姜云耀，劉 楠

（1. 清華大學(xué)藥學(xué)院中藥研究院 北京 100084；2. 北京盈科瑞藥物安全有效性研究有限公司 北京 102206）

2018年4月，國家中醫(yī)藥管理局發(fā)布了《古代經(jīng)典名方目錄（第一批）》。古代經(jīng)典名方是我國中藥方劑的瑰寶，是歷代醫(yī)家臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的匯總，凝聚了中醫(yī)藥人幾千年的智慧。關(guān)于古代經(jīng)典名方的解釋，最早見于國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《中藥注冊管理補(bǔ)充規(guī)定》，文中提出“來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑，是指目前仍廣泛應(yīng)用、療效確切、具有明顯特色與優(yōu)勢的清代及清代以前醫(yī)籍所記載的方劑?！薄吨腥A人民共和國中醫(yī)藥法》對古代經(jīng)典名方作出明確定義：“是指至今仍廣泛應(yīng)用、療效確切、具有明顯特色與優(yōu)勢的古代中醫(yī)典籍所記載的方劑?！薄吨嗅t(yī)藥法》同時明確，生產(chǎn)符合國家規(guī)定條件的來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑，在申請藥品批準(zhǔn)文號時，可以僅提供非臨床安全性研究資料。2018 年發(fā)布的《古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑簡化注冊審批管理規(guī)定》再次提出，符合要求的經(jīng)典名方制劑申請上市，可僅提供藥學(xué)及非臨床安全性研究資料，免報藥效學(xué)研究及臨床試驗(yàn)資料。2018 年11 月，國務(wù)院發(fā)布的《2018 年深入實(shí)施國家知識產(chǎn)權(quán)戰(zhàn)略加快建設(shè)知識產(chǎn)權(quán)強(qiáng)國推進(jìn)計(jì)劃》中第21條：“加強(qiáng)古代經(jīng)典名方類中藥制劑知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)”。連續(xù)出臺的一系列關(guān)于古代經(jīng)典名方的政策法規(guī)，點(diǎn)燃了企業(yè)開發(fā)經(jīng)典名方制劑的熱情，為中藥企業(yè)發(fā)展帶來了新的生命力[1]。

2019 年3 月22 日，國家藥監(jiān)局綜合司公開征求古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑及其物質(zhì)基準(zhǔn)申報資料要求（征求意見稿）意見，對古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑及其物質(zhì)基準(zhǔn)在申報中涉及的項(xiàng)目進(jìn)行了詳細(xì)要求，并新增了“申報材料資料說明”。由于古代醫(yī)籍中對方劑細(xì)節(jié)記載的缺乏，在開展古代經(jīng)典名方的研究中會遇到各種細(xì)小而又沒有明確答案的問題，“粗末”就是其中之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，《太平惠民和劑局方》中有77方以粗末形式入藥，《圣濟(jì)總錄》中有86 方，《蘭室秘藏》中有26 方，《丹溪心法》中有13 方，《普濟(jì)方》中提及粗末的地方更是多達(dá)481處。在《古代經(jīng)典名方目錄（第一批）》的100 首方劑中，共涉及四種劑型，分別是湯劑、散劑、煮散和膏劑，其中煮散是通過將中藥材加工成粗末進(jìn)行煎煮，去滓或帶滓服用的劑型[2-3]。煮散應(yīng)用歷史悠久，從先秦時期《黃帝內(nèi)經(jīng)》，到東漢時期張仲景的應(yīng)用，再至宋的盛行，金元、明、清等朝代的沿用，煮散這一劑型已經(jīng)經(jīng)歷了兩千多年的傳承，直至現(xiàn)代還有很多醫(yī)家喜歡用煮散劑[2,4]。

煮散劑之所以能沿用至今，與其自身的優(yōu)勢密不可分。首先，中藥加工成粗末后有利于藥材中有效成分的浸出和煎出，節(jié)省時間，適合急癥患者；其次，由于藥材制成粗末后，其與溶劑接觸的表面積增加，從而增加有效成分的溶出率，節(jié)省藥材；再次，能節(jié)省患者就醫(yī)成本，適合慢性病患者；最后，煮散劑便于患者攜帶，占體積更小[5-6]。顧志遠(yuǎn)等[7]的研究顯示，將番瀉葉粉碎后進(jìn)行沸水沖泡的浸出率顯著高于生藥沖泡和煎煮的浸出率。戰(zhàn)克勤等[8]報道了芡實(shí)經(jīng)粉碎和搗碎后的煎出率比完整品高，總煎出物是完整品的3.5倍。劉生友[9]的試驗(yàn)結(jié)果表明，粉碎和搗碎后的龜板和龜甲的煎出率均明顯高于飲片。孫鳳榮[10]對四逆湯飲片和顆粒入藥進(jìn)行了比較研究，結(jié)果表明四逆湯顆粒入藥具有比飲片入藥更高的利用率。孫莉華等[11]研究認(rèn)為，中藥經(jīng)搗碎后再進(jìn)行煎煮既能提高水煎出物的量，又可提升揮發(fā)油的煎出率。馮敬群等[12]研究顯示，草蔻等5 種中藥經(jīng)搗碎后進(jìn)行煎煮明顯提高了揮發(fā)油的含量。

此外，在第一批《古代經(jīng)典名方目錄》中提到“?咀”“咀”“末”“粗末”等詞匯的有23 首，占第一批方劑總數(shù)的23%。因此，明確粗末的具體粒徑范圍，對古代經(jīng)典名方的復(fù)制和研究都具有十分重要的意義。

早在東漢時期，張仲景在《傷寒雜病論》中就有方劑“末”的記載，例如：防已黃芪湯方、薏苡附子敗醬散方、五苓散方、下瘀血湯方和小半夏湯方等31 首方劑采用了“剉如麻豆大”“杵為末”“搗為末”“末之”“為末”和“搗篩”。東晉葛洪對“末”已有較多記載和應(yīng)用，并給予解釋?！吨夂髠浼狈健分杏涊d：“凡云末之，是搗篩如法”。并有“搗為末”“碾為末”“搗羅為末”“杵為末”“研細(xì)為末”“熬為末”“搗篩為末”，以及“細(xì)末”“搗羅為細(xì)末”的應(yīng)用，雖沒有提及粗末，但已區(qū)分開了“末”與“細(xì)末”。到了南朝時期才有了對“粗末”的記載，陶弘景在《本草經(jīng)集注》中對水銀的介紹時寫道：“出于丹砂者，是今燒粗末朱砂所得”。這也是目前可查到的最早的記載粗末的醫(yī)書。唐代孫思邈在《備急千金要方》中也有對“末”的解釋：“凡云末之者，謂搗篩如法也?！背酥猓谌肷讲荼俦娚叻街袑懙馈靶埸S、干姜、麝香（各等分）上三味，搗為粗末”，這才有了制備粗末的記載。

在中國現(xiàn)存最早的醫(yī)書《五十二病方》中有“令大如答”的描述，古語“答”即是小豆的意思。陶弘景在《本草經(jīng)集注》中寫道：“舊方皆云?咀者，謂秤畢搗之如大豆者，又使吹去細(xì)末，此于事殊不允；藥有易碎、難碎，多末、少末，秤兩則不復(fù)均，今皆細(xì)切之?！闭J(rèn)為舊方中的“?咀”就是用臼杵搗碎成大豆大小，現(xiàn)在都應(yīng)再切細(xì)一些?！缎滦薇静荨分杏小皳v如米?！薄凹?xì)切如粟”的描述?！锻馀_秘要》中有“切如博棋子”“切如豆粒大”“切如麻豆”“切如豆”“切如小豆”的記載?！短绞セ莘健分杏小颁S如豆大”“切如豆大”的描述。《圣濟(jì)總錄》中寫道：“古方、湯法?咀，謂銼如麻豆，散法冶羅，謂冶擇搗羅，蓋卒病賊邪，須湯以蕩滌，久病痼疾，須散以漸漬，近世一切為散，遂忘湯法，今以銼切?咀，或粗搗篩之類為湯，搗羅極細(xì)者為散，又如丹、丸、膏煎之名”。意思為古方煎煮湯劑都是用“?咀”法，也就是銼如麻豆大，而現(xiàn)在新興的方法是用“粗搗篩”，而“搗羅極細(xì)”則用于散劑或丹、丸、膏，可以推測“粗搗篩之”就是制備粗末的方式。由此可見，古代醫(yī)學(xué)家在煎制藥時，凡是需要粉碎的，除散、丹、丸、膏外基本都以“麻豆”“豆”“大豆”和“小豆”為標(biāo)準(zhǔn)。麻豆又稱豌豆、青豆、荷蘭豆等，豆粒大小不均，直徑一般在5 ～10 mm[13-14]；大豆直徑一般在5 mm 左右，稍大的可達(dá)7 mm左右；一般小豆長5 ～8 mm，直徑為3 ～5 mm。

那么，在現(xiàn)代計(jì)量單位中，粗末應(yīng)該以多少為標(biāo)準(zhǔn)呢？中醫(yī)研究院中藥研究所（2005 年更名為中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所）于1961年在《中醫(yī)雜志》發(fā)表的題為《中藥湯劑粗末煎藥的初步介紹》[15]的文章中認(rèn)為“將飲片碎為粗末，打碎的程度以小綠豆粒大小為合宜”，同時介紹“不易成末的藥物如熟地、天冬之類可用刀切碎，絲瓜絡(luò)、大腹皮、竹茹之類可用剪刀剪碎；花蕊石、紫石英、牡蠣之類可用銅臼打碎”。許昌遠(yuǎn)[16]認(rèn)為，粗末就是綠豆粒大小的顆粒，以粗末形式應(yīng)用的湯劑稱之為煮散。趙合群[17]也有相同的觀點(diǎn)，即粗末為綠豆粒大小的顆粒，以粗末為原料應(yīng)用的湯劑為煮散。一般綠豆粒的直徑在3 mm 左右，稍小的可能不足2 mm，稍大的可至4 mm以上。因此，按一般綠豆粒大小為標(biāo)準(zhǔn)，粗末粒徑應(yīng)在2 ～4 mm 之間。由南京中醫(yī)學(xué)院主編于1988 年出版的《中藥名詞術(shù)語解釋》[18]中解釋煮散時寫道：“將藥物碾成粗末（大小以2 mm 及4 mm 粒度最佳）進(jìn)行煎煮的方法稱之煮散”。認(rèn)為用于煎煮的粗末大小以2 mm 及4 mm 粒度最佳。段維和在發(fā)明專利“藤木類中藥材粗末的制備方法”[19]中描述粗末為：“直徑（或長徑）基本在1 ～4 mm 左右的粒、片等形狀”。蒙光榮等[20]在《中藥湯劑粗末煎藥的實(shí)驗(yàn)研究》中將粗末分為粗號、中號和細(xì)號，粒度依次為4 mm、2 mm 和1 mm。文章通過對瀉心湯、四逆湯、四物湯、芩芍湯、鈐胃湯和歸脾湯的研究，證明了與飲片相比用粗末煎湯可提高總蒽醌、總糖及總生物堿等總煎出物量，但粗末粒度在1 ～4 mm 間相差不大，故認(rèn)為“粉碎成火麻仁或綠豆大（約2 ～4 mm）為宜”。蒙光榮等[21]通過實(shí)驗(yàn)證明，用黃芩和防己的粗末（2 ～4 mm）煎制湯劑，主成分煎出量均較飲片煎制有提高。治濕疹湯中黃芩改用粗末煎藥可節(jié)約1/3 的用藥，防己以粗末用藥可節(jié)約藥材1.22 倍。李德敏等[22]用處方量50%的2 mm 甘草粗末與全量飲片對比研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)半量粗末比全量飲片的煎煮效率高。劉中煜[23]通過對甘草飲片與粗末（1.5 mm ～2 mm）煎出有效成分的比較研究，證明粗末比飲片煎出成分要多，粗末5.01 g 便可以煎出相當(dāng)于10 g 飲片所煎出的甘草酸量。因此，建議將甘草飲片碾成1.5 mm ～2 mm粗末狀入煎。張玉芳等[3]在《煮散常用量標(biāo)準(zhǔn)化研究》中認(rèn)為，粗末是煮散的原料，顆粒直徑為2.8 mm ～9 mm。雖認(rèn)同煮散的原料是粗末，但定義粗末粒徑的范圍過大，5 ～9 mm的粒徑明顯大于一般綠豆的大小，也與其他的研究報道不符。

此外，另有一些報道雖然沒有直接提及“粗末”，但對中藥粉碎的最佳粒度進(jìn)行了研究。王曉晨[24]對甘草的水煎工藝進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示甘草的飲片粒徑對甘草酸的浸出率影響最顯著，甘草的粉碎粒徑在2.5 mm 左右時，甘草酸的浸出率達(dá)到最大值。黃昆[25]對黃芩煎煮工藝及最佳粉碎粒度的研究顯示，黃芩的粒徑是影響浸出率的最重要因素，黃芩的粉碎粒徑在1.5 ～2.5 mm 時，黃芩苷的浸出率最高。丁青龍等[26]采用正交試驗(yàn)，以檢出率和小檗堿含量為指標(biāo)比較研究粒度為5 目、20 目、30 目的黃柏顆粒，結(jié)果顯示5 目的黃柏顆粒煎出率和煎液中的小檗堿含量最高。程鴻齊等[27]采用正交試驗(yàn)，比較粒度為5 目、20 目、30 目的黃芪顆粒煎出率及煎液中的黃芪總甙含量，結(jié)果顯示5 目的黃芪顆粒煎出率和煎液中的黃芪總甙含量最高。董霄漢等[28]研究認(rèn)為，煮散粒徑的大小應(yīng)根據(jù)藥材的質(zhì)地、成分和致密度的不同,提出不同的標(biāo)準(zhǔn)：花葉、草類等組織疏薄，溶媒容易浸入的藥材粒徑在4 mm左右為最佳；桂枝、桑枝等植物莖類和蜈蚣、烏梢蛇、全蝎等動物類藥材粉碎粒徑應(yīng)為2 ～4 mm；種子、果實(shí)、根莖、木質(zhì)、藤類等組織致密、堅(jiān)硬的藥材粒徑在1 ～2 mm 較好；山藥、天花粉、薏苡仁等淀粉含量較多的藥材及黃柏、白及等粘液汁較多的藥材最佳粒徑為2 mm 或更大一些。任大偉等[29]通過對丁香、大茴、陳皮、薄荷和蒼術(shù)五種藥材的飲片和六個粒度等級的顆粒進(jìn)行煎煮后測得0.9 mm、2 mm、4 mm 三個粒度的揮發(fā)油類物質(zhì)煎出效果較好,其煎液中揮發(fā)油含量大于傳統(tǒng)飲片及粒度在6 mm 以上和0.28 mm 以下的顆粒藥材煎液中的含量。劉根凡等[30]對黃芩飲片的最佳粒徑進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示粒徑范圍在2 ～3 mm 時黃芩苷的溶出量最大，并顯著大于粒徑在1 mm 以下和4 mm 以上的黃芩飲片。可見粒徑過大或過小都不利于中藥飲片中有效成分的煎出。郭玉勤等[31]對煮散中藥材飲片粉碎后的最佳粒徑進(jìn)行了總結(jié)，認(rèn)為花葉和草類等組織疏松的藥材粒徑在4 mm 左右比較適宜；植物莖、動物和蟲類等藥材最佳粒徑應(yīng)為2 ～4 mm；種子、果實(shí)、根莖和藤類等組織致密的堅(jiān)硬藥材適宜粒徑應(yīng)在1 ～2 mm 左右；山藥、天花粉、薏苡仁、白芨、黃柏等淀粉較多或粘液汁多的藥材最佳粒徑應(yīng)為2 mm或更大些。黃昆等[32]通過對中藥粉碎的應(yīng)用研究認(rèn)為，提高中藥粉碎度雖然具有提高藥效等優(yōu)點(diǎn)，但不宜粉碎過細(xì)，否則，將會導(dǎo)致新的問題產(chǎn)生，如粉碎過細(xì)會加強(qiáng)吸附作用，從而限制有效成分?jǐn)U散速度；雖然有效成分溶出增加，但也會同時增加其他成分的溶出，有可能發(fā)生新的不良反應(yīng)。方士年等[33]認(rèn)為，對中藥材進(jìn)行適度粉碎后使用有助于提高療效、節(jié)省藥材，但粉碎過細(xì)會使雜質(zhì)浸出增多，粘性增大，煎煮時容易發(fā)生糊化。

可見，2 ～4 mm 的粒徑范圍符合大多數(shù)研究者對“粗末”的定義，現(xiàn)代研究結(jié)果也證實(shí)了這一粒徑范圍中藥的優(yōu)勢。因此，可將2 ～4 mm 的粒徑范圍作為古代經(jīng)典名方中“粗末”的標(biāo)準(zhǔn)。

值得注意的是，“粗末”不能與“粗粉”混淆。2015年版《中華人民共和國藥典》中對“粗粉”的解釋為：“能全部通過二號篩，但混有能通過四號篩不超過40%的粉末?！倍柡Y的孔徑為0.85 mm，所以粗粉的粒徑要小于0.85 mm 才能確保通過二號篩。因此，粗粉的大小要遠(yuǎn)小于粗末，不能按《中華人民共和國藥典》粗粉的標(biāo)準(zhǔn)定義粗末。王東發(fā)[34]在《建議采用粉末劑和粗末浸泡劑》中也對粉末劑和粗末劑進(jìn)行了區(qū)分，粉末劑是藥物經(jīng)研磨、過篩后的細(xì)粉末，而用于煮散的粗末劑雖然粉碎程度大但沒有成為粉末狀。

在經(jīng)典名方研究過程中，常遇到方劑中含有糖分高、粘性大、纖維多等不易粉碎的藥材，用常規(guī)方法難以粉碎成粗末。對于這些藥材的粉碎，研究者提出了不同的解決方法。劉春紅等[35]對肉蓯蓉、枸杞、地黃、山萸肉、桂圓肉等水分多、粘性大的藥材進(jìn)行60℃～80℃烘干處理后再粉碎；對天冬、麥冬、人參、牛膝等糖分高的藥材先暴曬或烘干，然后經(jīng)冷凍處理再進(jìn)行粉碎。趙爭勝[36]將粘性藥材置于60℃烘箱干燥，冷卻后密封放于-10℃冰柜冷凍，然后迅速冷卻粉碎。韋如璋[37]總結(jié)了藥房老師傅的經(jīng)驗(yàn)，建議熟地黃、玉竹、黃精等發(fā)粘的藥材可先在石碾上碾壓，然后與其他藥物一起壓成餅，低溫烘干或曬干后碾壓成粉；麻仁、杏仁、柏子仁等油性藥材可先碾壓成泥，然后與其他油性小或無油性藥材粉末混合繼續(xù)碾壓后過篩。袁林[38]也認(rèn)為，對于粘性、油性和膠類等不宜粉碎的藥材應(yīng)先放置冰柜中凍透，然后取出立即粉碎。張琪等[39]對黃柏、甘草、葛根、大青葉等纖維多而不宜粉碎的藥材先切割成段或片，然后進(jìn)行粉碎，粉碎過程中適時停機(jī)將纖維組織與粉末顆?；旌希苊鈸p失有效成分；對枸杞子、黃精、熟地黃、龍眼肉等糖量高、粘性大的藥材先用液氮使其迅速冷凍，然后與干冰一起快速粉碎。本研究認(rèn)為，在經(jīng)典名方研究過程中，粉碎處理應(yīng)盡量遵從古代方法，不應(yīng)為圖方便使用過多現(xiàn)代儀器和技術(shù)，如烘箱烘干處理，可能會造成熱敏感成分及揮發(fā)性物質(zhì)的損失；如需干燥，盡量采用曬干、陰干等古代醫(yī)家采用的方法。當(dāng)然，為了提高工作效率，在不損失中藥有效成分的前提下亦可適當(dāng)運(yùn)用現(xiàn)代儀器和技術(shù)，如冷凍粉碎等。

綜上所述，本研究認(rèn)為中國古代經(jīng)典名方中的“粗末”應(yīng)以2 ～4 mm 的粒徑范圍為最佳,可將2 ～4 mm 的粒徑范圍作為古代經(jīng)典名方中“粗末”的標(biāo)準(zhǔn)。5 目標(biāo)準(zhǔn)篩孔徑為4 mm，10 目標(biāo)準(zhǔn)篩孔徑為2 mm，因此，本研究建議在復(fù)制古代經(jīng)典名方時，粗末當(dāng)以過5目篩而不過10 目篩為標(biāo)準(zhǔn)。粉碎處理應(yīng)當(dāng)盡量遵從經(jīng)典名方的制備原則，即以古籍中記載的制備方法為依據(jù)制備。