劉桂良，張 芳*，朱載甌

南京醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院1 藥劑科；2 口腔頜面外科，南京 210008

患者在接受抗感染治療一段時間后，出現(xiàn)白細胞減少的情況在臨床并不少見。及時判斷白細胞減少與感染相關(guān)還是藥物不良反應(yīng)尤為重要。如果患者白細胞減少與藥物相關(guān)，繼續(xù)維持原抗感染治療方案不但于疾病無益，反而會造成嚴重不良反應(yīng)。本文通過對1 例亞胺培南-西司他丁致白細胞減少癥的用藥分析，為臨床及時判斷和處理此類不良反應(yīng)提供參考。

1 病例資料

患者男，64 歲，因左口咽鱗形細胞癌于2019 年3 月31 日入院手術(shù)治療。4 月2 日全麻下行“左口咽、頜頸聯(lián)合根治術(shù)+鄰位瓣轉(zhuǎn)移修復(fù)術(shù)等多重手術(shù)”，術(shù)后靜脈滴注：①生理鹽水100 mL+注射用頭孢唑肟鈉2 g bid（4.2～4.13）；②0.5%奧硝唑氯化鈉注射液100 mL ivgtt qd（4.2～4.5）預(yù)防感染。4 月9日術(shù)創(chuàng)可見有鮮紅色血液滲出，于全麻下行“左頸部術(shù)創(chuàng)探查術(shù)”。4 月13 日血常規(guī)示白細胞（WBC）18.94×109/L，中性粒細胞比例（N%）98.84%，中性粒細胞計數(shù)（NEUT）17.98×109/L，左胸下引流管可聞及異味，遂于左胸創(chuàng)口處取樣做細菌培養(yǎng)及藥敏試驗?？紤]患者已使用三代頭孢菌素約11 天，可能產(chǎn)生耐藥情況，更換抗菌藥物為：生理鹽水100 mL+注射用亞胺培南-西司他丁鈉（批號R017672，杭州默沙東制藥有限公司）1 g ivgtt bid 進行抗感染治療。4月14 日患者體溫在37.5～39.1 ℃波動，左胸部術(shù)創(chuàng)處擠壓有膿液滲出，血常規(guī)示W(wǎng)BC 10.12×109/L，N% 93.04%，NEUT 9.41×109/L。4 月16 日于左胸下引流口放置引流皮片，引流出約8 mL 膿液。4 月17日引流皮片引流出少量膿液，血常規(guī)示W(wǎng)BC 2.77×109/L，N% 80.44%，NEUT 2.23×109/L，白細胞數(shù)達醫(yī)院內(nèi)警戒值，臨床醫(yī)師、藥師一起分析原因，考慮很可能與用藥相關(guān)，立即停用亞胺培南-西司他丁。4 月16 日細菌培養(yǎng)及藥敏試驗結(jié)果示致病菌為星座鏈球菌咽炎亞種，對克林霉素敏感，4 月18 日更換抗菌藥物為：生理鹽水100mL+鹽酸克林霉素注射液0.45 g ivgtt bid。4 月19 日引流皮片未引流出膿液，血常規(guī)示W(wǎng)BC 3.53×109/L，N% 76.24%，NEUT 2.69×109/L。4 月21 日血常規(guī)示W(wǎng)BC 4.91×109/L，N% 75.34%，NEUT 3.70×109/L，患者生命體征平穩(wěn)，口外縫線已間斷拆除，主訴無明顯不適，予以出院，建議出院后10～14 天復(fù)診。

2 診療討論

2.1 亞胺培南-西司他丁與白細胞減少的關(guān)系

患者2 次術(shù)后左胸創(chuàng)口處發(fā)生切口感染，一直使用三代頭孢菌素，4 月13 日體溫最高達39.0℃，血常規(guī)示W(wǎng)BC、NEUT 及N%均大幅度升高，因考慮耐藥性的發(fā)生，更換抗菌藥物為亞胺培南-西司他?。辉谑褂脕啺放嗄?西司他丁治療期間出現(xiàn)了WBC 減少的情況，而更換抗菌藥物后，WBC 有所回升，故考慮WBC 減少為亞胺培南-西司他丁所致，原因分析：①患者WBC 減少與亞胺培南-西司他丁使用有合理的時間關(guān)系，并且在更換抗菌藥物后白細胞計數(shù)有所回升（見表1）；②亞胺培南-西司他丁說明書中介紹其血液系統(tǒng)主要的不良反應(yīng)為嗜酸細胞增多癥、白細胞減少癥、中性白細胞減少等；③抗感染治療過程中中性粒細胞下降的原因一個是感染得到控制，另一個原因是有些感染能直接抑制骨髓產(chǎn)生粒細胞的過程，但一般這類患者會在治療過程中出現(xiàn)病情突然變化，如體溫突然升高，癥狀加重。本病例患者在更換抗菌藥物為亞胺培南-西司他丁治療過程中，癥狀好轉(zhuǎn)，體溫下降，因此因疾病進展導(dǎo)致的白細胞減少可能性不大。以上分析結(jié)合諾氏評估量表結(jié)果（見表2）可判斷患者出現(xiàn)白細胞減少很可能為亞胺培南-西司他丁所導(dǎo)致的不良反應(yīng)。

表1 使用亞胺培南-西司他丁前后白細胞、中性粒細胞計數(shù)與白細胞下降的時間關(guān)系

表2 亞胺培南-西司他丁引起白細胞減少的諾氏評估結(jié)果

2.2 亞胺培南-西司他丁致白細胞減少的原因分析

目前認為藥源性白細胞減少其發(fā)病機理為：①對骨髓的直接毒性作用，抑制了白細胞的生長發(fā)育。如Neftel KA 等[1]報道了β-內(nèi)酰胺類抗生素體內(nèi)及體外試驗都表現(xiàn)對骨髓有抑制作用[1]。②變態(tài)反應(yīng)和免疫反應(yīng)。如Olasion L 等[2]研究發(fā)現(xiàn)，使用β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物發(fā)生不良反應(yīng)的患者停藥150天后的體內(nèi)仍能檢測到大量的血凝素抗體，這些都是針對芐基青霉素決定簇（BPO）的IgM 和IgG 亞型，所以針對青霉素化中性粒細胞的藥物特異性抗體可以使粒細胞易于在網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞被破壞，其機制類似于青霉素誘導(dǎo)的免疫性溶血性貧血[2]。③免疫抑制與骨髓毒性兩者聯(lián)合作用所致。

藥物及其代謝產(chǎn)物有直接細胞毒作用，為非選擇性、劑量相關(guān)性，而藥物免疫性或過敏性粒細胞減少癥為選擇性、非劑量依賴性[3]。本例患者在使用亞胺培南-西司他丁劑量為2 g·d-1（亞胺培南用量是1 g·d-1，其ATC/DDD 為2 g），使用4 天白細胞即出現(xiàn)大幅度下降，與文獻報道的β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物與劑量相關(guān)的骨髓抑制作用[1]不一致，因此考慮是與免疫反應(yīng)相關(guān)。且已有文獻報道頭孢菌素所致的白細胞減少與免疫機制有關(guān)，藥物與血漿蛋白結(jié)合后成為全抗原，抗原與相應(yīng)抗體結(jié)合后為免疫復(fù)合物，在補體的參與下覆蓋在白細胞膜上，導(dǎo)致白細胞破壞[4]。頭孢菌素不良反應(yīng)的發(fā)生與其化學(xué)結(jié)構(gòu)密切關(guān)聯(lián)，其結(jié)構(gòu)中的β-內(nèi)酰胺環(huán)、β-內(nèi)酰胺環(huán)駢合的雜環(huán)及環(huán)上的側(cè)鏈取代基均與不良反應(yīng)相關(guān)[5]，亞胺培南-西司他丁是結(jié)構(gòu)中有β-內(nèi)酰胺環(huán)的非典型β-內(nèi)酰胺類抗生素，因此推斷其引起白細胞減少可能與免疫機制有關(guān)。

3 討論

目前還未檢索到常規(guī)劑量亞胺培南-西司他丁致白細胞減少的不良反應(yīng)報道，其說明書中有對血液系統(tǒng)影響的描述，但影響機制未見文獻報道。能檢索到的公開發(fā)表的有關(guān)碳青霉烯類抗菌藥物的不良反應(yīng)主要是神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和皮膚及其附件[6]。

本文報道的有關(guān)亞胺培南-西司他丁致白細胞減少的不良反應(yīng)可提醒臨床醫(yī)務(wù)人員在使用該藥后出現(xiàn)上述癥狀時，應(yīng)及時分辨是與感染相關(guān)，還是發(fā)生了不良反應(yīng)，以便采取措施保證患者安全。