李方捷，李 紅，馬 燕，申書娟，毛葉萌

0 引言

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入標準：①選取2018年1-12月在我院住院治療的精神障礙患者，符合ICD-10的診斷標準；②年齡≥18周歲；③用藥前肝腎功能在正常的范圍。排除標準：①肝、腎疾病患者；②排除合并使用其他經(jīng)肝臟代謝的藥物；③排除酒精依賴患者。共收集奧氮平引起的肝功能異?；颊?4例。

1.2 方法

1.2.1 給藥方法 開放性研究，按治療需要給予奧氮平片(商品名：歐蘭寧，江蘇豪森，規(guī)格：10 mg，批號：171105)，初始劑量為1.25～5 mg/d，依據(jù)患者的病情嚴重程度及治療情況進行劑量調(diào)整，逐漸增量至相應的治療劑量，最高劑量為20～25 mg/d。觀察期間無聯(lián)合使用藥物或聯(lián)合用藥與肝功能異常時間不符合。

1.2.2 觀察指標 治療期間第2、4、6周早晨服藥前進行血樣抽取，檢測生化指標(肝功能、血糖血脂、泌乳素)及奧氮平血藥濃度。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析，符合正態(tài)分布的計量資料比較采用t檢驗，相關性分析采用Pearson相關系數(shù)，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 基本信息 本次收集的84例奧氮平致肝功能異常的病例中，男54例(64.3%)，女30例(35.7%)；平均年齡(41±18)歲、平均體重(68±15) kg；經(jīng)ICD-10診斷為精神分裂癥者70例(83.33%)、雙相情感障礙者10例(11.9%)、躁狂發(fā)作者3例(3.57%)、腦炎后綜合征者1例(1.19%)。

2.2 患者服用奧氮平前后肝功能、血脂、血糖、泌乳素等指標比較 84例患者中數(shù)據(jù)均記錄完全，結(jié)果顯示，患者服用奧氮平后丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、堿性磷酸酶、總膽固醇、三酰甘油、垂體泌乳素均顯著升高(P<0.05)。治療前后谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶及血糖比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。其中，ALT>120 IU/L者22例，堿性磷酸酶>180 IU/L者1例，即發(fā)生肝細胞損傷型肝損患者23例(27.38%)。

表1 患者用藥前后肝功能、血脂血糖、泌乳素等指標比較(n=84)

2.3 服用奧氮平后對患者肝功能、血糖、血脂、泌乳素異常等因素相關性分析 見表2。服用奧氮平后肝功能指標中堿性磷酸酶的升高與年齡因素呈顯著正相關(P<0.01)，即服用奧氮平后，年齡越大的患者堿性磷酸酶水平越高?？偰懝檀忌吲c性別顯著相關，三酰甘油升高與體重基數(shù)顯著相關，泌乳素升高與性別、體重、精神障礙的疾病診斷及奧氮平的血藥濃度均有顯著相關(P<0.01)。血糖值的升高與年齡有關。

表2 服用奧氮平后對患者肝功能、血糖、血脂、泌乳素異常等因素相關性分析

2.4 其他不良反應及轉(zhuǎn)歸 84例使用奧氮平的患者中，55例出現(xiàn)單純肝功能、血糖、血脂、泌乳素異常(65.5%)，此外，有9例為合并錐體外系病(10.71%)，4例(4.76%)患者出現(xiàn)便秘癥狀。17例(20.24%)減量或停用奧氮平，19例(22.62%)予以拮抗劑對癥治療、32例(38.10%)未予處理，繼續(xù)觀察。15例(17.86%)予以減少藥物并給予拮抗劑治療。60例(71.43%)患者的不良反應消失或好轉(zhuǎn)，24例(28.57%)患者的不良反應在實驗期(8周內(nèi))未得到好轉(zhuǎn)，在觀察期中該24例患者的不良反應均好轉(zhuǎn)或消失。

3 討論

抗精神病藥物通過增加代謝綜合征的風險間接影響肝臟，導致非酒精性脂肪肝的風險增加。有報道，奧氮平、氯氮平與其他新型抗精神病藥物相比會增加非酒精性脂肪肝的風險。大多數(shù)的抗精神病藥物經(jīng)過P450酶代謝，奧氮平主要通過CYP1A2酶代謝，部分經(jīng)過CYP2D6、CYP3A4酶代謝。藥物和活性代謝物誘導的肝線粒體損傷和氧化應激可引起肝細胞損傷[3]?？咕癫∷幬锟赏ㄟ^肝細胞損傷、膽汁淤積和脂肪變性3種機制誘導肝損傷[4]。肝細胞損傷型肝損的生物學指標為ALT值大于正常值的3倍，即>120 IU/L，或者堿性磷酸酶是正常值的2倍以上，即>180 IU/L。84例病例中，使用奧氮平1個月后ALT超過120 IU/L的有22例，堿性磷酸酶超過180 IU/L有1例。在奧氮平引起肝損的不良反應中，治療方法通常為減少藥物劑量和停止使用該藥，但是可能會導致患者精神癥狀的反復，可以使用保肝藥物對癥治療[5]。84例肝酶明顯升高的患者中，除生化檢驗指標異常外，無不適主訴、肝區(qū)疼痛惡心、厭食及黃疸等表現(xiàn)，并立即給予藥物減量和保肝藥物治療。所以在抗精神病藥物使用初期時應嚴密監(jiān)測肝腎功能，避免嚴重肝損及其他疾病的發(fā)生。17例使用奧氮平致肝酶升高的患者，之后換用氨磺必利控制精神癥狀。氨磺必利經(jīng)肝臟代謝較少，且文獻中指出，若有肝病或肝功能損傷，最好使用肝臟代謝最低的精神藥物(如托吡酯、舒必利和阿米舒必利)[6]。

泌乳素是一種單肽鏈肽激素，由垂體前葉泌乳細胞分泌，受下丘腦泌乳素釋放因子和泌乳素釋放抑制因子雙重調(diào)節(jié)，以泌乳素釋放抑制因子的抑制作用為主，其主要抑制因子為多巴胺[7]。奧氮平為多受體阻斷藥，可通過對下丘腦-結(jié)節(jié)漏斗中D2受體的作用引起泌乳素上升，血漿中泌乳素升高引起女性患者月經(jīng)不調(diào)、溢乳、不孕和閉經(jīng)等，引起男性患者溢乳、男子女性化不良反應等[8]。本研究中，使用奧氮平后患者泌乳素水平顯著上升，并與多因素有關：性別、體重、診斷。奧氮平的治療有效血藥濃度范圍在20～80 ng/ml，最高為100 ng/ml[9]。本次研究中，奧氮平在服用4周后血藥濃度最高值為160 ng/ml，有27例濃度高于80 ng/ml。且血藥濃度的升高與泌乳素的升高有相關性。

奧氮平雖然可較大程度地減少錐體外系不良反應，但會導致肥胖、血脂異常、胰島素抵抗、代謝異常甚至糖尿病等不良反應[10-11]?，F(xiàn)階段的研究發(fā)現(xiàn)，長期使用奧氮平引起體重增加和肥胖的發(fā)生率高于其他非典型抗精神病藥。奧氮平誘導肥胖的作用與其影響下丘腦5-HT和DA遞質(zhì)的變化以及瘦素、脂肪細胞因子的調(diào)節(jié)有關。長期使用抗精神病藥可引起血空腹瘦素、空腹胰島素水平升高，當兩者處于失平衡狀態(tài)時，就會導致血糖調(diào)節(jié)異?；蛱悄虿?。奧氮平引起的瘦素水平增高可能參與了胰島素抵抗，進而導致糖尿病的發(fā)生，誘發(fā)多種危險因素，增加心血管事件的發(fā)生率和死亡率[12]。本研究中，使用奧氮平4周后總膽固醇、三酰甘油、血糖明顯升高。有報道，長期使用奧氮平對血脂、血糖代謝有影響，可能的因素為：①奧氮平可能損傷胰島B細胞功能，從而降低胰島素的敏感性，影響血糖調(diào)節(jié)；②奧氮平可通過阻斷組織細胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運體抑制細胞對葡萄糖的攝取，從而升高血糖;③奧氮平拮抗α1腎上腺素受體、M受體和組胺H2受體，引起鎮(zhèn)靜、嗜睡和肥胖，導致血脂血糖代謝異常[13]。

4 結(jié)論

本研究表明，在治療精神障礙患者中，服用奧氮平4周后，ALT、AST、堿性磷酸酶、總膽固醇、三酰甘油、垂體泌乳素均顯著升高。服用奧氮平后肝功能指標中堿性磷酸酶的升高與年齡因素呈顯著正相關?？偰懝檀忌吲c性別顯著相關，三酰甘油升高與體重基數(shù)顯著相關，泌乳素升高與性別、體重、精神障礙的疾病診斷及奧氮平的血藥濃度均有顯著相關，血糖值升高與年齡有關。藥物的血藥濃度與肝功能、血糖、血脂的異常無相關性，可能由于本研究時間較短，樣本量較少，具有一定的局限性，仍然需要繼續(xù)進行大樣本臨床多中心試驗深入研究。本研究旨在提醒臨床醫(yī)生在用藥時不僅要考慮藥物療效，還需觀察不良反應，監(jiān)測相關肝功能、血糖、血脂、泌乳素指標，保證臨床用藥安全有效。