許宏 謝錦偉 雷一霆 陳果 裴福興

氨甲環(huán)酸 ( tranexamic acid，TXA ) 是一種價格低廉、主要禁忌證較少的人工合成賴氨酸衍生物，已被納入世界衛(wèi)生組織 ( The World Health Organization，WTO ) 基本藥物清單[1]。其作用機制是競爭性地與纖溶酶和纖溶酶原上的纖維蛋白親和部位的賴氨酸結(jié)合位點相結(jié)合，阻抑了纖溶酶、纖溶酶原與纖維蛋白結(jié)合，從而有效地抑制了由纖溶酶所致纖維蛋白分解，一定程度上抑制了機體纖溶系統(tǒng)的激活[2]。因此，TXA 被廣泛應用于骨科、婦產(chǎn)科及心臟外科等領(lǐng)域來減少圍術(shù)期的出血及降低輸血率[3-4]。然而，近年來越來越多的研究表明，機體炎癥與纖溶系統(tǒng)之間有密切的關(guān)系，TXA 除了被臨床醫(yī)生熟知的抗纖溶作用以外，其抗炎作用對于臨床也有著重要的意義[5-6]。此外，地塞米松 ( Dexamethasone，Dexa ) 是一種具有強大抗炎作用的皮質(zhì)類固醇，雖被廣泛應用于抑制關(guān)節(jié)置換術(shù) ( total joint arthroplasty，TJA ) 術(shù)后炎癥，但是不少骨科醫(yī)生仍對于其對血糖[7]、傷口愈合[8]及假體周圍感染發(fā)生率[9]的影響有較多顧慮，因此，探討地塞米松的抗炎作用及可能的副作用具有重要的臨床意義[10]。

一、全髖和全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后機體的炎癥反應

手術(shù)創(chuàng)傷及止血帶的應用造成了全髖關(guān)節(jié)置換術(shù) ( total hip、knee arthroplasty，THA )、全膝關(guān)節(jié)置換術(shù) ( total knee arthroplasty，TKA ) 后機體纖溶活性的激活，從而造成圍術(shù)期失血，導致患者術(shù)后急性貧血，影響患者全身情況及術(shù)后恢復[11]。然而，隨著加速康復外科 ( enhanced recovery after surgery，ERAS ) 在關(guān)節(jié)外科領(lǐng)域的發(fā)展及 TXA 的應用，使得 TJA 圍術(shù)期失血量及輸血率顯著減低[12]。另外，從手術(shù)切皮開始，機體的炎癥系統(tǒng)即由手術(shù)刺激所激活；傳入神經(jīng)被刺激后激活體內(nèi)的下丘腦-垂體-腎上腺軸引發(fā)一系列反應，導致皮質(zhì)醇在幾分鐘內(nèi)釋放，刺激機體產(chǎn)生大量的炎癥介質(zhì)，進一步對患者產(chǎn)生許多負面影響，包括術(shù)后疼痛、惡心嘔吐、納差、睡眠不良、疲乏等[13]。這些不良反應不僅影響了患者術(shù)后康復且降低患者滿意度[14]。除地塞米松被廣泛地應用于抑制 TJA 術(shù)后的炎癥反應以外，相關(guān)研究表明 ( 表1 )，TJA 圍術(shù)期使用 TXA 不僅能夠有效地抑制纖溶系統(tǒng)的過度激活[15]，而且具有明顯的抗炎作用[16]。

二、纖溶系統(tǒng)對炎癥系統(tǒng)的影響

相關(guān)研究表明，機體纖溶與炎癥系統(tǒng)之間有著密切的關(guān)系。其中纖溶酶在銜接纖溶與炎癥系統(tǒng)的過程中起著重要的作用，纖溶酶可以刺激不同細胞類型的細胞因子和其它炎癥介質(zhì)的釋放來促進炎癥[17]。另外，纖溶酶在發(fā)揮溶栓作用的同時可以通過裂解補體蛋白激活機體的補體系統(tǒng)，補體系統(tǒng)激活后通過趨化、過敏毒素及激肽樣作用等多種途徑引起并加強機體的炎癥反應[18]。此外，Renckens等[19]通過對健康男性受試者靜脈注射脂多糖發(fā)現(xiàn)纖溶酶快速產(chǎn)生的同時伴隨著一系列炎癥系統(tǒng)的激活，而這一過程與纖溶酶對單核細胞中 p38 絲裂原活化蛋白激酶( MAPK ) 信號通路的激活緊密相關(guān)[20]。再者，Robson 等[21]研究表明交聯(lián)纖維蛋白經(jīng)纖溶酶降解后產(chǎn)生的最終片段D-二聚體暴露于單核細胞后，可促進炎性因子 IL-6 的合成和釋放，進而激活體內(nèi)的炎癥系統(tǒng)。

三、炎癥系統(tǒng)對纖溶系統(tǒng)的影響

相反，機體的炎癥過程也可以通過多種途徑激活纖溶系統(tǒng)。研究表明血清 D-二聚體在伴有全身性炎癥及感染的患者中處于升高狀態(tài)[22]，Busso 等[23]發(fā)現(xiàn)，類風濕關(guān)節(jié)炎患者的炎性滑膜組織可以分泌大量纖維蛋白，該蛋白的降解導致血清和滑液中 D-二聚體濃度的升高，側(cè)面反應了機體纖溶系統(tǒng)的活躍。另外，Contrino 等[24]發(fā)現(xiàn)，在體外應用細胞因子等促炎因子 [ 如白細胞介素 1( interleukin-1，IL-1 )，IL-6 及腫瘤壞死因子 ( tumor necrosis factor，TNF ) ] 等刺激內(nèi)皮細胞和單核細胞后，可以觀察到纖溶相關(guān)組織因子表達?？傊瑱C體的炎癥與纖溶是密不可分的系統(tǒng)，因此，探索經(jīng)典抗纖溶藥物 TXA對于術(shù)后炎癥的影響有著重要的意義。

四、地塞米松在關(guān)節(jié)外科領(lǐng)域抗炎作用的研究

1. 地塞米松在全髖全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中的抗炎作用的有效性研究：有研究顯示 TJA 術(shù)后的惡心嘔吐多發(fā)生于術(shù)后24 h 內(nèi)，尤其是術(shù)后 6 h 內(nèi)[25]；較多研究表明 TJA 術(shù)前靜脈使用單次小劑量 ( 5～10 mg ) 地塞米松可以有效減少術(shù)后炎癥引起的惡心嘔吐[26]；但該劑量僅僅能降低術(shù)后 24 h內(nèi)的疼痛評分，術(shù)后 48 h 的疼痛評分無差異[27]。研究顯示 IL-6 于 TJA 術(shù)后 24 h 左右達高峰并可持續(xù)至 72 h，CRP 于術(shù)后 48 h 左右達到高峰并可持續(xù)至 96 h[28]。而地塞米松的半衰期為 36～55 h，其在 24～48 h 內(nèi)的作用最為顯著，因此，TJA 圍術(shù)期多次使用地塞米松是有必要的。研究表明，相對于 TJA 術(shù)前使用單次地塞米松，圍術(shù)期多次 ( 麻醉誘導時 1 次，術(shù)后 1 或 2 次 ) 使用地塞米松可以進一步降低術(shù)后疼痛評分、降低炎性指標 CRP 及 IL-6的水平、緩解術(shù)后疲勞感、改善術(shù)后關(guān)節(jié)功能及縮短住院時間[29]。

2. 地塞米松在全髖全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中的抗炎作用的安全性研究：地塞米松作為經(jīng)典的糖皮質(zhì)激素，其對 TJA 圍術(shù)期血糖 ( 尤其對于糖尿病患者 ) 的影響仍有爭議。Nurok等[30]認為 TJA 圍術(shù)期應用地塞米松與術(shù)后高血糖的發(fā)生率 (＞200 g / dl ) 無明顯關(guān)系，這與 Godshaw 等[31]的研究結(jié)果相似。然而，O’Connell 等[32]發(fā)現(xiàn)糖尿病患者 TJA 圍術(shù)期應用地塞米松可以增加術(shù)后 24、72 h 高血糖的發(fā)生率。另外，地塞米松對假體周圍感染 ( periprosthetic joint infection，PJI ) 發(fā)生率的影響也是關(guān)節(jié)外科醫(yī)生關(guān)注的問題。盡管 Vuorinen 等[33]及 Richardson 等[34]的大樣本回顧性研究均顯示，單次小劑量地塞米松不增加 TJA 術(shù)后PJI 的發(fā)生率，臨床醫(yī)生仍對其存在擔憂。因此，TJA 圍術(shù)期應用地塞米松與術(shù)后 PJI 發(fā)生率的關(guān)系還需進一步研究。此外，由于適度的炎癥是機體的防御性反應，因此TJA 圍術(shù)期多次應用地塞米松對傷口愈合的影響還需要進一步研究。

五、TXA 在關(guān)節(jié)外科領(lǐng)域的抗炎作用的研究

1. TKA 圍術(shù)期靜脈應用 TXA 的抗炎作用：Xie 等[35]一項納入 150 例接受 TXA 患者的隨機對照試驗 ( randomized controlled trial，RCT ) 表明，相對于切皮前靜脈使用單次 TXA 20 mg / kg，3 h 及 6 h 后各追加 1 劑，均為 10 mg /kg，TXA 可有效地降低患者術(shù)后 1 天及 2 天炎性指標 CRP及 IL-6 的水平；而僅在術(shù)后 3 h 追加 1 劑 TXA 的炎性指標 CRP 及 IL-6 雖低于單次氨甲環(huán)酸組，但兩組之間差異無統(tǒng)計學意義。在上述研究基礎(chǔ)上，Lei 等[36]進一步設(shè)計了一項納入 159 例接受 TXA 患者的 RCT，所有患者術(shù)前靜滴 20 mg / kg TXA；研究表明，相對于術(shù)后使用 2 劑TXA ( 術(shù)后 3、6 h 各 1 劑，均為 10 mg / kg )，術(shù)后使用4 劑 TXA ( 術(shù)后 3、6、9 及 12 h 各 1 劑，均為 10 mg / kg )可顯著改善患者術(shù)后 1 天及 3 天 IL-6 水平；而術(shù)后使用3 劑 ( 術(shù)后 3、6 及 9 h 各 1 劑，均為 10 mg / kg ) 患者的IL-6 水平與術(shù)后使用 2 劑者相比差異無統(tǒng)計學意義。上述2 篇研究納入的患者術(shù)中均未使用止血帶，而研究表明，TKA 術(shù)中止血帶的應用造成局部軟組織的直接受壓及松止血帶后組織的再灌注可以進一步造成術(shù)后纖溶及炎癥系統(tǒng)的激活[37]。彭強等[38]報告 180 例在應用止血帶下，使用TXA 患者的研究結(jié)果顯示相對于安慰劑組，假體安置完畢松止血帶后及術(shù)后 3 h 各靜滴 TXA 10 mg / kg 可有效降低患者術(shù)后 3 天的 CRP 及 IL-6 水平；而相對于 10 mg / kg的劑量，將上述方案中的劑量升高至 15 mg / kg 時可以進一步降低術(shù)后 3 天的 CRP 及 IL-6 水平。

2. TKA 圍術(shù)期口服 TXA 的抗炎作用：目前關(guān)于圍術(shù)期口服 TXA 抗炎作用的研究較少[39]。Wang 等[40]報道了275 例接受 TKA 患者的 RCT 研究，結(jié)果顯示相對于使用安慰劑，TKA 術(shù)后多次口服 TXA 可以有效降低術(shù)后 CRP、IL-6 及血沉 ( erythrocyte sedimentation rate、ESR ) 的水平；其抗炎作用與其使用次數(shù)呈正向相關(guān)性，其中多次應用組 ( 術(shù)前 2 h 口服 2 g，術(shù)后 3、7、11 及 16 各口服 1 g )的抗炎效果更顯著，其抗炎效果可以維持至術(shù)后 36 h。

3. THA 圍術(shù)期靜脈應用 TXA 的抗炎作用：Xie 等[41]報道了 THA 圍術(shù)期靜脈應用 TXA 抗炎效果的 RCT 研究，該研究納入 150 例接受 THA 患者，結(jié)果表明，相對于切皮前靜脈使用單次 ( 20 mg / kg ) TXA，3 h 及 6 h 后各追加 1 劑 TXA ( 均為 10 mg / kg )，可有效地降低患者術(shù)后1～3 天的 IL-6 的水平。此外，相對于切皮前靜脈使用單次 TXA ( 20 mg / kg ) 或 2 次 ( 首劑后 3 h 再追加 10 mg /kg )，圍術(shù)期使用 3 次 TXA ( 首劑后 3、6 h 分別再追加10 mg / kg )，可有效降低患者術(shù)后 2、3 天的 CRP 水平。在本研究基礎(chǔ)上，Lei 等[42]報告 150 例接受 THA 患者的 RCT，所有患者術(shù)前靜滴 TXA 20 mg / kg；結(jié)果顯示，相對于術(shù)后使用 2 劑 ( 術(shù)后 3、6 h 各 1 劑，均為10 mg / kg，術(shù)后使用 TXA 3 劑 ( 術(shù)后 3、6、9 h 各 1 劑，均為 10 mg / kg ) 和 4 劑 TXA ( 術(shù)后 3、6、9、12 h 各1 劑，均為 10 mg / kg ) 可以顯著降低患者術(shù)后 24 及 48 h的 IL-6 水平，且術(shù)后 3 劑組與 4 劑組之間有統(tǒng)計差異，炎性指標的降低程度與 TXA 使用次數(shù)有明顯正相關(guān)性。

4. 全髖全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)圍術(shù)期應用 TXA 安全性的相關(guān)研究：TXA 作為纖溶抑制藥物，盡管在理論上有增加靜脈血栓栓塞癥 ( venous thromboembolism，VTE ) 的發(fā)生風險，然而較多的大樣本研究證實了 TXA 在 TJA 圍術(shù)期應用的安全性。Fillingham 等[43]報道了 2017 年前 79 篇較高質(zhì)量的 RCT 研究，共 7164 例，結(jié)果顯示，局部、靜脈和口服 TXA 均不增加與 TJA 后 VTE 的發(fā)生風險，此外，ASA ( american society of anesthesiologists ) 評分 ≥ 3 分患者使用 TXA 與也不增加 VTE 的發(fā)生風險；該作者認為，即使對于存在合并癥的患者，使用 TXA 的益處也超過了潛在風險。另外，Dastrup 等[44]一項 45 290 例的研究，結(jié)果顯示 TXA 的使用不增加 THA 術(shù)后心血管事件及死亡的風險；另一項 872 416 例接受 TJA 的研究顯示 TXA 不增加TJA 術(shù)后 VTE 及腎衰竭的發(fā)生風險[45]。

5. TXA 在全髖全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中的抗炎作用與加速康復的關(guān)系：研究表明，炎癥系統(tǒng)激活后活化的巨噬細胞等炎性細胞可產(chǎn)生大量的炎性細胞因子，如 IL-6、TNF-α等，這些炎性因子的產(chǎn)生導致的無菌性炎癥是 TJA 術(shù)后疼痛的發(fā)生和持續(xù)以及肢體腫脹的重要原因[46]。另外，TJA術(shù)后疼痛對于患者的飲食、睡眠、精神狀況、住院滿意度、術(shù)后關(guān)節(jié)早期的康復鍛煉及住院時間均有顯著的負面影響[47]。而 TJA 術(shù)后的疼痛管理是術(shù)后 ERAS 的重要環(huán)節(jié)之一，Xie 等[35,41]研究表明，TXA 在降低 TKA 與 THA 術(shù)后炎癥指標 CRP 及 IL-6 的同時，患者術(shù)后的疼痛水平也明顯降低，且疼痛緩解趨勢與 TXA 的劑量有明顯的正向相關(guān)性；此外，TXA 的應用可以明顯提高患者的關(guān)節(jié)活動度、減輕術(shù)后患側(cè)的肢體腫脹程度、縮短術(shù)后住院時間，這些益處除了與其抗纖溶作用有關(guān)以外，與其抗炎作用帶來的術(shù)后疼痛減輕也有重要的關(guān)系。

六、總結(jié)與展望

隨著 ERAS 的不斷發(fā)展，控制 TJA 術(shù)后炎癥系統(tǒng)的過度激活成了重要的研究方向。雖然目前有相關(guān)研究已經(jīng)證實了 TJA 圍術(shù)期應用地塞米松及 TXA 有良好的抗炎效果，但仍有諸多問題需探索。

1. 盡管 TXA 在關(guān)節(jié)外科領(lǐng)域的應用已有大量高質(zhì)量研究，但這些研究多集中在抗纖溶方面。相關(guān)文獻表明，TXA 在 TJA 圍術(shù)期的抗炎作用與 TXA 的使用次數(shù)及劑量具有明顯的正向相關(guān)性，但由于相關(guān)領(lǐng)域的研究及納入的總樣本量有限，未來研究還應關(guān)注 TJA 圍術(shù)期應用 TXA抗炎的最佳劑量、最佳給藥時間、給藥途徑等問題。

2. 盡管之前已有相關(guān)研究探索了 TXA 在心臟外科及燒傷整形科等領(lǐng)域抗炎作用的機制，但是關(guān)節(jié)置換手術(shù)具有自身獨特的特點，其抗炎機制可能有所不同，因此，TXA 在 TJA 圍術(shù)期的抗炎機制需要進一步探討，從而指導臨床更加安全有效的用藥。

3. 盡管較多的研究已經(jīng)證實了地塞米松在 TJA 圍術(shù)期抗炎的有效性[29]，但是，TJA 圍術(shù)期應用地塞米松對血糖 ( 尤其對于糖尿病患者 )、傷口愈合、PJI 及消化道出血的影響仍需要進一步探索。再者，未來研究還應關(guān)注 TJA圍術(shù)期應用地塞米松抗炎的最佳劑量、最佳給藥時間、給藥途徑。此外，類似于之前的報道[48]，本中心發(fā)現(xiàn)近年來TJA 圍術(shù)期應用 TXA 有增加患者術(shù)后惡心嘔吐的風險；然而，地塞米松可以明顯減少 TJA 術(shù)后患者惡心嘔吐的發(fā)生率[25]。因此，兼顧 TXA 的抗纖溶效果，TJA 圍術(shù)期聯(lián)合應用地塞米松及 TXA 抗炎可能是未來研究的研究方向之一。