王佳寧，徐冉，祖潔，徐傳英，崔桂云

徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇徐州221000

帕金森病(PD)是一種常見(jiàn)于中老年人的神經(jīng)退行性疾病，臨床主要表現(xiàn)為靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩、步態(tài)和姿勢(shì)異常，且伴有嗅覺(jué)減退、便秘、睡眠障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀。最新的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果[1]顯示，PD在65歲以上的人群中患病率約為2%，到2030年P(guān)D的患病率將成倍增長(zhǎng)，尤其是在發(fā)展中國(guó)家。近年調(diào)查結(jié)果[2]發(fā)現(xiàn)，我國(guó)PD患病率為57/10萬(wàn)，且患病人數(shù)逐年增多，與歐美國(guó)家相近。特發(fā)性震顫(ET)是最常見(jiàn)的運(yùn)動(dòng)障礙疾病之一，典型臨床表現(xiàn)為姿勢(shì)性震顫和動(dòng)作性震顫[3]。PD的早期誤診率高達(dá)20%～30%，而在ET患者中，約有三分之一被誤診。由于缺乏特異的生物學(xué)標(biāo)記物，PD與ET的診斷仍基于臨床標(biāo)準(zhǔn)[4,5]。直到今天，臨床上仍然缺乏有效的手段早期鑒別PD與ET。常見(jiàn)的神經(jīng)影像學(xué)方法如MRI、SPECT、心臟MIBG等，價(jià)格昂貴而且部分檢查具有一定的放射性[6]，使得其臨床應(yīng)用受到了很大限制。1995年，Becker首次報(bào)道在PD患者中使用超聲檢測(cè)出黑質(zhì)回聲異常增強(qiáng)后，黑質(zhì)超聲的應(yīng)用引起人們的關(guān)注。然而，由于種族差異、樣本量和超聲設(shè)備的多樣性，黑質(zhì)超聲在臨床應(yīng)用中的價(jià)值差異很大。本研究觀察了經(jīng)顱黑質(zhì)超聲檢查在PD診斷中的應(yīng)用，并分析了黑質(zhì)回聲強(qiáng)度與PD臨床特征的關(guān)系，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年7月～2019年9月徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院收治的PD患者109例、ET患者47例，分別記為PD組、ET組。PD組納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2015年MDS版PD診斷標(biāo)準(zhǔn)；②受試者能獨(dú)立完成體格檢查和問(wèn)卷調(diào)查；③簽署知情同意書。PD組排除標(biāo)準(zhǔn)：①中毒、外傷、藥物、腦炎、腦血管疾病等所致的繼發(fā)性帕金森綜合征；②多系統(tǒng)萎縮、進(jìn)行性核上性麻痹、路易體癡呆等非典型帕金森綜合征；③合并其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病、精神疾病、心血管疾病及其他疼痛性疾??；④酒精成癮、服用鎮(zhèn)靜催眠類藥物史以及癡呆等不能進(jìn)行評(píng)分者。ET組納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2017年MDS版ET診斷標(biāo)準(zhǔn)；②受試者能獨(dú)立完成體格檢查和問(wèn)卷調(diào)查；③簽署知情同意書。ET組排除標(biāo)準(zhǔn)：①生理性亢進(jìn)引起的震顫；②明確的長(zhǎng)期服用可引起震顫的藥物史或處于撤藥期；③近3個(gè)月內(nèi)顱腦外傷史；④精神性或心理性震顫的病史；⑤突然起病或病情呈階梯式惡化。

1.2 經(jīng)顱黑質(zhì)超聲檢查及黑質(zhì)回聲強(qiáng)度評(píng)定 ①經(jīng)顱黑質(zhì)超聲檢查方法?；颊呔褂肞HILIPS EPIQ超聲診斷儀、S5-1探頭進(jìn)行黑質(zhì)超聲檢查。患者依次進(jìn)行左側(cè)及右側(cè)臥位，檢查者手持超聲探頭置于受試者顳骨窗，平行于耳眶線(耳尖與眼眶連線)固定，調(diào)整超聲探頭尋找最佳成像效果。②黑質(zhì)回聲強(qiáng)度評(píng)定。使用黑質(zhì)回聲半定量分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行黑質(zhì)回聲強(qiáng)度評(píng)定。Ⅰ級(jí)：黑質(zhì)呈均勻分布低回聲；Ⅱ級(jí)：黑質(zhì)內(nèi)見(jiàn)散在點(diǎn)狀、細(xì)線狀稍強(qiáng)回聲；Ⅲ級(jí)：黑質(zhì)回聲呈斑片狀增強(qiáng)，低于腳間池回聲；Ⅳ級(jí)：黑質(zhì)回聲呈斑片狀增強(qiáng)，等于腳間池回聲；Ⅴ級(jí)：黑質(zhì)回聲呈斑片狀增強(qiáng)，高于腳間池回聲。Ⅰ、Ⅱ級(jí)判斷為黑質(zhì)回聲正常，記為SN-；Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ級(jí)判斷為黑質(zhì)回聲異常增強(qiáng)，記為SN+。

1.3 黑質(zhì)回聲強(qiáng)度正常及異常PD患者的臨床特征分析 依據(jù)黑質(zhì)回聲強(qiáng)度，將PD組患者分為PDSN+組、PDSN-組，比較兩組患者的年齡、起病年齡、性別、病程等一般資料。在安靜的狀態(tài)及環(huán)境下，對(duì)兩組患者進(jìn)行相關(guān)量表的臨床評(píng)估：采用統(tǒng)一帕金森評(píng)定量表第三部分(UPDRS Ⅲ)評(píng)估患者的運(yùn)動(dòng)功能，采用改良的Hoehn-Yahr分期(H-Y分期)量表評(píng)估患者的疾病分期，采用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)和蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)評(píng)估患者的認(rèn)知功能受損情況，采用漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評(píng)估患者的抑郁情況，采用漢密爾頓焦慮量表(HAMA)評(píng)估患者的焦慮情況。所有量表的評(píng)估均在患者藥物關(guān)期狀態(tài)下完成。

2 結(jié)果

2.1 黑質(zhì)回聲強(qiáng)度診斷PD與ET的陽(yáng)性率、陰性率 PD組黑質(zhì)回聲等級(jí)Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)、Ⅴ級(jí)分別為0、17、88、4、0例，其中SN+92例、SN-17例，黑質(zhì)回聲強(qiáng)度診斷PD的陽(yáng)性率為84.40%、陰性率為15.60%；ET組黑質(zhì)回聲等級(jí)Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)、Ⅴ級(jí)分別為2、39、6、0、0例，其中SN+6例、SN-41例，黑質(zhì)回聲強(qiáng)度診斷ET的陽(yáng)性率為12.77%、陰性率為87.23%。

2.2 黑質(zhì)回聲強(qiáng)度正常及異常PD患者的臨床特征 PDSN+組患者年齡(66.47±8.29)歲、起病年齡(61.11±8.69)歲、男性患者占72.82%、H-Y分期3.00(2.00，3.00)期、MoCA評(píng)分(20.65±3.41)分，PDSN-組患者年齡(60.88±8.06)歲、起病年齡(55.41±9.08)歲、男性患者占47.06%、H-Y分期2.00(2.00，2.50)期、MoCA評(píng)分(22.76±3.33)分，兩組相比，P均<0.05。

PDSN+組患者病程5.50(4.00，7.00)年、UPDRS Ⅲ評(píng)分(24.68±6.03)分、MMSE評(píng)分(24.43±2.71)分、HAMD評(píng)分12.00(7.00，16.00)分、HAMA評(píng)分12.00(7.50，15.50)分，PDSN-組患者病程4.00(4.00，7.00)年、UPDRS Ⅲ評(píng)分(23.65±4.70)分、MMSE評(píng)分(25.59±3.22)分、HAMD評(píng)分11.00(6.00，14.00)分、HAMA評(píng)分10.00(6.00，17.00)分，兩組相比，P均>0.05。

3 討論

臨床常用的診斷PD的影像學(xué)檢查方法中，SPECT是最敏感的，其敏感度和特異度高達(dá)98%[7]。稍早前的研究[8,9]證實(shí)，SPECT鑒別診斷PD與ET有著較高的敏感度，大約為75%～86%。本研究結(jié)果顯示，黑質(zhì)超聲診斷PD的陽(yáng)性率為84.4%，其價(jià)值可以與SPECT相媲美。與SPECT相比，黑質(zhì)超聲則有自己獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，包括使用方便、價(jià)格低廉、無(wú)創(chuàng)、不產(chǎn)生輻射以及對(duì)患者依從性的依賴較小等。

本研究中，ET患者SN+的比例較高。從影像學(xué)角度看，一種可能的解釋來(lái)自于黑質(zhì)超聲的缺點(diǎn)。PET檢查結(jié)果[10]顯示，部分ET患者的紅核出現(xiàn)損傷，由于解剖結(jié)構(gòu)上紅核與黑質(zhì)毗鄰，黑質(zhì)超聲分辨率較低，某些情況下難以區(qū)分紅核與黑質(zhì)，可能出現(xiàn)誤診。另一種可能的原因是，ET與PD存在聯(lián)系，ET患者罹患PD風(fēng)險(xiǎn)較高，相對(duì)于健康人群，ET患者罹患PD的風(fēng)險(xiǎn)增加了4～5倍[11]。此外，SN+的健康人也容易發(fā)展為PD。在一項(xiàng)涉及1 847例年齡≥50歲健康人的前瞻性、多中心隨訪研究[12,13]中，隨訪37個(gè)月和5年時(shí)，SN+的受訪者罹患PD的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分別為17.3和20.6，因此，SN+的ET患者罹患PD的風(fēng)險(xiǎn)可能更高。Sprenger等[14]在結(jié)束6年的隨訪后，他們發(fā)現(xiàn)有9名ET患者發(fā)展為PD，其中7名在基線調(diào)查時(shí)出現(xiàn)SN+，而在SN+的ET患者中發(fā)生PD的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為7.00。我們認(rèn)為，部分ET患者可能處于PD的前驅(qū)階段，尤其是SN+的ET患者，從而導(dǎo)致ET組SN+比例較高。

目前現(xiàn)有的關(guān)于黑質(zhì)回聲與PD臨床特征關(guān)系的研究大多集中在運(yùn)動(dòng)癥狀上，而關(guān)于黑質(zhì)回聲與PD非運(yùn)動(dòng)癥狀關(guān)系的研究則相對(duì)較少。本研究進(jìn)一步分析了PDSN+組與PDSN-組在包括一般資料、運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀在內(nèi)的臨床特征上的差異有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，旨在探尋PD患者黑質(zhì)回聲增強(qiáng)的可能原因，幫助實(shí)現(xiàn)早期診斷、個(gè)體化治療，進(jìn)而為減輕PD患者的疾病折磨提供支持，改善患者的生活質(zhì)量。

本研究中，PDSN+組患者年齡及起病年齡更大，可能與SN+的形成有關(guān)。盡管目前PD患者SN+原因未完全清楚，但根據(jù)動(dòng)物模型試驗(yàn)以及病理活檢[15]顯示，PD患者SN+涉及腦內(nèi)鐵的沉積，而在衰老過(guò)程中腦內(nèi)鐵的沉積越來(lái)越多。PDSN+組男性比例更高的原因可能涉及PD的流行病學(xué)特點(diǎn)，可能與男性PD患病率更高有關(guān)。另外一種解釋是受雌激素的影響。相關(guān)研究[16]發(fā)現(xiàn)，雌激素可以降低體內(nèi)的鐵水平，從而使女性更不容易積累鐵。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，SN+的PD患者處于更晚H-Y分期。研究[17]發(fā)現(xiàn)，鐵能通過(guò)神經(jīng)炎癥機(jī)制誘導(dǎo)多巴胺能神經(jīng)變性，這是由小膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)度激活和神經(jīng)毒性因子的產(chǎn)生所介導(dǎo)的，而小膠質(zhì)細(xì)胞激活會(huì)驅(qū)動(dòng)疾病進(jìn)展，可能導(dǎo)致了SN+的PD患者處于較晚H-Y分期，并且其病情進(jìn)展快速，而處于較早H-Y分期的PD患者，這種效應(yīng)可能并不明顯。本研究結(jié)果顯示，PDSN+組在MoCA評(píng)分上的得分低于PDSN-組，表明PDSN+組患者認(rèn)知功能損害更嚴(yán)重。PD的非運(yùn)動(dòng)癥狀具有復(fù)雜的發(fā)病機(jī)理，而在腦內(nèi)有兩個(gè)通路被認(rèn)為與認(rèn)知功能有關(guān)，即中腦-邊緣通路和中腦-邊緣系統(tǒng)-皮質(zhì)通路[18]，其中中腦-邊緣系統(tǒng)-皮質(zhì)通路中也含有多巴胺神經(jīng)元，其損傷降低了多巴胺的水平，從而導(dǎo)致記憶等認(rèn)知領(lǐng)域的損傷。因此，多巴胺的耗竭引發(fā)了黑質(zhì)的回聲增強(qiáng)，SN+的PD患者表現(xiàn)出了更嚴(yán)重的認(rèn)知功能障礙。

本研究中，PDSN+組與PDSN-組在病程、UPDRS Ⅲ評(píng)分上的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與之前的一些研究一致[19,20]。黑質(zhì)回聲與黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元凋亡的關(guān)系較為復(fù)雜，其并不能反映黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元凋亡程度或剩余多巴胺能神經(jīng)元的數(shù)量，可能只是在疾病較早期提示黑質(zhì)病變的一種相對(duì)穩(wěn)定的信號(hào)，或者說(shuō)黑質(zhì)回聲和UPDRS Ⅲ評(píng)分可能代表同一疾病的不同途徑。在一些持續(xù)3年甚至8年的隨訪研究[10,21]中，黑質(zhì)回聲在疾病過(guò)程中保持相對(duì)穩(wěn)定，即使間隔兩次測(cè)量也未能發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)回聲等級(jí)有明顯變化。這些結(jié)果說(shuō)明疾病持續(xù)時(shí)間可能不是PD患者黑質(zhì)中鐵沉積和相關(guān)異?；芈曉鰪?qiáng)的決定性因素。認(rèn)知功能量表中，MoCA評(píng)分用于診斷認(rèn)知功能障礙的敏感性和特異性高于MMSE評(píng)分。與MMSE評(píng)分相比，MoCA評(píng)分則有著涵蓋認(rèn)知領(lǐng)域更廣且設(shè)計(jì)更合理等優(yōu)點(diǎn)，而且MMSE評(píng)分存在“天花板效應(yīng)”，在部分認(rèn)知功能損害較輕的患者中，MMSE評(píng)分無(wú)法準(zhǔn)確反映患者的認(rèn)知功能情況，可能因此導(dǎo)致了PDSN+組與PDSN-組在MMSE評(píng)分上的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究中，PDSN+組與PDSN-組在HAMD評(píng)分、HAMA評(píng)分上的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PD患者出現(xiàn)抑郁的機(jī)制可能與多巴胺能、5-羥色胺能和去甲腎上腺素能系統(tǒng)的損害有關(guān)，而腦干中縫(BR)是前額葉皮層5-羥色胺能神經(jīng)支配的主要來(lái)源。相關(guān)研究[22]發(fā)現(xiàn)，50%～70%的單相抑郁癥患者以及40%～60%的PD伴抑郁患者可表現(xiàn)出BR回聲減弱，這一比例遠(yuǎn)高于健康對(duì)照組(8%～28%)，BR回聲減弱反映了5-羥色胺能系統(tǒng)的改變。此外，5-羥色胺機(jī)制可能也參與了與PD相關(guān)的焦慮的表達(dá)，與BR正常的患者相比，BR回聲減弱的PD患者焦慮的發(fā)生率更高。Mavrogiorgou等[23]的研究表明，與對(duì)照組相比，強(qiáng)迫癥患者BR的回聲減弱的比例更高，而強(qiáng)迫癥則是“精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)”第四版修訂的焦慮標(biāo)準(zhǔn)類別之一。因此，黑質(zhì)回聲可能與PD抑郁、焦慮的關(guān)系并不大。

黑質(zhì)超聲是一種快速、廉價(jià)、無(wú)創(chuàng)的技術(shù)，避免了受試者接受電離輻射。當(dāng)然，黑質(zhì)超聲還存在幾個(gè)缺點(diǎn)。首先，并非所有患者都能做該檢查，4%～15%的歐洲人顳骨窗不足，而在亞洲人群中，這一比例更高，尤其是女性[24]。此外，黑質(zhì)超聲還受操作者主觀影響，依賴于操作者的經(jīng)驗(yàn)[25]，而使用數(shù)字分析系統(tǒng)可以在一定程度上減少操作者主觀上造成的影響，減少對(duì)操作者經(jīng)驗(yàn)上的依賴[26]。

綜上所述，經(jīng)顱黑質(zhì)超聲檢查診斷PD的陽(yáng)性率較高；與黑質(zhì)回聲正常的PD患者相比，黑質(zhì)回聲異常增強(qiáng)的PD患者年齡更大、起病年齡更晚、男性占比更高、處于更晚的臨床階段、認(rèn)知功能障礙更嚴(yán)重。