侯超峰 楊 文 范新政 馬紫妍 張 果 張俊霞

（1 河南中醫(yī)藥大學針灸推拿學院，河南 鄭州 450000；2 河南中醫(yī)藥大學科研實驗中心，河南 鄭州 450000）

腫瘤作為一類危害人類生命的疾病，其發(fā)病率和死亡率均呈升高趨勢。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的統(tǒng)計，在很多國家，癌癥是主要的致死原因［1］。在臨床中，放化療作為治療腫瘤的主要手段，由于大部分化療藥物缺乏特異性，在殺滅腫瘤細胞的同時，也會對機體產(chǎn)生不良的影響。據(jù)有關數(shù)據(jù)統(tǒng)計，80% 的腫瘤患者經(jīng)化療后，會出現(xiàn)不同程度的骨髓抑制，使患者外周血中的白細胞、紅細胞、血小板等降低，從而出現(xiàn)貧血、出血、機體抵抗力下降［2-3］。目前臨床常用的升白藥效果欠佳，且長期療效不明顯。而穴位注射是在中醫(yī)藥理論指導下，結合現(xiàn)代醫(yī)學形成的一種新的治療方式［4］，具有價格低廉，不良反應少，且療效顯著等優(yōu)勢。已有臨床試驗證實了穴位注射防治腫瘤放化療后白細胞減少的臨床療效［5-6］。

現(xiàn)如今其臨床研究也日益增多，但研究結論不統(tǒng)一。因此本次研究所使用的Cochrane 系統(tǒng)評價方法，評價穴位注射防治腫瘤放化療后白細胞減少癥的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 納入標準（1）研究類型：RCTs，文獻語言為中文或英文；（2）研究對象：臨床經(jīng)病理等確診為腫瘤，且經(jīng)放化療后出現(xiàn)白細胞減少的患者，不考慮患者的年齡、性別、種族；（3）干預措施：治療組采用穴位注射或穴位注射加對照組療法的治療方案；（4）結局指標：按WHO 制定的抗癌藥物不良反應分級為標準。以外周血中白細胞（WBC）的含量來評價骨髓抑制的程度。具體分為：①重度骨髓抑制緩解的有效率（未發(fā)生Ⅲ度和Ⅳ度，即外周血白細胞計數(shù)大于2.0×109·L-1）；②外周血白細胞計數(shù)；③骨髓抑制改善的有效率（即外周血白細胞大于4.0×109·L-1）。

1.2 排除標準（1）綜述、Meta 分析、探討、評論等非臨床文獻；（2）重復發(fā)表或重復檢出的文章；（3）無法獲取全文文獻的；（4）自身交叉對照研究；（5）論文出現(xiàn)明顯錯誤；（6）病例對照（疾病組與非疾病組的比較）；（7）基礎研究；（8）論文數(shù)據(jù)重復的文獻；（9）個人經(jīng)驗總結。

1.3 檢索策略 計算機檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方、維普、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、Pubmed、Embase、Cochrane Library。收集穴位注射防治腫瘤放化療后白細胞減少癥的隨機對照研究的文獻資料，檢索時間均從2008 年1 月—2018 年11 月。采用主題詞和自由詞相結合的方式，以便盡可能多的獲取臨床文獻。中文數(shù)據(jù)庫的檢索關鍵詞有穴位注射、骨髓抑制、白細胞減少等；英文數(shù)據(jù)庫的檢索關鍵詞有Acupoint Injection、Leukopenia、Myelosuppression 等。

1.4 文獻篩選2 名研究員根據(jù)納入和排除標準篩選文獻，各自通過閱讀題目和摘要進行初篩以及閱讀全文進行復篩，并交叉核對篩選結果，對有分歧的文獻通過和第三方討論解決。如遇三方都解決不了的問題，可咨詢相關專業(yè)人士。

1.5 文獻質(zhì)量評價與資料提取 按Cochrane［7］協(xié)作組推薦的RCT 定性評價的方法使用統(tǒng)一的量表對納入研究的文獻進行偏倚風險評價，主要條目包括：（1）隨機化方法的應用，隨機方案是否隱藏；（2）是否使用盲法；（3）結局資料的完整性，對退出、失訪以及不良反應的病例是否進行記錄，是否報告原因；（4）是否采用意向性分析（intention to treat，ITT）法來處理結果；（5）選擇性報告偏倚；（6）其他偏倚。與此同時，采用jadad 評分表評價納入的研究文獻的方法學質(zhì)量。采用5 分制，2分或2 分以下為低質(zhì)量研究，3 分或3 分以上為高質(zhì)量研究。納入文獻的基本信息有論文名稱、作者、發(fā)表年份、病程、年齡、性別、干預措施、對照措施等等。

1.6 統(tǒng)計學方法 使用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的統(tǒng)計分析軟件RevMan 5.3 對所納入的文獻結果進行Meta 分析。二分類變量使用相對比值比（Odd Ratio，OR）作為療效分析的統(tǒng)計量；連續(xù)性變量則使用均數(shù)差（Mean Diference，MD），如遇測量單位不同時，使用標準化均數(shù)差（Standardized Mean Diference，SMD）來表示2 組間的差異。均采用95% 可信區(qū)間（Confidence Interal，CI）來表示2種變量資料的結果。對于納入本次研究結果的異質(zhì)性采用卡方檢驗，若無統(tǒng)計學意義（P≥0.05，I2≤50%），則使用固定效應模型（Fixed Effect Model）對所納入文獻的結果進行合并分析；如果異質(zhì)性檢驗的結果具有統(tǒng)計學意義（P≤0.05，I2≥50%），則使用隨機效應模型（Random Effect Model）對所納入文獻的結果進行合并分析，同時需要謹慎解釋并分析結果。由于其他原因造成結果統(tǒng)計量無法合并和分析時，則使用描述性分析。

2 結果

2.1 納入文獻研究的基本情況 初檢獲得312 篇文獻，經(jīng)閱讀題目摘要和全文兩輪篩選，最終獲得11 篇符合要求的文獻。11 項研究的語言全為中文。篩選過程具體見圖1。11 項研究納入患者共計767 例，治療組有患者389 例，對照組為378 例。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 納入研究的偏倚風險評價結果 本次研究所納入的11篇文獻方法學質(zhì)量整體較差，有3 項研究［8，13，17］為高質(zhì)量（jadad 評分分別為3 分、3 分、4 分）。所納入11 篇文獻均提及隨機分配，其中5 篇文獻［8，10，11，13-14］用數(shù)字化表來產(chǎn)生隨機序列，一篇［17］采用拆信封的方式來產(chǎn)生隨機序列，其余5 篇論文［9，12，15-16，18］僅提及隨機分配，并沒有描述所實施的具體方法；所納入的11 項研究未報告分配結果是否隱藏；其中有一項研究［13］實施雙盲法；所有文獻的結局資料完整，有兩項研究具體描述了患者撤除和退出的數(shù)量與具體理由；所有文獻的選擇性報告偏倚和其他偏倚均不清楚。采用jadad 評分表對所納入的11 篇文獻的方法學質(zhì)量進行定量評價。本次研究納入的11 篇文獻涉及患者的年齡，性別等其他基線資料均有可比性。見表2。

2.3 Meta 分析結果 穴位注射防治腫瘤放化療后重度骨髓抑制的臨床療效Meta 分析，共有8 個RCT 報告了穴位注射防治腫瘤化療后重度骨髓抑制的臨床療效，共有592 例患者，其中治療組300 例，對照組292 例。異質(zhì)性檢驗分析顯示8 個研究間具有同質(zhì)性（P=1.00，I2=0），因此采用固定效應模型合并分析。Meta 分析的結果表明，治療組與對照組之間的臨床療效差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），表明與其他療法相比，穴位注射具有良好的臨床療效［OR=4.58，95% CI（2.72，7.70）］。見圖2。

表1 納入研究文獻的基本特征和jadad 評分

圖2 穴位注射防治腫瘤放化療后重度骨髓抑制的臨床療效Meta 分析

圖3 穴位注射防治腫瘤放化療后改善骨髓抑制臨床療效的Meta 分析

圖4 穴位注射防治腫瘤放化療后外周血白細胞計數(shù)的Meta 分析

圖5 穴位注射防治腫瘤放化療后外周血白細胞計數(shù)的Meta 分析（敏感性分析）

穴位注射防治腫瘤放化療后改善骨髓抑制臨床療效的Meta 分析，共有8 個RCT 報告了穴位注射防治腫瘤放化療后改善骨髓抑制的臨床療效，共有592 例患者，其中治療組300 例，對照組292 例。異質(zhì)性檢驗分析顯示8 個研究間具有同質(zhì)性（P=0.19，I2=30%），因此采用固定效應模型合并分析。Meta 分析的結果表明，治療組與對照組之間的臨床療效差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），表明與其他療法相比，穴位注射能改善患者的骨髓抑制［OR=2.11，95%CI（1.45，3.08）］。見圖3。

穴位注射防治腫瘤放化療后外周血白細胞計數(shù)的Meta 分析，共有4 個RCT 報告了穴位注射防治腫瘤放化療后外周血白細胞計數(shù)的臨床療效，共有255 例患者，其中治療組129 例，對照組126 例。異質(zhì)性檢驗表明這5 篇文獻存在異質(zhì)性（I2=84%，P＜0.05），故采用隨機效應模型來對其合并分析。Meta 分析結果表明，表明與其他療法相比，穴位注射能更好的升高患者外周血的白細胞［MD=1.33，95%CI（0.50，2.15）］，見圖4。在敏感性分析中，當剔除姚翔［16］的數(shù)據(jù)后，各項研究間的異質(zhì)性明顯減小（I2=48%），此時Meta 分析的結果表明穴位注射與其他療法相比，仍能明顯升高患者的白細胞［MD=1.10，95CI%（0.61，1.59）］。見圖5。

2.4 發(fā)表性偏倚 對穴位注射防治腫瘤放化療后重度骨髓抑制的臨床療效繪制“倒漏斗圖”，倒漏斗圖顯示效應值不對稱，提示存在發(fā)表偏倚，可能是陰性的結果沒有發(fā)表。此外，也可能存在穴位注射防治腫瘤放化療后重度骨髓抑制的臨床方法學質(zhì)量不高。見圖6。

圖6 穴位注射防治腫瘤放化療后重度骨髓抑制臨床療效的“倒漏斗圖”

3 討論

在現(xiàn)代醫(yī)學中，骨髓抑制是一種放化療藥物多途徑，多種方式作用于人體的毒副反應。WHO 抗腫瘤藥物急性及亞急性毒性分度標準根據(jù)外周血各型細胞的多少將其分為五型。化療藥物通過破壞造血干細胞的DNA，抑制其正常復制、轉(zhuǎn)錄與翻譯的通路，誘導造血干細胞的衰老，導致造血干細胞的更新能力的下降，從而出現(xiàn)不同程度的骨髓抑制［19-21］。此外，化療藥物的種類、劑量［22-23］也會影響骨髓抑制的程度。在中醫(yī)學中，腫瘤多歸屬于癥瘕、癭瘤、積聚。而放化療引起的骨髓抑制的患者根據(jù)其臨床表現(xiàn)多歸屬于“虛勞”的范疇。腫瘤患者基本屬虛實夾雜，本虛標實。其發(fā)病機理往往是患者正氣虛弱，運化無力，癌癥邪毒內(nèi)蘊，氣機阻滯，瘀血內(nèi)結，日久漸結，致五臟六腑功能紊亂。而又加之以化療藥物，其性猛烈，在攻邪的同時，往往會加重臟腑的氣血津液的損耗，從而導致虛勞的發(fā)生［24］。穴位注射是在中醫(yī)理論的指導下，結合現(xiàn)代醫(yī)學的理論，來進行防治腫瘤放化療后白細胞降低的治療方法，具有操作簡單、安全性高、不良反應少等優(yōu)勢，該療法的刺激強度、藥物、穴位為決定其療效的主要因素［4］。現(xiàn)已成為防治腫瘤放化療后骨髓抑制的重要手段之一。

穴位注射防治腫瘤放化療后骨髓抑制能明顯緩解重度骨髓抑制、改善患者的骨髓抑制、有效提高外周血白細胞。鑒于本次研究所納入文獻的方法學和對所施方法報告的質(zhì)量較差，存在一定的風險偏倚，且樣本量小。穴位注射防治腫瘤放化療后骨髓抑制的臨床療效和對外周血白細胞的改善情況還需要大樣本、多中心、隨機雙盲的臨床對照實驗，為穴位注射的有效性和真實性提供更加可靠的臨床依據(jù)。此外，在穴位注射的安全性方面，所納入的11 篇文獻中，僅有2 篇文獻［16，18］提到了不良反應，而這2 項研究均未出現(xiàn)不良反應。

本次研究所納入的11 項研究均沒有提及對分配結果是否隱藏，如不對分配結果進行隱藏，可能會產(chǎn)生選擇性偏倚。只有一項研究［13］報告了隨機化的方法及過程并使用盲法。其余研究均沒提及是否實施盲法，如果對受試對象、研究者和測試者不設盲，可能導致選擇性偏倚、實施偏倚和測量結果的偏倚。干預措施的選擇：治療組的措施均為穴位注射，注射藥物有地塞米松、Vit-B12等；對照組的干預措施有鹽酸小檗胺片、利血生等。本研究著重于穴位注射防治腫瘤放化療后白細胞減少的臨床療效，故將治療組和對照組的干預措施合并分析，只能看出兩者的總體趨勢，并不能得出各個措施療效的差異。本研究納入的臨床隨機對照研究設計不規(guī)范且文獻數(shù)量偏少，致文獻方法學質(zhì)量較差，使系統(tǒng)評價的推薦指數(shù)降低。所納入文獻的樣本量小，沒有報告估算樣本量的依據(jù)，導致檢驗效能差。倒漏斗圖不對稱，提示存在一定的發(fā)表性偏倚在所納入的文獻中，故需要擴大對“灰色文獻”的檢索，并期待雙盲，多中心高質(zhì)量的RCTs臨床文獻的發(fā)表。

4 結論

該研究系統(tǒng)評價穴位注射防治腫瘤放化療后白細胞減少癥的臨床療效和不良反應。穴位注射能明顯緩解重度骨髓抑制、改善患者的骨髓抑制、有效提高外周血白細胞。但鑒于本次研究所納入文獻的方法學質(zhì)量較差，臨床實驗設計不規(guī)范，存在一定的風險偏倚，且樣本量小。穴位注射防治腫瘤放化療骨髓抑制的臨床療效和對白細胞的改善情況還需要高質(zhì)量的臨床RCTs，并規(guī)范臨床實驗設計，診斷和療效評價標準采用醫(yī)學界認可的標準進行評價，才能更好的判斷穴位注射的有效性和真實性。