曹興陽 朱亞男 張波

近年來，我國急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）的病死率呈上升趨勢，高齡人群（≥75歲）更顯著：在城市高齡男性和女性的病死率分別為84.68/10萬和66.36/10萬；在農(nóng)村則分別為225.92/10萬和177.62/10萬［1］。對于高齡急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者，首選治療策略為直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（primary percutaneous coronary intervention，PPCI），可降低死亡率、縮短住院時間［2-3］。與未行PCI的老年急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者相比，行PCI的患者術(shù)后1年和3年的生存率均有所提高［4］。盡管高齡急性STEMI患者行PCI的比例逐漸增加，但現(xiàn)階段對該人群行PCI仍存在挑戰(zhàn)［3，5-8］。目前研究行PPCI的高齡急性STEMI患者臨床預(yù)后的隨機(jī)對照試驗(yàn)較少，且各研究的年齡截點(diǎn)不一，使臨床醫(yī)師對高齡急性STEMI患者行PPCI的預(yù)后仍有諸多疑問。本研究旨在觀察行PPCI的高齡（≥75歲）急性STEMI患者的病史特點(diǎn)，探尋影響預(yù)后的相關(guān)因素，為改善此類患者的臨床預(yù)后提供資料。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究為單中心、回顧性臨床觀察研究，通過大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院冠心病介入治療隨訪數(shù)據(jù)庫及查閱病歷，連續(xù)收集2010年1月至2015年12月因急性STEMI就診并行PPCI的患者，共檢索1728例，符合入選標(biāo)準(zhǔn)但不符合排除標(biāo)準(zhǔn)的患者304例，除外無法獲得重點(diǎn)信息患者12例，最終納入患者292例。入選標(biāo)準(zhǔn)：符合《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》［9］診斷標(biāo)準(zhǔn)的高齡（≥75歲）患者，且接受PPCI，術(shù)前均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）入院時年齡小于75歲；（2）非ST段抬高型心肌梗死；（3）急性STEMI患者選擇保守治療，或擇期行PCI。

1.2 資料收集

所有基線資料的收集均采用統(tǒng)一調(diào)查表，由專人負(fù)責(zé)填寫，將紙質(zhì)數(shù)據(jù)及時錄入數(shù)據(jù)庫保存，同時保留紙質(zhì)數(shù)據(jù)。研究人員記錄患者的性別、年齡、吸煙史，既往病史（高血壓病、糖尿病、心肌梗死、心力衰竭、卒中、冠狀動脈血運(yùn)重建治療史），癥狀-入門時間，入院生命體征（血壓、心率），Killip心功能分級，住院期間實(shí)驗(yàn)室檢查資料，冠狀動脈造影情況（手術(shù)入徑、是否為單支冠狀動脈病變），住院時間及住院期間藥物治療情況。

1.3 研究終點(diǎn)

一級終點(diǎn)：PCI術(shù)后1年內(nèi)的全因死亡。二級終點(diǎn)：PCI術(shù)后1年內(nèi)的主要不良心血管事件（main adverse cardiac events，MACE），包括死亡、再次血運(yùn)重建、新發(fā)卒中及因心力衰竭再次住院治療。安全終點(diǎn)：術(shù)后1年內(nèi)開通閉塞冠狀動脈策略的全球性研究（global use of strategies to open occluded coronary arteries，GUSTO）出血事件，包括輕微出血、中度出血及重度出血。

1.4 相關(guān)定義

癥狀-入門時間定義為心肌梗死相關(guān)癥狀開始發(fā)作至到達(dá)本院的時間。PPCI成功定義為術(shù)后冠狀動脈造影提示梗死相關(guān)血管心肌梗死溶栓治療試驗(yàn)（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流分級≥Ⅱ級。急性STEMI診斷標(biāo)準(zhǔn)參見《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》［9］。再次血運(yùn)重建定義為在隨訪時間內(nèi)因支架內(nèi)再狹窄、支架內(nèi)血栓形成、再發(fā)心肌梗死或心絞痛等再次行血運(yùn)重建治療。GUSTO出血事件分級：（1）重度出血為嚴(yán)重或威脅生命的出血，包括顱內(nèi)出血或血流動力學(xué)受損且需要干預(yù)的出血；（2）中度出血為需要輸血，但不導(dǎo)致血流動力學(xué)受損的出血；（3）輕微出血為不符合重度和中度出血標(biāo)準(zhǔn)的出血。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。服從正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，不服從正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（最小值，最大值）表示。計(jì)數(shù)資料以率和構(gòu)成比表示。采用Kaplan-Meier方法分析作圖描記出終點(diǎn)事件生存曲線。對終點(diǎn)事件采用Cox單因素回歸分析，計(jì)算出風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）和95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）。對終點(diǎn)事件采用Cox多因素回歸分析，采用向后逐步回歸法，以P＜0.1為進(jìn)入變量標(biāo)準(zhǔn)，計(jì)算出HR和95%CI。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基線資料情況

共計(jì)292例患者入選本研究，其中女性119例（40.8%），平均年齡（79.7±5.9）歲，合并高血壓病174例（59.6%），合并糖尿病93例（31.8%），既往心肌梗死24例（8.2%），心力衰竭4例（1.4%），卒中史40例（13.7%），血運(yùn)重建史25例（8.6%），單支冠狀動脈病變90例（30.8%），其余情況見表1。

表1 292 例患者基線資料情況

2.2 1年內(nèi)結(jié)局發(fā)生情況

292例患者PPCI術(shù)后1年內(nèi)死亡37例（12.7%）；發(fā)生MACE 125例（42.8%），其中死亡37例（12.7%）、再次血運(yùn)重建24例（8.2%）、因心力衰竭再次住院治療62例（21.2%）、新發(fā)卒中2例（0.7%）。發(fā)生GUSTO出血事件55例（18.8%），其中輕微出血32例（11.0%），中度出血18例（6.2%），重度出血5例（1.7%）。

2.3 Cox單因素回歸分析

對一級研究終點(diǎn)事件進(jìn)行Cox單因素回歸分析顯示，既往高血壓病、卒中史、CK-MB峰值及估算的腎小球?yàn)V過率與高齡急性STEMI患者PPCI術(shù)后1年內(nèi)死亡相關(guān)（表2）。采用Kaplan-Meier分析對一級研究終點(diǎn)事件作出生存曲線（圖1）。

對二級研究終點(diǎn)事件進(jìn)行Cox單因素回歸分析顯示，癥狀-入門時間、CK-MB峰值、Killip心功能分級及LVEF與PPCI術(shù)后高齡急性STEMI患者1年內(nèi)發(fā)生MACE相關(guān)（表3）。采用Kaplan-Meier分析對二級研究終點(diǎn)事件作出生存曲線（圖2）。

對安全終點(diǎn)事件進(jìn)行Cox單因素回歸分析顯示，Killip心功能分級及LVEF與PPCI術(shù)后高齡急性STEMI患者1年內(nèi)出血相關(guān)（表4）。采用Kaplan-Meier分析對安全終點(diǎn)事件作出生存曲線（圖3）。

表2 一級研究終點(diǎn)事件的Cox 單因素回歸分析

圖 1 直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后1年內(nèi)發(fā)生全因死亡的Kaplan-Meier曲線

表3 二級研究終點(diǎn)事件的Cox 單因素回歸分析

2.4 Cox多因素回歸分析

對一級研究終點(diǎn)事件進(jìn)行Cox多因素回歸分析顯示，Killip心功能分級（HR 2.074，95%CI 1.377～3.125，P＜0.001）是高齡急性STEMI患者PPCI術(shù)后1年內(nèi)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，估算的腎小球?yàn)V過率（HR 0.978，95%CI 0.957～0.999，P=0.040）、ACEI/ARB（HR 0.333，95%CI 0.113～0.981，P=0.046）則是獨(dú)立保護(hù)因素（表5）。

圖 2 直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后1年內(nèi)發(fā)生二級終點(diǎn)事件的Kaplan-Meier曲線

表4 安全終點(diǎn)事件的Cox 單因素回歸分析

采用向后逐步回歸法對二級研究終點(diǎn)事件進(jìn)行Cox多因素回歸分析顯示，Killip心功能分級（HR 1.638，95%CI 1.339～2.004，P＜0.001）是高齡急性STEMI患者PPCI術(shù)后1年內(nèi)發(fā)生MACE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而LVEF（HR 0.943，95%CI 0.923～0.963，P＜0.001）、β阻滯藥（HR 0.610，95%CI 0.390～0.953，P=0.030）則是獨(dú)立保護(hù)因素（表6）。

采用向后逐步回歸法對安全終點(diǎn)事件進(jìn)行Cox多因素回歸分析顯示，Killip心功能分級（HR 1.866，95%CI 1.511～2.305，P＜0.001）是高齡急性STEMI患者PPCI術(shù)1年內(nèi)出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而LVEF（HR 0.991，95%CI 0.983～0.999，P=0.022）、估算的腎小球?yàn)V過率（HR 0.610，95%CI 0.390～0.953，P=0.030）則是獨(dú)立保護(hù)因素（表7）。

圖 3 直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后1年內(nèi)發(fā)生出血的Kaplan-Meier曲線

表5 對一級研究終點(diǎn)事件的Cox 多因素回歸分析

表6 二級研究終點(diǎn)事件的Cox 多因素回歸分析

表7 安全終點(diǎn)事件的Cox 多因素回歸分析

3 討論

目前，中國冠心病的患病率及介入治療比例仍處于上升階段，2017年大陸地區(qū)冠心病介入治療總例數(shù)為753 142例，其中急性STEMI患者中PPCI比例為42.2%［10］。隨著人類預(yù)期壽命的持續(xù)延長，70歲以上的AMI患者數(shù)量顯著增加，高齡（年齡≥75歲）患者PPCI的比例也在逐漸升高［3，5］。本研究觀察了292例高齡急性STEMI行PPCI的患者，發(fā)現(xiàn)高齡急性STEMI患者常合并多種基礎(chǔ)疾病，冠狀動脈病變情況復(fù)雜，單支病變比例較低，即使行PPCI成功，預(yù)后仍不良，這與既往研究的結(jié)論一致［4］。高齡患者冠狀動脈病變常呈彌漫、多支、鈣化、慢性閉塞等［3，11］。冠狀動脈病變數(shù)目與左心室重塑顯著相關(guān)，與單支冠狀動脈病變相比，多支病變鈣化斑塊和混合斑塊的比例增高，從而導(dǎo)致左心室重塑［12］。心室重塑的改變反過來又會損傷心肌的收縮和舒張功能，甚至損傷心臟傳導(dǎo)功能，影響預(yù)后［12］。

在高齡人群中，75～84歲的AMI患者在患病1個月至1年內(nèi)死亡率達(dá)15%，超過85歲的患者可高達(dá)25%，即使PCI成功，死亡率仍很高［13］。高齡是75歲以上急性STEMI患者PPCI術(shù)后發(fā)生死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。高齡患者PCI術(shù)后1年和2年的累積全因死亡率分別為13.8%和24.6%［11，13］。冠狀動脈病變嚴(yán)重程度的常用客觀評價(jià)指標(biāo)是SYNTAX評分，它是PCI術(shù)后死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［13］。然而對于高齡患者，SYNTAX評分僅可獨(dú)立地用于評估術(shù)后1年的死亡風(fēng)險(xiǎn)，對術(shù)后2年的死亡風(fēng)險(xiǎn)則無預(yù)測作用［11］。

急性STEMI是造成心力衰竭的主要病因之一，大部分AMI尤其是前壁心肌梗死患者易并發(fā)心力衰竭，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及壽命。KAMIR-NIH注冊研究［5］評估了AMI患者行PCI后與年齡相關(guān)的1年內(nèi)MACE的發(fā)生情況，共納入了13 104例AMI患者，按照年齡不同進(jìn)行分組，研究發(fā)現(xiàn)年齡對行PCI的AMI患者預(yù)后有很大的影響，年齡越大，預(yù)后越差；該研究顯示高齡患者有更高的心力衰竭發(fā)生率，趨向于有更高的Killip心功能分級，而Killip心功能Ⅳ級是發(fā)生MACE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究得出了與其相似的結(jié)論，即心功能與高齡急性STEMI患者行PPCI的預(yù)后關(guān)系密切。Killip心功能分級是高齡急性STEMI患者PPCI術(shù)后1年內(nèi)死亡及發(fā)生MACE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，Killip心功能分級升高。PPCI術(shù)后1年內(nèi)死亡及發(fā)生MACE的風(fēng)險(xiǎn)均升高。LVEF則是該類人群術(shù)后1年內(nèi)發(fā)生MACE的獨(dú)立保護(hù)因素，LVEF越高，MACE發(fā)生率越低。

術(shù)后出血是PCI常見的并發(fā)癥，同時也是PCI術(shù)后死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，術(shù)后出血與術(shù)后1年內(nèi)死亡及再發(fā)心肌梗死有很強(qiáng)的相關(guān)性［14-16］。在高齡人群，術(shù)后出血尤其是重度出血發(fā)生率明顯升高，術(shù)后1年70～79歲、80～89歲以及超過90歲患者的出血發(fā)生率分別為3.9%、5.3%和4.6%［17-19］。輕微的術(shù)后出血并不會引起嚴(yán)重的不良后果，但因動脈血管并發(fā)癥（如出現(xiàn)血管穿孔、撕裂、腹膜后血腫等）引起的重度出血使血細(xì)胞比容明顯減低時則極易導(dǎo)致死亡［17］。

本研究發(fā)現(xiàn)估算的腎小球?yàn)V過率是高齡急性STEMI患者PPCI術(shù)后出血及死亡的獨(dú)立保護(hù)因素，估算的腎小球?yàn)V過率越高，術(shù)后出血及死亡的風(fēng)險(xiǎn)越低。這與既往研究結(jié)論一致［16，20］。對于接受PCI的高齡ACS患者，腎功能不全是導(dǎo)致死亡的危險(xiǎn)因素，女性、貧血及腎功能減低者死亡率更高［15-16］。這可能是由于大部分藥物及機(jī)體本身的代謝產(chǎn)物經(jīng)腎排泄，低估算的腎小球?yàn)V過率水平將影響藥物代謝，同時水鈉潴留導(dǎo)致或加重心力衰竭［21］。本研究發(fā)現(xiàn)心功能與高齡急性STEMI患者PPCI術(shù)后1年內(nèi)發(fā)生死亡及出血事件相關(guān)，心力衰竭加重可使死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。腎功能不全尤其是需要透析治療的患者發(fā)生冠狀動脈鈣化的風(fēng)險(xiǎn)增加。此類人群可繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)，導(dǎo)致骨和礦物質(zhì)代謝紊亂，而甲狀旁腺激素水平的升高又將導(dǎo)致左心室肥厚，增加心血管疾病的發(fā)生率和死亡率，這些因素將與導(dǎo)致心血管疾病傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素一起促進(jìn)冠狀動脈鈣化的發(fā)生。冠狀動脈鈣化參與了冠狀動脈動脈粥樣硬化斑塊的形成和演變，被認(rèn)為是心血管疾病發(fā)病率和死亡率的高度預(yù)測因素。且冠狀動脈鈣化評分與年齡呈正相關(guān)，這也是估算的腎小球?yàn)V過率降低的高齡患者預(yù)后不良的一個重要原因［22］。此外，腎功能不全者，對比劑的排泄受到影響，增加了患對比劑腎病的風(fēng)險(xiǎn)，亦使死亡率增加［23］。

治療方面，臨床醫(yī)師應(yīng)高度重視并積極控制可導(dǎo)致不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素。在PCI術(shù)中可適時給予主動脈內(nèi)球囊反搏等保護(hù)措施來改善心功能，以降低術(shù)后1年內(nèi)死亡、MACE及出血事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［13］。PCI術(shù)中避免損傷血管及周圍組織，并謹(jǐn)慎選用抗栓藥物，以減少因術(shù)后嚴(yán)重出血導(dǎo)致的死亡；保護(hù)腎功能，以避免因估算的腎小球?yàn)V過率降低而導(dǎo)致術(shù)后出血及死亡事件。藥物治療方面，只要沒有禁忌，β阻滯藥、ACEI/ARB和他汀類藥物均被推薦在急性STEMI患者發(fā)病的前24 h內(nèi)應(yīng)用［2］。本研究發(fā)現(xiàn)，ACEI/ARB、β阻滯藥分別是高齡急性STEMI患者PPCI術(shù)后1年內(nèi)死亡及發(fā)生MACE的獨(dú)立保護(hù)因素。

本研究為回顧性研究，在PPCI術(shù)后1年內(nèi)隨訪過程中，缺乏超聲心動圖、冠狀動脈造影等重要輔助檢查結(jié)果；且本研究的樣本量偏小，觀察時間短，可能導(dǎo)致部分結(jié)果得不出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

心功能與高齡急性STEMI患者行PPCI的預(yù)后關(guān)系密切。Killip心功能分級是該類人群預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，LVEF、估算的腎小球?yàn)V過率、ACEI/ARB、β阻滯藥則是該類人群術(shù)后1年內(nèi)發(fā)生死亡、MACE或出血事件的獨(dú)立保護(hù)因素；CK-MB峰值是高齡急性STEMI患者PPCI術(shù)后1年內(nèi)死亡及發(fā)生MACE的危險(xiǎn)因素；既往高血壓病、卒中是死亡的危險(xiǎn)因素；癥狀-入門時間是發(fā)生MACE的危險(xiǎn)因素，但均不是獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。