張珩 孔為民

作者單位：100006 北京 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦瘤科

子宮惡性腫瘤是女性生殖系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，包括宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌及子宮肉瘤等，手術(shù)、化療及放療是主要的治療手段，但整體治療效果并不理想，尤其是分期晚、復(fù)發(fā)性及難治性患者預(yù)后更差，且目前這部分患者的治療手段有限［1］。隨著分子生物學(xué)研究的不斷深入，分子靶向治療為子宮惡性腫瘤治療帶來了新的希望，近年來發(fā)展迅速。既往研究報(bào)道多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶［poly（ADP-ribose）polymerases，PARPs］與腫瘤發(fā)病機(jī)制、化療耐藥的產(chǎn)生及疾病預(yù)后有關(guān)。PARP抑制劑是第一類獲批的靶向DNA損傷修復(fù)基因的分子靶向藥物，目前已有多個(gè)PARP抑制劑進(jìn)入臨床應(yīng)用，包括奧拉帕利（Olaparib）、維拉帕利（Veliparib）、魯卡帕利（Rucaparib）、伊尼帕利（Iniparib）及尼拉帕利（Niraparib）等。不同PARP抑制劑抑制PARP催化活性的能力相似，不同之處主要表現(xiàn)為受體親和力及細(xì)胞毒性不同?，F(xiàn)階段，奧拉帕利、尼拉帕利和魯卡帕利已經(jīng)FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于卵巢癌的治療［2］，多種PARP抑制劑應(yīng)用于宮頸癌及子宮內(nèi)膜癌的相關(guān)研究也正在展開，為子宮腫瘤的治療提供了新的選擇。本文就PARP抑制劑在子宮惡性腫瘤中的研究進(jìn)展作一綜述。

1 PARP抑制劑的作用原理

DNA易在多種內(nèi)源性和（或）外源性因素的作用下受損并出現(xiàn)雙鏈或單鏈的斷裂。機(jī)體內(nèi)存在多種損傷修復(fù)機(jī)制共同維持基因組完整性，使細(xì)胞得以存活并正常復(fù)制，這些機(jī)制統(tǒng)稱為DNA損傷反應(yīng)（DNA damage response，DDR）。真核生物中的DDR包括一系列功能相互交織又區(qū)別明顯的途徑以應(yīng)對(duì)不同類型的DNA損傷，其中堿基切除修復(fù)（base excision repair，BER）及核苷酸切除修復(fù)（nucleotide excision repair，NER）途徑主要承擔(dān)修復(fù)DNA單鏈斷裂功能；同源重組修復(fù)（homology recombination repair，HRR）和非同源末端連接（nonhomology end joining，NHEJ）途徑則是DNA雙鏈斷裂修復(fù)的主要機(jī)制［3］。HRR途徑由 BRCA1、BRCA2、RAD51 和 PALB2 等基因編碼的關(guān)鍵蛋白介導(dǎo)，在細(xì)胞周期中的S期及G2期發(fā)揮作用，有較高的保真度；相比之下NHEJ途徑易出錯(cuò)，從而導(dǎo)致遺傳不穩(wěn)定性。

PARPs是一種存在于多數(shù)真核細(xì)胞中的DNA修復(fù)酶，參與DNA單鏈斷裂識(shí)別與修復(fù)。PARP抑制劑可抑制PARP活性并阻遏DNA-PARP復(fù)合物的可逆解離（即PARP“捕獲”），從而阻斷BER和NER途徑，導(dǎo)致DNA單鏈斷裂修復(fù)受阻。持續(xù)存在的DNA單鏈斷裂會(huì)演變?yōu)檫z傳毒性更強(qiáng)的單端雙鏈斷裂（singleended double-strand break，DSE）［4］。在正常細(xì)胞中，DSE主要依靠HRR機(jī)制進(jìn)行修復(fù)。但部分腫瘤細(xì)胞中BRCA等關(guān)鍵基因的突變會(huì)導(dǎo)致同源重組途徑功能缺陷（homologous recombination deficiency，HRD），此時(shí)DSE的修復(fù)只能依賴易出錯(cuò)的NHEJ途徑進(jìn)行；且隨著基因組的不穩(wěn)定性加劇，基因損傷不斷積累，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡［5］。但是在腫瘤細(xì)胞中，單獨(dú)PARP抑制劑或HRD均不致命，兩者聯(lián)合作用卻可導(dǎo)致細(xì)胞死亡。這種合成致死（synthetic lethality）作用即為PARP抑制劑應(yīng)用于惡性腫瘤治療的主要機(jī)制。

2 PARP抑制劑與宮頸癌

PARP抑制劑在宮頸癌中的研究尚處于起步階段，但已顯示了良好的應(yīng)用潛力，給宮頸癌患者帶來了新的希望。

2.1 PARP抑制劑在宮頸癌中的臨床前研究

宮頸癌的發(fā)病機(jī)制并不依賴于HRD，但有證據(jù)表明PARP可能參與HPV相關(guān)宮頸癌的發(fā)病及發(fā)展過程。研究［6］發(fā)現(xiàn)PAPR-1在正常宮頸組織中幾乎不表達(dá)，而在低級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變（low-grade squamous intraepithelial lesion,LSIL）、高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變（high-grade squamous intraepithelial lesion,HSIL）及侵襲性鱗狀細(xì)胞癌（invasive squamous cell carcinoma,SCC）中的檢出率分別高達(dá) 86%（43/50）、77.5%（38/49）和94%（47/50）。同樣，在正常宮頸組織中PARP表現(xiàn)為低表達(dá)，而在宮頸癌組織及細(xì)胞株中的表達(dá)水平則顯著升高，且分期晚的患者PARP表達(dá)更高，隨分期呈上升趨勢(shì)［7］。因此認(rèn)為，PARP可能參與了宮頸癌的發(fā)生及發(fā)展。

此外，既往研究顯示，PARP可能是腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生鉑耐藥的促進(jìn)因素，PARP抑制劑在鉑耐藥型宮頸癌治療中也展現(xiàn)了一定應(yīng)用潛力［8］。MICHELS等［9］研究發(fā)現(xiàn)，與順鉑敏感細(xì)胞相比，順鉑耐藥Hela細(xì)胞及其他癌細(xì)胞株中PARP及其產(chǎn)物表達(dá)更高，其中耐藥細(xì)胞對(duì)PARP活性的依賴程度更高，且暴露于PARP抑制劑環(huán)境中可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。DONAWHO等［10］采用順鉑處理宮頸癌細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)PARP水平升高，且順鉑（10 μmol/L）聯(lián)合奧拉帕利（10 μmol/L）作用較單藥處理的細(xì)胞增殖抑制作用更明顯。PRASAD等［7］也報(bào)道奧拉帕利可增強(qiáng)順鉑對(duì)宮頸癌細(xì)胞的殺傷作用，且亞致死劑量的奧拉帕利能在不影響細(xì)胞健康和藥物毒性的同時(shí)抑制宮頸癌細(xì)胞遷移和侵襲。奧拉帕利也在部分宮頸癌原代細(xì)胞株中表現(xiàn)出高度敏感性，在體外試驗(yàn)中誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，而在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中抑制宮頸癌異種移植瘤生長(zhǎng)［8］。由此可見，PARP抑制劑與順鉑在宮頸癌治療中可能協(xié)同發(fā)揮抗癌作用，是宮頸癌尤其是難治性宮頸癌治療的一種潛在選擇。

2.2 PARP抑制劑在宮頸癌中的臨床研究

PARP抑制劑在宮頸癌治療的應(yīng)用尚處于起步階段，目前的臨床研究顯示PARP抑制劑與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合具有良好的應(yīng)用前景。一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)（NCT 01281852）［11］主要觀察順鉑+紫杉醇聯(lián)合維拉帕利單藥維持治療頑固或復(fù)發(fā)性宮頸癌的療效，共納入34例患者，報(bào)告的劑量限制性毒性為4級(jí)呼吸困難、持續(xù)3周的3級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥以及發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥；即使最大劑量（400 mg）維拉帕利也僅1例出現(xiàn)劑量限制性毒性；在有效性方面，不同劑量（50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg）維拉帕利治療的共29例可測(cè)量疾病患者的總客觀緩解率（objective response rate，ORR）為34%，400 mg劑量時(shí)相對(duì)危險(xiǎn)度為60%；總?cè)巳褐形籔FS為6.2個(gè)月，OS為14.5個(gè)月。但在臨床試驗(yàn)（NSC 737664）［12］中維拉帕利聯(lián)用托泊替康治療頑固性或復(fù)發(fā)性宮頸癌的療效不佳。該試驗(yàn)共納入27例患者，全部受試者均未觀察到完全應(yīng)答，中位PFS為2個(gè)月，中位OS為8個(gè)月；常見不良事件為貧血（59%）、血小板減少（44%）、白細(xì)胞減少（22%）和中性粒細(xì)胞減少（19%）。此外，PARP抑制劑也可能增強(qiáng)癌細(xì)胞對(duì)放療的敏感性。一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)NIVIX（NCT 03644342）［13］開始招募受試者探討新輔助化療后尼拉帕利聯(lián)合盆腔放療在轉(zhuǎn)移性浸潤(rùn)性宮頸癌中的療效。抗血管生成抑制劑與PARP抑制劑的聯(lián)合用藥同樣具有潛力。GOG 240試驗(yàn)［14］主要觀察PARP抑制劑與抗血管生成抑制劑聯(lián)合用藥的療效，研究結(jié)局顯示托泊替康/紫杉醇化療聯(lián)合抗血管生成抑制劑貝伐珠單抗可提高轉(zhuǎn)移性、持續(xù)性及復(fù)發(fā)性宮頸癌患者的生存期及應(yīng)答率。魯卡帕利與貝伐珠單抗聯(lián)合用于復(fù)發(fā)性宮頸癌治療的Ⅱ期臨床試驗(yàn)Clovis-001（NCT0 3476798）［15］也在進(jìn)行中，結(jié)果值得期待。

3 PARP抑制劑與子宮內(nèi)膜癌

相對(duì)傳統(tǒng)病理分型，分子分型更利于預(yù)測(cè)子宮內(nèi)膜癌患者的預(yù)后及對(duì)靶向藥物的反應(yīng)，因此越來越多的研究探索PARP抑制劑在不同子宮內(nèi)膜癌分子分型下的作用機(jī)制和臨床治療意義。

3.1 PARP抑制劑在子宮內(nèi)膜癌中的臨床前研究

DNA 錯(cuò)配修復(fù)（mismatch repair，MMR）基因異常是導(dǎo)致微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高突變（microsatellite instability hypermutated，MSI-H）型子宮內(nèi)膜癌的重要原因，可參與DNA單鏈斷裂修復(fù)，維持基因組穩(wěn)定。研究顯示約25%的子宮內(nèi)膜癌伴MMR蛋白缺失，而MMR系統(tǒng)缺陷可介導(dǎo)合成致死作用；MMR通路上相關(guān)基因表達(dá)下調(diào)還可增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)PARP抑制劑的敏感性［16-18］。ZHAO等［19］在MSI-H型子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)其伴有顯著的同源重組缺陷，以PARP抑制劑為代表的DNA雙鏈斷裂誘導(dǎo)劑在體外實(shí)驗(yàn)中同樣顯示對(duì)MMR缺陷型腫瘤產(chǎn)生良好的抑制作用。PARP抑制劑與MMR及相關(guān)通路因子的關(guān)系值得深入研究。

第10號(hào)染色體同源丟失性磷酸酶基因和張力蛋白基因（gene of phosphate and tension homology deleted on chromsome ten，PTEN）是一種參與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑癌基因，能拮抗磷酸肌醇3激酶（PI3K）通路活性，也是子宮內(nèi)膜癌尤其是POLE突變亞型最常見的基因突變之一，其突變可與PARP抑制劑聯(lián)合引發(fā)腫瘤細(xì)胞的合成致死作用［20-21］。也有研究在PTEN缺陷的細(xì)胞系和腫瘤模型中觀察到PARP抑制劑潛在的效用，與PI3K抑制劑可能具有協(xié)同作用。BIAN等［22］研究發(fā)現(xiàn)PTEN缺陷的子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞對(duì)奧拉帕利單藥無反應(yīng)，但聯(lián)合PI3K抑制劑可增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)PARP抑制劑的敏感性。PHILIP等［23］報(bào)道，相比PTEN野生型細(xì)胞，PTEN突變型細(xì)胞對(duì)PARP抑制劑更敏感，且PI3K抑制劑可通過下調(diào)RAD51表達(dá)而增強(qiáng)PARP抑制劑作用。因此認(rèn)為，MMR和PTEN可能是PARP抑制劑的潛在治療靶點(diǎn)，有望成為子宮內(nèi)膜癌治療的新選擇。

3.2 PARP抑制劑在子宮內(nèi)膜癌中的臨床研究

PARP抑制劑在子宮內(nèi)膜癌的臨床研究也處于起步階段。目前兩項(xiàng)研究正在觀察單藥維持治療的療效，其中一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT 03745950）［24］即將招募研究對(duì)象以評(píng)估奧拉帕利單藥維持治療鉑敏感型晚期子宮內(nèi)膜癌。另一項(xiàng)尼拉帕利的Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT 03016338）［25］也正在復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者中進(jìn)行。此外，PARP抑制劑與ICIs的協(xié)同作用也備受關(guān)注。Ⅰ期臨床研究（NCT 02484404）［26］報(bào)告，納入的9例受試者（卵巢癌9例，子宮內(nèi)膜癌1例，乳腺癌1例）均對(duì)西地尼布、奧拉帕利和度伐單抗三藥聯(lián)合治療方案具有良好耐受性，臨床受益率為67%，該研究也初步證實(shí)PARP抑制劑聯(lián)合ICIs用藥的可行性。目前評(píng)估魯卡帕利及奧拉帕利與ICIs聯(lián)合用藥的Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT 03572478［27］、NCT 03951415［28］）也正在轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者中進(jìn)行。臨床前研究顯示了PARP抑制劑與PI3K/AKT/mTOR通路抑制劑聯(lián)合用藥在子宮內(nèi)膜癌中的潛力［23］?；诖耍衿谂R床試驗(yàn)（NCT 03586661）［29］將評(píng)估尼拉帕利聯(lián)合PI3K抑制劑庫(kù)潘尼西（Copanlisib）在復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌及卵巢癌中的安全性及有效性。另一項(xiàng)奧拉帕利與AZD2014聯(lián)合用藥的Ⅰ期臨床研究（NCT02208375）［30］已在復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌及三陰乳腺癌中展開，以最大耐受劑量和最佳劑量為研究的主要終點(diǎn)。此外，PARP抑制劑與抗血管生成抑制劑的協(xié)同用藥，例如奧拉帕利與西地尼布（NCT 03660826）［31］、魯卡帕利與貝伐珠單抗（NCT 03476798）［32］聯(lián)合用于治療復(fù)發(fā)性/難治性子宮內(nèi)膜癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)（以PFS為主要終點(diǎn)）也正在進(jìn)行中，期待其研究結(jié)果。

4 PARP抑制劑與子宮肉瘤

子宮肉瘤是來源于子宮間質(zhì)、平滑肌或結(jié)締組織的惡性腫瘤，占子宮惡性腫瘤的2%～5%，主要分為子宮平滑肌肉瘤（leiomyosarcoma，uLMS）、子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤及子宮癌肉瘤3種病理類型，其中以u(píng)LMS最為常見。uLMS尤其是晚期患者預(yù)后不佳，生存率僅為10%～15%，復(fù)發(fā)率高達(dá)45%～75%［33］。SELIGSON等［34］對(duì)2 548例軟組織肉瘤標(biāo)本進(jìn)行HRD檢測(cè)，結(jié)果顯示約10%的uLMS患者存在BRCA1/2突變，其中4例伴BRCA2突變的uLMS患者接受奧拉帕利治療后疾病無進(jìn)展生存時(shí)間均不少于15個(gè)月，提示PARP抑制劑可能在uLMS治療中發(fā)揮重要作用。一項(xiàng)奧拉帕利與替莫唑胺聯(lián)合用藥的Ⅱ期研究（NCT 03880019）［35］正在晚期和轉(zhuǎn)移性肉瘤患者中進(jìn)行。

5 小結(jié)

PARP抑制劑使卵巢癌的綜合治療產(chǎn)生了巨大的變革。臨床試驗(yàn)及真實(shí)世界研究的結(jié)果均顯示，PARP抑制劑顯著延長(zhǎng)了卵巢癌患者，尤其是BRCA突變及HRD陽(yáng)性患者的無進(jìn)展生存時(shí)間。相比卵巢癌，PARP抑制劑在子宮惡性腫瘤中的臨床試驗(yàn)尚處于起步階段，但大量臨床前研究顯示，PARP高表達(dá)與腫瘤發(fā)病機(jī)制、化療耐藥的產(chǎn)生及預(yù)后有關(guān)；體外實(shí)驗(yàn)也顯示了PARP抑制劑在子宮惡性腫瘤治療中的潛力。此外，PARP抑制劑與ICIs、血管生成抑制劑及酪氨酸激酶抑制劑等靶向藥物的聯(lián)合用藥也成為進(jìn)一步的研究方向，研究結(jié)果值得期待，有望為預(yù)后不佳的子宮惡性腫瘤患者，尤其是期別較晚、復(fù)發(fā)性及難治性子宮惡性腫瘤患者帶來新的希望。