥珠單抗+曲妥珠單抗聯(lián)合化療方案可使中國(guó)整體患者人群出現(xiàn)復(fù)發(fā)或者死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低31%;對(duì)于淋巴結(jié)陽(yáng)性（LN+）或激素受體陰性（HR-）的高危人群，復(fù)發(fā)或者死亡風(fēng)險(xiǎn)分別降低35%和45%?！?/p>

韋立得：乙肝臨床轉(zhuǎn)陰不遠(yuǎn)了

2019年對(duì)于乙肝患者來說，是讓人欣喜的一年，因?yàn)楦鼜?qiáng)的乙肝新藥富馬酸丙酚替諾福韋片（商品名韋立得，簡(jiǎn)稱TAF）1月起正式在我國(guó)上市，這也是5年以來，我國(guó)獲批的唯一乙肝新藥，也標(biāo)志著中國(guó)慢性乙肝患者與歐美國(guó)家患者同步獲得全球創(chuàng)新藥品。

那么TAF與其前輩相比，又有哪些優(yōu)勢(shì)呢？

目前，抗乙肝病毒藥物主要包括兩大類，即干擾素類（主要是聚乙二醇干擾素α）和核苷（酸）類似物（包括拉米夫定、替比夫定、阿德福韋酯、替諾福韋酯、恩替卡韋）。它們都有各自明顯的缺點(diǎn)，比如干擾素類抗病毒藥存在價(jià)格高、不良反應(yīng)多、部分患者無效等缺點(diǎn)，口服核苷（酸）類似物存在易耐藥、停藥易復(fù)發(fā)等缺點(diǎn)。TAF實(shí)際上是之前上市藥物Viread（韋瑞德，通用名：富馬酸替諾福韋二吡呋酯）的升級(jí)版。在臨床試驗(yàn)中，TAF已被證明在低于韋瑞德十分之一劑量時(shí)就具有非常高的抗病毒療效，同時(shí)表現(xiàn)出更好的安全性，避免了腎損傷和耐藥性的問題?？梢哉f，TAF的出現(xiàn)，讓患者離臨床轉(zhuǎn)陰不遠(yuǎn)了！

目前在國(guó)內(nèi)很多藥店已經(jīng)可以買到TAF，但是不少患者表示價(jià)格略貴，每月的費(fèi)用超過千元，成年累月服用，經(jīng)濟(jì)方面肯定有一定的壓力。

羅舒達(dá)：精神分裂癥患者的新選擇

中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局在2019年1月24日授予非典型抗精神病藥羅舒達(dá)（鹽酸魯拉西酮片）進(jìn)口藥品許可證，適應(yīng)證為精神分裂癥。

精神分裂癥是一種嚴(yán)重的精神障礙。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球有超過2100萬人正在遭受精神分裂癥的困擾。截至2016年底，我國(guó)登記在冊(cè)的精神分裂癥患者人數(shù)約為405萬。

現(xiàn)有精神分裂癥治療藥物大致可分為兩大類：一類為典型抗精神病藥;另一類為非典型抗精神病藥，普遍具有多巴胺D2/5-HT2A受體拮抗作用。典型抗精神病藥可以有效緩解陽(yáng)性癥狀，但會(huì)帶來嚴(yán)重的錐體外系（EPS，是人體運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的組成部分，其主要功能是調(diào)節(jié)肌張力、肌肉的協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)與平衡）不良反應(yīng);非典型抗精神病藥物在保障陽(yáng)性癥狀控制的同時(shí)發(fā)生EPS的風(fēng)險(xiǎn)更低，但其引起的體重顯著增加和代謝紊亂等問題，又為精神分裂癥的治療帶來新的課題。

羅舒達(dá)是一種日服1次的非典型抗精神病藥物，其活性藥物成分為魯拉西酮。與其他現(xiàn)有的抗精神分裂癥藥物相比，魯拉西酮具有獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)，可阻斷多巴胺D2受體，改善精神病陽(yáng)性癥狀;阻斷5-HT2A受體，改善認(rèn)知及情感癥狀;阻斷5-HT7受體，有助于改善心境、睡眠、認(rèn)知狀態(tài)。另外，使用該藥發(fā)生認(rèn)知損害、體重增加及鎮(zhèn)靜等副作用的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低。羅舒達(dá)的上市，將為中國(guó)的精神分裂癥患者提供一種新的治療選擇。艾諾全：消除丙肝的重磅武器

我國(guó)是世界上感染丙肝人數(shù)最多的國(guó)家，約有1000萬人。丙肝早已經(jīng)是一個(gè)嚴(yán)重公共衛(wèi)生話題，因?yàn)橹匕Y丙肝可發(fā)展至肝硬化或肝癌，危及生命，尤其是部分慢性腎臟疾病合并丙肝的患者，以前一直缺少合適的治療方案。今年5月，艾諾全（格卡瑞韋哌侖他韋片）獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，用于治療基因1、2、3、4、5或6型慢性丙型肝炎病毒感染的無肝硬化或代償期肝硬化成人患者。

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院謝青教授介紹：“艾諾全是用于治療初治、無肝硬化慢性丙型肝炎患者療程最短的泛基因型方案，是目前直接抗病毒治療藥物中更為先進(jìn)的丙肝治愈方案。”艾諾全對(duì)于初治、無肝硬化的所有主要基因型（基因1～6型）丙肝患者，病毒學(xué)治愈率高達(dá)99%以上。由于不通過腎臟代謝，艾諾全適用于任何程度的腎功能損害患者（包括進(jìn)行透析的患者）且無需調(diào)整給藥劑量，病毒學(xué)治愈率近100%。

清華大學(xué)附屬北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院肝膽胰中心主任魏來教授表示：“艾諾全無疑是我們消除丙肝這一公共衛(wèi)生威脅的又一重磅武器?！?/p>

必妥維：對(duì)抗HIV又添新幫手

2019年8月，必妥維被中國(guó)國(guó)家食品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于HIV-1病毒（人類免疫缺陷病毒1型，是引起獲得性免疫缺陷綜合征的主要毒株）感染的治療。

必妥維是一種三合一復(fù)方、每日口服1片的單一片劑，完美結(jié)合了最新一代整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑比克替拉韋和最好的骨干藥物達(dá)可揮的強(qiáng)效以及安全性，因此被譽(yù)為“最穩(wěn)妥”的HIV單片完整方案。

截止到2018年，中國(guó)約有150，000名新發(fā)現(xiàn)的HIV感染者。與此同時(shí)，接受抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療的HIV感染者人數(shù)也在穩(wěn)步增加。北京協(xié)和醫(yī)院感染內(nèi)科主任李太生教授表示：必妥維具有高效的抗病毒療效，較高的耐藥屏障和已證實(shí)的良好耐受性，將為中國(guó)的廣大患者在HIV-1型病毒感染治療中提供一個(gè)重要的新選擇。

羅沙司他膠囊：將引領(lǐng)腎性貧血治療模式革命性變革

去年底，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局通過優(yōu)先審評(píng)審批程序批準(zhǔn)1類創(chuàng)新藥羅沙司他膠囊（商品名：愛瑞卓）上市，用于治療正在接受透析治療的患者因慢性腎臟病引起的貧血。如今，這款由北京制造的創(chuàng)新藥，正從中國(guó)走向世界，今年9月，羅沙司他已在日本獲批上市，在美國(guó)和歐洲等國(guó)家完成臨床試驗(yàn)，即將向藥監(jiān)部門提交上市申請(qǐng)。

羅沙司他膠囊是一款創(chuàng)造“3個(gè)第一”的新藥，即全球首個(gè)開發(fā)的小分子低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑類治療腎性貧血的藥物;中國(guó)第一次成為全球第一個(gè)批準(zhǔn)全新作用機(jī)制1類創(chuàng)新藥的國(guó)家，適用于慢性腎臟病引起的貧血，可促進(jìn)內(nèi)源性促紅細(xì)胞生成素表達(dá)和鐵的吸收、利用，有效改善貧血癥狀;今年7月，羅沙司他膠囊在中國(guó)的兩項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)結(jié)果在全球頂尖醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表，這是該雜志首次發(fā)表由中國(guó)大陸醫(yī)生作為第一作者的新藥三期臨床試驗(yàn)。此外，在中國(guó)藥促會(huì)等舉辦的醫(yī)藥創(chuàng)新品牌評(píng)選中，羅沙司他膠囊榮獲2019年最具臨床價(jià)值創(chuàng)新藥獎(jiǎng)。

主導(dǎo)羅沙司他臨床試驗(yàn)的上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院教授陳楠和復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院教授郝傳明表示，這一新藥的問世，打破了腎性貧血領(lǐng)域近30年來未有新機(jī)制新靶點(diǎn)藥物問世的局面，有望引領(lǐng)腎性貧血治療模式劃時(shí)代的革命性變革。

孚來美：可顯著提升糖友用藥依從性

國(guó)家藥監(jiān)局5月7日宣布，已通過優(yōu)先審評(píng)審批程序批準(zhǔn)1類創(chuàng)新藥聚乙二醇洛塞那肽注射液（商品名：孚來美）上市，用于成人改善2型糖尿病患者的血糖控制。

胰高血糖素樣肽1（GLP-1）是人體胃腸道黏膜天然分泌的一種“腸促胰素”，可以與胰島細(xì)胞上的受體結(jié)合并刺激胰島素分泌，進(jìn)而發(fā)揮降低血糖的作用。之前，國(guó)內(nèi)獲批上市的GLP-1受體激動(dòng)劑類降糖藥均為短效制劑，分別是艾塞那肽（每日2次）、利拉魯肽（每日1次）、貝那魯肽（每日3次）、利司那肽（每日1次）。孚來美不僅是中國(guó)首個(gè)自主創(chuàng)新的長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑，也是全球第一個(gè)PEG化（即聚乙二醇）的長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑。

2018年8月發(fā)布的《糖尿病患者的注射給藥方式負(fù)擔(dān)研究報(bào)告》中指出，對(duì)于口服降糖藥控制不佳的患者，90%的患者對(duì)每天起始注射降糖治療有顧慮，32%的注射用藥患者因?yàn)樽⑸鋸?fù)雜考慮過放棄治療，72%的患者認(rèn)為注射方式的不方便影響了他們遵照醫(yī)囑按時(shí)完成注射治療，89%的患者認(rèn)為未能按時(shí)注射影響了血糖控制效果。而孚來美每周只需注射1次，可以在一天中任何時(shí)間（進(jìn)餐前或進(jìn)餐后）使用，這無疑將大大提高糖尿病患者用藥的便利性與依從性，提高我國(guó)糖尿病整體治療水平。目前孚來美有兩種劑型，價(jià)錢在300～400元之間。

欣比克：銀屑病外用治療的劃時(shí)代新藥

2019年5月，國(guó)家1類創(chuàng)新藥本維莫德乳膏（商品名稱：欣比克）通過國(guó)家藥品監(jiān)督管理局優(yōu)先審批程序批準(zhǔn)上市，用于局部治療成人輕至中度穩(wěn)定性尋常型銀屑病。該藥物為全球首創(chuàng)，被國(guó)家科技部列為“十二五”“重大新藥創(chuàng)制”國(guó)家科技重大專項(xiàng)成果，是30年來國(guó)際銀屑病外用治療的一個(gè)劃時(shí)代藥物。

銀屑病常用的外用治療主要包括糖皮質(zhì)激素和維生素D3衍生物。糖皮質(zhì)激素見效快、療效好，但存在易反復(fù)的缺點(diǎn);維生素D3衍生物是非激素外用藥物的“金標(biāo)準(zhǔn)”。而欣比克因療效確切，明顯優(yōu)于現(xiàn)有銀屑病外用藥的“金標(biāo)準(zhǔn)”。欣比克是一種酪氨酸蛋白激酶抑制劑，可通過抑制T細(xì)胞酪氨酸蛋白激酶，干擾/阻斷細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)的釋放、T細(xì)胞遷移以及皮膚細(xì)胞的活化等發(fā)揮治療作用。

患者可到正規(guī)醫(yī)院皮膚科開具本維莫德乳膏處方，再到當(dāng)?shù)貙I(yè)的DTP藥房（患者在醫(yī)院開取處方后，藥房根據(jù)處方以患者或家屬指定的時(shí)間和地點(diǎn)送藥上門，并且關(guān)心和追蹤患者的用藥進(jìn)展，提供用藥咨詢等專業(yè)服務(wù)）自行購(gòu)買，每支售價(jià)在500元左右。

貝利尤單抗：60年來首個(gè)紅斑狼瘡新藥

7月18日，貝利尤單抗在我國(guó)通過優(yōu)先審評(píng)審批上市，用于正在接受標(biāo)準(zhǔn)治療的活動(dòng)性、自身抗體陽(yáng)性的系統(tǒng)性紅斑狼瘡成人患者。貝利尤單抗是世界范圍內(nèi)第一個(gè)用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的單抗藥物，也是60多年來的首個(gè)紅斑狼瘡新藥（上一款藥物為1955年4月被FDA批準(zhǔn)上市的羥氯喹）。

紅斑狼瘡是自身免疫介導(dǎo)的、以免疫性炎癥為突出表現(xiàn)的結(jié)締組織病，根據(jù)臨床表現(xiàn)分為盤狀紅斑狼瘡和系統(tǒng)性紅斑狼瘡。前者病變主要局限在頸部以上，后者具有彌漫性，是一種累及多系統(tǒng)、多器官并有多種自身抗體出現(xiàn)的慢性自身免疫性疾病。目前，臨床上對(duì)紅斑狼瘡的常規(guī)治療是使用激素+免疫抑制劑，但這種治療方案僅對(duì)部分患者有效并且會(huì)帶來很多不良反應(yīng)，如感染、骨質(zhì)疏松和心血管功能異常、發(fā)胖等。而貝利尤單抗是首個(gè)作用于B淋巴細(xì)胞刺激因子的抑制劑，能夠?qū)崿F(xiàn)持續(xù)的疾病控制、有助于穩(wěn)定長(zhǎng)期癥狀、改善患者的長(zhǎng)期預(yù)后。歐洲風(fēng)濕病學(xué)會(huì)年會(huì)公布的一項(xiàng)10年臨床研究結(jié)果顯示，通過貝利尤單抗治療實(shí)現(xiàn)緩解的患者比例隨著時(shí)間的推移逐漸提高，第10年總緩解率為65.2%。

但目前貝利尤單抗的價(jià)格有些高，且未納入醫(yī)保目錄，120毫克/瓶的注射用粉末要2000元左右。

九期一：填補(bǔ)全球阿爾茨海默病新藥17年空白

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局11月2日晚間宣布.有條件批準(zhǔn)甘露特鈉膠囊（商品名：九期一）的上市注冊(cè)申請(qǐng)，用于輕度至中度阿爾茨海默病，改善患者認(rèn)知功能。該藥是我國(guó)自主研發(fā)并擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥，獲得國(guó)家重大新藥創(chuàng)制科技重大專項(xiàng)支持，填補(bǔ)了過去17年阿爾茨海默病治療領(lǐng)域無新藥上市的空白。

阿爾茨海默病，俗稱老年癡呆癥，是一種發(fā)病進(jìn)程緩慢、隨著時(shí)間不斷惡化的持續(xù)性神經(jīng)功能障礙?；颊叽_診后的平均存活時(shí)間僅為3-9年，并有認(rèn)知功能下降、行為障礙、生活能力下降等表現(xiàn)，因此，阿爾茨海默病也被稱為“上帝對(duì)人類最惡毒的詛咒”。

中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所耿美玉團(tuán)隊(duì)堅(jiān)持22年，在中國(guó)海洋大學(xué)、中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所與上海綠谷制藥有限公司共同努力下研發(fā)成功的原創(chuàng)新藥九期一打破了“上帝對(duì)人類最惡毒的詛咒”，也驅(qū)散了籠罩在在阿爾茨海默癥新藥研發(fā)上空的陰霾。九期一通過重塑腸道菌群平衡，抑制腸道菌群特定代謝產(chǎn)物的異常增多，減少外周及中樞炎癥，降低β淀粉樣蛋白沉積和Tau蛋白過度磷酸化，從而改善認(rèn)知功能障礙。

九期一預(yù)計(jì)12月底投放至全國(guó)各渠道銷售，定價(jià)將遵循“既讓中國(guó)老百姓吃得起，又能夠在國(guó)際上有競(jìng)爭(zhēng)力”的原則。