楊薏帆 馮 藝

（北京大學(xué)人民醫(yī)院疼痛醫(yī)學(xué)科，北京100044）

癌癥相關(guān)疼痛（簡稱癌痛）是腫瘤病人最恐懼的癥狀之一，不僅嚴重降低病人的生活質(zhì)量，也可能影響抗腫瘤治療效果，因此癌痛的治療是抗腫瘤治療中不容忽視的環(huán)節(jié)。相關(guān)薈萃分析表明，59%的癌癥病人在治療中會出現(xiàn)疼痛，64%在病程進展中飽受癌痛困擾，而33%在療程結(jié)束后仍有疼痛存在[1]。臨床上主要根據(jù)WHO 的“三階梯鎮(zhèn)痛原則”，依照癌痛程度進行規(guī)范化治療：第一階梯主要針對輕度癌痛，首選非阿片解熱鎮(zhèn)痛藥（代表藥物為非甾體抗炎藥和對乙酰氨基酚）；二、三階梯分別針對中、重度病人，在非阿片解熱鎮(zhèn)痛藥基礎(chǔ)上加用弱阿片和強阿片藥物[2]。然而，弱阿片在中度癌痛中的治療作用可能并不理想，歐洲姑息治療學(xué)會(European Association of Palliative Care, EAPC)指南指出：對于中度疼痛，建議采用低劑量強阿片藥物聯(lián)合非阿片鎮(zhèn)痛藥替代弱阿片藥物治療[3]。

非甾體抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)作為貫穿“三階梯鎮(zhèn)痛”的基礎(chǔ)藥物，其在癌痛控制中的作用毋庸置疑。隨著NSAIDs 使用的不斷深入，臨床對傳統(tǒng)三階梯鎮(zhèn)痛的許多觀點也產(chǎn)生了爭議和反思。首先，弱阿片針對中度癌痛的療效受到質(zhì)疑，新觀點認為單用NSAIDs 或降級使用強阿片的療效至少不劣于弱阿片。其次，NSAIDs 在癌痛中長期使用的安全性也存在爭議，有觀點認為現(xiàn)有證據(jù)并不能支持NSAIDs 在癌痛中長期安全的使用，尤其是在與阿片藥物聯(lián)合應(yīng)用時，其風險和收益仍然有待評估。同時，新型NSAIDs 的出現(xiàn)也為臨床治療提供了新的選擇和思路。本文對近年來NSAIDs 在癌痛治療領(lǐng)域的研究進展進行歸納與總結(jié)，著重論述臨床實踐經(jīng)驗與傳統(tǒng)指南的不同點，希望可以引發(fā)人們對于這一問題的重新思考。

一、藥物作用機制

NSAIDs 作用的經(jīng)典機制是通過抑制環(huán)氧化酶(COX)，阻止花生四烯酸(AA)轉(zhuǎn)變?yōu)榍傲邢偎?PGs)和血栓素(TXA2)起到解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎的作用。COX 有3 種同工酶COX-1-3：①COX-1 作為“生理性酶”多存在血管、胃腸、腎臟中，對于調(diào)節(jié)血小板功能、保護胃黏膜及維持腎臟灌注有重要作用；②COX-2 是物理、化學(xué)、生物傷害后產(chǎn)生的“病理性”酶，造成炎性相關(guān)PGs 釋放、促進炎性反應(yīng)損傷；③COX-3 則主要在心臟和大腦皮層表達，抑制COX-3 可減少腦內(nèi)前列腺素E 的生成[4]。

隨著對COX 認識的深入，發(fā)現(xiàn)COX-1 也參與炎癥部位的PGs 生成，可導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和痛覺敏化。而COX-2 也在腦、腎、胃腸道等系統(tǒng)有結(jié)構(gòu)表達，對腎臟功能維持有重要作用。通過維持二者平衡，發(fā)揮各自生理功能可以起到更好的協(xié)同作用。針對COX-3 的研究表明：對乙酰氨基酚(acetamino- phen, ACAP) 可能的作用位點為腦內(nèi)COX-3，其通過對中樞COX-3抑制達到鎮(zhèn)痛作用[4]，其機制仍需進一步研究。

二、NSAIDs 與癌痛治療

1. NSAIDs/ACAP 單獨應(yīng)用

NSAIDs 是治療輕度癌痛的首選藥物，由于具備無處方限制、價格低廉且不易引發(fā)耐藥和依賴等優(yōu)點，是目前臨床應(yīng)用最多的鎮(zhèn)痛藥物。而ACAP 與NSAIDs 相比缺少抗炎作用，但其解熱鎮(zhèn)痛效果確切，在各種指南中常與NSAIDs 一起被共同探討，被推薦應(yīng)用于輕度癌痛，也可以制成復(fù)方制劑用于中重度癌痛。在傳統(tǒng)的三階梯鎮(zhèn)痛中，NSAIDs 和ACAP 均被推薦單獨用于輕度癌痛，臨床上有多種藥物可供選擇。在對3084 名病人共42 項研究的回顧中，提示萘普生、尼美舒利、阿司匹林、雙氯芬酸、酮咯酸、酪洛芬、賴氨酸乙酰水楊酸、吡羅昔康、吲哚美辛、布洛芬、舒洛芬、舒林酸、對乙酰氨基酚、安乃近、二氟苯水楊酸等各項非甾體藥物在癌痛治療中療效并無明顯差異[5]。雖然藥物鎮(zhèn)痛效果之間沒有區(qū)別，但COX抑制劑在不良反應(yīng)、經(jīng)濟成本上的不同也會影響藥物選擇。雖然NSAIDs 應(yīng)用最為廣泛，目前對于少年兒童而言仍缺少NSAIDs 在腫瘤相關(guān)疼痛中使用的高質(zhì)量文獻，現(xiàn)有研究不能支持其使用[6]。

尤其值得注意的是NSAIDs 和ACAP 均具有“天花板效應(yīng)”，即達到極量之后再增加劑量并不能提升藥效反而會增加不良反應(yīng)，因此每種藥物的最大用量限制了效果。在使用時，應(yīng)盡量采用最低劑量最短療程，如需長期服用要盡量使用選擇性NSAIDs。由于多種NSAIDs 聯(lián)合并不增強療效而增加了不良反應(yīng)，因此也不推薦同時聯(lián)用兩種NSAIDs。

2.藥物的聯(lián)合應(yīng)用

（1）NSAIDs 與阿片類藥物聯(lián)合使用：NSAIDs與阿片藥物長期被應(yīng)用于中重度癌痛的治療。二者聯(lián)用被認為可以增強鎮(zhèn)痛效果、減輕藥物各自用量從而減輕不良反應(yīng)。國內(nèi)一項針對846 名病人的研究發(fā)現(xiàn)單用阿片藥物而不聯(lián)合NSAIDs 會成為癌痛控制不佳的獨立危險因素[7]。但近年來，人們對于NSAIDs 聯(lián)合用藥的合理性也提出了疑問，對其在二三階梯中的作用也重新審視。首先，NSAIDs 在聯(lián)合弱阿片時，效果可能并不優(yōu)于單獨用藥[8]。在癌痛動物實驗中，也有研究發(fā)現(xiàn)NSAIDs 聯(lián)合曲馬多鎮(zhèn)痛效果沒有增強但不良反應(yīng)增多[9]。在其中爭議的焦點并不在于NSAIDs，而是對弱阿片的效果提出了質(zhì)疑，這也與近年來提倡強阿片的降級使用觀點趨于一致。其次與強阿片共同作用時，NSAIDs 是否“錦上添花”也尚未得知。在最近的回顧性綜述中認為現(xiàn)有的聯(lián)合用藥研究質(zhì)量較低，因此不能支持或反對口服NSAIDs 在三階梯中單獨或者聯(lián)合阿片藥物使用。但即使文獻質(zhì)量低，仍提示中重度癌痛病人可以通過1～2周的用藥獲益[10]。而McNicol 等對42 項癌痛中應(yīng)用NSAIDs 的研究進行了系統(tǒng)分析，其中14 項阿片類+ NSAIDs 的研究中，聯(lián)合用藥僅有1 項在鎮(zhèn)痛效果上獲得明顯優(yōu)勢，9 項有微弱優(yōu)勢，其余4 項沒有差異[11]。有綜述回顧了7 項研究，其中5 項顯示NSAIDs +阿片類具有增強鎮(zhèn)痛效果或者減少阿片類用量的作用，但總體上優(yōu)勢并不明顯且證據(jù)等級較低，而且短期研究并不足以反映NSAIDs 在重度癌痛中長期使用NSAIDs 的安全性及有效性[12,13]。同時也有研究發(fā)現(xiàn)兩類藥物聯(lián)合應(yīng)用相較于單獨使用，病人可能無明顯受益，甚至不優(yōu)于單用NSAIDs[14,15]。

雖然既往鮮有針對具體癌痛的研究，但由于其抗炎作用，NSAIDs對骨轉(zhuǎn)移具有較好的鎮(zhèn)痛效果，其與阿片藥物聯(lián)合能更有效的控制中重度癌痛，雙氯芬酸還可以促進軟骨合成，修復(fù)損壞的軟骨組織。國內(nèi)研究表明，雙氯芬酸、塞來昔布聯(lián)合阿片藥物控制轉(zhuǎn)移性骨癌痛效果顯著[16]；短期皮下注射帕瑞昔布鈉聯(lián)合阿片藥物治療惡性骨癌痛也有著良好效果[17]。

由于現(xiàn)階段藥物聯(lián)合實驗周期均較短，而重度癌痛需要長期鎮(zhèn)痛，因此不能全面評估長期或者大劑量使用時的不良反應(yīng)；此外由于樣本量小、納入文獻的異質(zhì)性大，也鮮有研究區(qū)分特異性COX 抑制作用及癌癥病種，并不能為第三階梯用藥提供有力的證據(jù)。所以對于重度癌痛是否加用NSAIDs 尤其需慎重，并權(quán)衡利弊做到個體化用藥。

（2）ACAP 與阿片類藥物聯(lián)合使用：ACAP 對癌痛有很好的療效，但加用阿片藥物后是否仍需應(yīng)用ACAP 存在爭議。在歐洲、澳洲會選擇聯(lián)合應(yīng)用ACAP，但北美一般在使用阿片藥物后會停藥，在2018 版NCCN 癌痛指南中明確提出不建議ACAP聯(lián)用阿片藥物，或者謹慎使用。一項納入了5 個RCT 將近200 名病人的Meta 分析中，其中4 項研究均顯示聯(lián)用無收益[5]，而在聯(lián)合強阿片的實驗中則提示對鎮(zhèn)痛效果無明顯增強[18]。由于ACAP 用量小于每日4 g 可能并沒有臨床獲益，而長期應(yīng)用會增加不良反應(yīng)，所以ACAP 與強阿片聯(lián)用不被推薦。我國衛(wèi)生部頒布的癌癥疼痛診療規(guī)范（2017 年），建議國人使用ACAP 應(yīng)酌情減量為每日2000 mg，同時避免長時間應(yīng)用，對于已知肝功能損害或肝儲備較差的病人則不推薦使用。

三、抑癌及協(xié)同抗癌作用

腫瘤病人使用NSAIDs 還有協(xié)同抗癌的收益，可表現(xiàn)為以下幾方面：

1.降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移

既往觀點認為阿片藥物會增加腫瘤轉(zhuǎn)移風險，而NSAIDs 則正好相反。一項包含了137 項動物研究的Meta 分析提示NSAIDs 明顯降低了腫瘤轉(zhuǎn)移可能，同時沒有證據(jù)表明增加了相關(guān)風險[19]。也有研究顯示小劑量芬太尼聯(lián)合氟比洛芬酯用于乳腺癌術(shù)后鎮(zhèn)痛相較于單獨使用芬太尼能減少VEGF-C、TNF-α和IL-1β的表達從而降低術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)風險[20]。

2.化療增敏

NSAIDs 能增強腫瘤對化療的敏感性。吲哚美辛可以抑制細胞蛋白、增強腫瘤對順鉑的敏感性，在結(jié)腸癌中吲哚美辛能抑制雙氫嘧啶脫氫酶的活性，從而增加5-氟尿嘧啶濃度，增強細胞毒性[21]。

3.緩解化療相關(guān)疼痛

化療會導(dǎo)致周圍神經(jīng)性病變引起神經(jīng)病理性疼痛，其中COX-2 和磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/Akt可能會起到介導(dǎo)作用。動物實驗中發(fā)現(xiàn)奧沙利鉑能增加L4-5背根神經(jīng)節(jié)中COX-2 和Akt2 的表達，而塞來昔布可以通過抑制其表達減輕神經(jīng)超敏，并增加奧沙利鉑誘導(dǎo)的人結(jié)腸癌HCT-116 凋亡，因此塞來昔布在緩解奧沙利鉑相關(guān)神經(jīng)病理性疼痛的同時也增強了抗腫瘤作用[22,23]。

4.抗抑郁

NSAIDs 對腫瘤病人的抑郁起到積極作用。乳腺癌病人中雙氯芬酸和塞來昔布對疼痛的療效并無差異，但塞來昔布組抑郁HDRS 評分卻明顯降低，顯示出更強的抗抑郁作用。機制可能是由于塞來昔布對COX2 的抑制可降低PGE2 和IL-6 的水平，從而緩解中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥造成的抑郁[24]。

四、新型NSAIDs

不良反應(yīng)限制了NSAIDs 的使用，因此研制高效低毒的藥物成為了新方向。近年來對NSAIDs 的研究集中在新藥的開發(fā)及劑型的改變上。

1.新型釋放藥物

NSAIDs 添加可釋放基團一氧化氮(NO-NSAIDs)和硫化氫(H2S-NSAIDs)均為新型釋放藥物。NO 和H2S 作為氣體信使分子可以擴張血管、抑制白細胞對血管內(nèi)皮的附著，促進炎癥消退、修復(fù)黏膜、增強胃腸道黏膜耐受性。關(guān)于NO-NSAIDs 合成物NCX-4016[化學(xué)名：2-（乙酰氧基）苯甲酸3-（硝氧甲基）苯酯]有許多相關(guān)研究，而NO-萘普生（萘普西諾）用于治療杜氏肌營養(yǎng)不良已經(jīng)上市。HCT1026（NO-氟比洛芬衍生物）可以抑制IL-1 誘導(dǎo)的破骨細胞形成及骨再吸收，有望成為抑制破骨細胞生成的潛在藥物。H2S-NSAIDs 及雙基團的NOSH-NSAIDs 仍處于臨床前研究階段，研究最多的化合物為H2S-阿司匹林(ACS14)、H2S-雙氯芬酸(ACS15)和H2S-萘普生(ATB-346)，這類藥物相較于傳統(tǒng)藥物的優(yōu)越性仍需長期驗證[25]。

NSAIDs 還可以添加其他基團：添加羧基的抗膽堿能NSAIDs 能減少胃酸分泌；添加氨基酸和糖類能使水溶性升高增加生物利用度以減少胃腸道反應(yīng)；添加磷脂酰膽堿可減弱膽汁膽酸對腸道的損傷；添加抗氧化基團可消除與消化性潰瘍形成有關(guān)的活性氧和氧自由基等[26]。

2.環(huán)氧化酶(COX)和脂肪氧化酶(LOX)雙重抑制

炎癥發(fā)展中AA 不僅能通過COX 轉(zhuǎn)變?yōu)镻Gs，還可以通過脂肪氧化酶(LOX)轉(zhuǎn)變?yōu)榘兹?LTs)，白三烯作為炎性物質(zhì)會增加胃腸道損傷。傳統(tǒng)NSAIDs 在抑制COX 的同時會促進PGs 向LTs 轉(zhuǎn)化，因此COX/LOX 的雙重抑制劑能增強抗炎效果并減低胃腸道不良反應(yīng)。目前，替尼達普(Tenidap)作為第一個雙重抑制劑已被批準上市，同類藥物尚有Licofelon 和替美加定(Timegadine)，仍有其他藥物正在研發(fā)[27]。

3.新劑型

近年來越來越多的NSAIDs 新劑型被開發(fā)利用，在提高生物利用度減少不良反應(yīng)方面起到了積極作用。布洛芬、吡羅昔康、對乙酰氨基酚等藥物的分散片遇水可迅速崩解形成混懸液，只需唾液在口腔溶解并借助吞咽入胃，適合吞咽困難的病人。經(jīng)皮及粘膜給藥能避開肝臟首過效應(yīng)、減少胃腸道刺激，因此也愈多應(yīng)用于臨床。在NSAIDs 的制備中微球、脂質(zhì)體和其他高分子材料可作為載體，不同的材料賦予了NSAIDs 不同特性；而滲透泵技術(shù)能使藥物恒定釋放以增加控釋及緩釋的可控性，在吲哚美辛、洛索洛芬鈉、雙氯芬酸中均有使用[28]。

五、總結(jié)

癌痛治療需要貫穿癌癥的全程。NSAIDs 作為癌痛的基礎(chǔ)用藥在三階梯治療中發(fā)揮了重要作用。對于輕度癌痛NSAIDs 效果確切，尤其對于炎性相關(guān)疼痛、骨轉(zhuǎn)移及軟組織腫瘤疼痛有著良好的鎮(zhèn)痛作用；在中度癌痛中效果可能不劣于弱阿片；而與強阿片聯(lián)合治療重度癌痛時，傳統(tǒng)觀點認為NSAIDs 可以減少阿片藥物用量，降低不良反應(yīng)，增強鎮(zhèn)痛效果。但隨著對于藥物使用認識的逐漸深入，對聯(lián)合用藥的風險和收益也有了新觀點?，F(xiàn)階段關(guān)于NSAIDs 聯(lián)合阿片藥物應(yīng)用這一經(jīng)典用法可能仍需高質(zhì)量的研究進一步支持。新型NSAIDs 也正處于研發(fā)階段，功能基團的添加可以起到增效減毒、老藥新用的效果。這提示我們在癌痛臨床診療中應(yīng)充分重視 NSAIDs 的重要作用，也期待有更多長時程高質(zhì)量的研究關(guān)注這一經(jīng)典藥物，為藥物的選擇提供指導(dǎo)和依據(jù)。