周澤宸 余紅平 陳大方

作者單位：100871 北京 1北京大學公共衛(wèi)生學院流行病學與衛(wèi)生統(tǒng)計學系；530021 南寧 2廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院

近年來，惡性腫瘤成為威脅中國人群健康的重要公共衛(wèi)生問題。根據(jù)國家癌癥中心最新發(fā)布的全國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)［1］，2015年中國新發(fā)惡性腫瘤392.9萬例，惡性腫瘤死亡病例233.8萬例，惡性腫瘤導致的死亡占中國居民全死因的23.9%。隨著中國人口老齡化加劇、城市化加快和居民生活方式改變，惡性腫瘤的危險因素不斷累加，中國惡性腫瘤的發(fā)病和死亡率均呈上升趨勢，腫瘤防控形勢嚴峻。黨的十九大做出“實施健康中國戰(zhàn)略”的重大決策，并于2019年6月由國務院發(fā)布《國務院關于實施健康中國行動的意見》［2］和《健康中國行動（2019—2030年）》［3］，根據(jù)中國惡性腫瘤負擔的實際情況提出癌癥防治行動，“倡導積極預防癌癥，推進早篩查、早診斷、早治療，降低癌癥發(fā)病率和死亡率，提高患者生存質(zhì)量?！?020年8月，國務院健康中國行動推進委員會進一步發(fā)布了《推進實施健康中國行動2020年工作計劃》，就15項主要任務制訂了詳細的工作內(nèi)容和目標。對于癌癥防治，提出要設立癌癥防治行動工作組辦公室、推進區(qū)域癌癥醫(yī)療中心建設、建立癌癥防治科普資源庫、推進腫瘤多學科診療試點工作和發(fā)布中國腫瘤登記年報等?！督】抵袊袆印返奶岢鲶w現(xiàn)了國務院對腫瘤防控的高度重視，以及對通過普及健康知識、參與健康行動、提供健康服務，實現(xiàn)促進全民防癌目標的決心。

1 精準健康管理在腫瘤防控中的應用現(xiàn)狀

精準健康管理（precision health management）是以生物醫(yī)學大數(shù)據(jù)為對象，采用機器學習、生物信息挖掘進行人群精準健康風險建模、評估和預測，并通過人工智能技術，為個人全生命周期提供精準的健康服務，即在特定的時間將特定的干預措施給予特定的人，是一門促進和維護健康的精準管理學科［4］。與傳統(tǒng)的健康管理模式相比，精準健康管理的特點主要體現(xiàn)在以下幾個方面：⑴管理策略更有針對性，避免同質(zhì)化；⑵有能力處理大批量、高維度的數(shù)據(jù)，研究更接近真實情形，結(jié)論更具指導意義；⑶從以疾病為中心轉(zhuǎn)變?yōu)橐越】禐橹行?，實現(xiàn)對健康影響因素的全方位干預，維護全生命周期的健康。腫瘤精準健康管理的內(nèi)容主要包括復雜多源異構(gòu)的腫瘤生物醫(yī)學大數(shù)據(jù)的信息采集、數(shù)據(jù)驅(qū)動的腫瘤精準風險評估和個性化、多樣化的精準干預。

2 腫瘤精準健康管理的內(nèi)容

2.1 腫瘤生物醫(yī)學大數(shù)據(jù)的信息采集

腫瘤的信息采集包含對腫瘤生物標志物的采集和腫瘤相關人群大數(shù)據(jù)的收集。其中腫瘤生物標志物的采集包括環(huán)境及內(nèi)源性致癌物在體內(nèi)暴露的測量、腫瘤分子標志物的篩選以及決定個體對腫瘤易感性差異分子的采集。腫瘤生物標志物十分廣泛，包含核酸、蛋白質(zhì)、糖類、小分子代謝產(chǎn)物、細胞遺傳和細胞動力學參數(shù)，以及體液中的腫瘤細胞本身等多種類型。生物標志物的采集是腫瘤早期篩查、風險評估、診斷和治療方法選擇的基礎。

與目前基于組織病理學和臨床表現(xiàn)的管理指南相比，基于腫瘤基因組和多組學（表觀基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組、代謝組、宏基因組等）的生物標志物采集可實現(xiàn)更精確的腫瘤亞型分類，使惡性腫瘤高?；颊叩玫皆缙谥委煟p少低患病風險個體不必要的治療和監(jiān)測。KILLCOYNE等［5］研究發(fā)現(xiàn)，Barrett食管患者作為食管癌的高危人群，在組織病理轉(zhuǎn)變前10年，其活檢組織的基因組信號也可以區(qū)分進展性疾病和穩(wěn)定性疾病。據(jù)此，該研究團隊開發(fā)出一種統(tǒng)計模型，利用基因組數(shù)據(jù)精確預測Barrett食管患者罹患食管癌風險的高低，以實現(xiàn)對高風險人群的早期干預，并避免低風險人群不必要的治療和侵入性檢查。GU等［6］通過整合基因組分析確定近2 000例兒童和成人的B細胞急性淋巴細胞白血?。˙-ALL）的基因組圖譜，共確定了23種B-ALL亞型，其中包含8種新亞型，且每種亞型具有不同的基因組和臨床特征以及結(jié)果。B-ALL分子多樣性的發(fā)現(xiàn)也有助于推動精準藥物的開發(fā)，從而改善B-ALL的治療和結(jié)果。目前新一代測序技術的發(fā)展也大幅降低了基因組測序成本，提高了測序的通量，使腫瘤基因組測序的廣泛應用成為可能。英格蘭國家健康體系（NHS）于2019年開始為所有英格蘭兒童癌癥患者提供全基因組測序，以減少有害藥物和治療方案的應用，以及減少因化療、放療而出現(xiàn)健康問題的年輕患者數(shù)量［7］。

表觀基因組學（epigenomics）是指在DNA序列不變的情況下，對DNA甲基化或組蛋白修飾的全基因組鑒定。表觀遺傳是控制基因表達和細胞表型的主要調(diào)控機制。多種腫瘤存在其特異的甲基化譜，特定基因DNA甲基化在腫瘤的早期診斷、分期分級評估、個體化治療藥物選擇中的應用也日益增多。HAO等［8］利用3個不同數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)信息區(qū)分肺癌、肝癌、乳腺癌和結(jié)腸癌的腫瘤組織和正常組織DNA甲基化差異，發(fā)現(xiàn)甲基化分析可以區(qū)分癌組織和正常組織，3組數(shù)據(jù)矩陣所有樣本的預測準確率＞95%，甲基化生物標志物在癌癥分子表征中的效用對診斷和預后評估均具有意義。

轉(zhuǎn)錄組學（transcriptomics）主要用于定性和定量檢測RNA轉(zhuǎn)錄，特別是mRNA，但也可以擴展到其他類型的非編碼RNA。通過轉(zhuǎn)錄組學技術，構(gòu)建正常及腫瘤狀態(tài)細胞或組織基因表達譜，有助于鑒定兩者間的差異表達基因，從而實現(xiàn)腫瘤亞型細分。UHLéN等［9］使用超級計算機分析來自約8 000個腫瘤標本包括17種主要人類癌癥，并報道了“人類癌癥轉(zhuǎn)錄組病理學地圖”，發(fā)現(xiàn)超過2 000個基因?qū)颊呱婢哂胁煌潭鹊挠绊?，為潛在藥物新靶點的開發(fā)提供了新的思路。CHAN等［10］對314例Ⅳ期胰腺癌患者進行全基因組測序和全轉(zhuǎn)錄組測序，依據(jù)分子特征將基底樣型和典型性型胰腺癌分類并重新定義為基底樣A型、基底樣B型、混合型、典型性A型和典型性B型胰腺癌共5類，并為患者制定了分階段、分亞型的精準化臨床治療策略。

蛋白質(zhì)組學（proteomics）是研究生物樣品中特定時間內(nèi)存在的蛋白質(zhì)種類和數(shù)量。大多數(shù)生物過程由蛋白質(zhì)控制，因此測量腫瘤細胞狀態(tài)下的蛋白質(zhì)組改變較基因組更能反映腫瘤特征，為腫瘤的亞型分類提供依據(jù)。JOHANSSON等［11］對45例乳腺癌進行蛋白質(zhì)組深入定量分析，基于PAM50分類首次概括了乳腺癌亞型，并將預后不良的基底樣和管腔B型腫瘤進一步細分。我國于2014年啟動了“中國人類蛋白質(zhì)組計劃”（Chinese Human Proteome Project，CNHPP）。以此計劃為基礎，JIANG等［12］通過整合蛋白質(zhì)組學數(shù)據(jù)，表征了110對與乙型肝炎病毒感染有關的臨床早期肝細胞癌組織和非癌組織，將臨床早期肝細胞癌分為S-I、S-II和 S-III三個亞型，發(fā)現(xiàn)了每個亞型的不同臨床特征及術后需要的不同治療方案，從而實現(xiàn)肝細胞癌的個體化治療。

代謝組學（metabolomics）的特征是對氨基酸、脂肪酸、碳水化合物和脂類等細胞代謝活動合成的代謝產(chǎn)物進行量化。在疾病狀態(tài)下，代謝產(chǎn)物水平或某些代謝產(chǎn)物比例會改變，可以反映出腫瘤等復雜疾病中異常的代謝功能。YANG等［13］通過比較84例癌癥惡病質(zhì)患者、33例前期惡病質(zhì)患者、105例體重穩(wěn)定癌癥患者和74名健康對照者的血清和尿液代謝組差異，從而構(gòu)建了一個明確的腫瘤惡病質(zhì)診斷模型。CHAN等［14］采用核磁方法對胃癌患者、胃部良性病變患者以及健康人的尿液進行代謝組學分析，發(fā)現(xiàn)9種代謝物在組間有顯著差異，進一步采用LASSO-LR回歸建立通過2-羥基異丁酸、3-吲哚硫酸酯、丙氨酸3種代謝物組合區(qū)分胃癌患者和健康人的模型，AUC達0.95。以上研究結(jié)果說明，這些生物標志物的發(fā)現(xiàn)對臨床腫瘤早期診斷具有重要價值。

此外，微生物組（microbiome）、宏基因組（metagenome）等組學技術也處于新興階段，在發(fā)現(xiàn)腫瘤生物標志物方面同樣具有較大潛力，尤其是與腸道菌群密切相關的消化道腫瘤［15］。YACHIDA等［16］采用宏基因組和代謝組聯(lián)合分析，檢測結(jié)直腸癌不同階段的糞便樣本，發(fā)現(xiàn)梭桿菌門、擬桿菌門和硬壁菌門的豐度隨腫瘤惡性程度增加而增加；同時利用這些菌群豐度數(shù)據(jù)，采用隨機森林和 LASSO回歸區(qū)分健康對照與不同分期結(jié)直腸癌患者，使腸道菌群的物種類型成為結(jié)直腸癌診斷的潛在標志物。

2.2 數(shù)據(jù)驅(qū)動的腫瘤精準風險評估

腫瘤風險評估是對健康個體的腫瘤患病風險或腫瘤患者的并發(fā)癥及死亡危險性的量化評估。與傳統(tǒng)的風險評估方法相比，腫瘤精準風險評估采用機器學習、生物信息挖掘等技術，可更精確地從數(shù)據(jù)庫中篩選出具有預測能力的風險變量進行風險評估，準確識別高風險個體，從而快速實施有效干預，大幅提高醫(yī)療效率。

機器學習通過識別健康大數(shù)據(jù)中各個變量間的交互模式解決復雜問題，基本步驟為將全部數(shù)據(jù)分為訓練集和測試集，在訓練集中建立模型，在測試集中對模型進行驗證。機器學習主要分為有監(jiān)督學習和無監(jiān)督學習。有監(jiān)督學習利用標記后的數(shù)據(jù)集構(gòu)建預測模型，常用于分類和回歸。無監(jiān)督學習利用未標記的數(shù)據(jù)，試圖從數(shù)據(jù)的隱藏模式中識別新的疾病機制、基因型或表型。常見的用于構(gòu)建疾病風險評估的預測模型方法有人工神經(jīng)網(wǎng)絡、支持向量機、隨機森林、XGboost模型等方法。例如，前列腺癌的風險評估通?；谇傲邢偬禺惪乖╬rostatespecific antigen，PSA），然而PSA單獨評估的準確性有限。PERERA等［17］利用美國前列腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌和卵巢癌篩查項目（the prostate，lung，colorectal and ovarian cancer screening trial，PLCO）中 4 548 例患者的數(shù)據(jù)，綜合年齡、PSA、游離PSA和游離PSA與總PSA比率等指標，采用密集卷積神經(jīng)網(wǎng)絡構(gòu)建前列腺癌風險預測模型，發(fā)現(xiàn)預測的效果（AUC=0.72）顯著優(yōu)于PSA單獨的預測效果（AUC=0.63）。

生物信息數(shù)據(jù)挖掘主要包括基因組分析、轉(zhuǎn)錄組分析、表觀基因組分析、蛋白組分析、宏基因組分析和生物網(wǎng)絡分析等。ZHONG等［18］采用基因功能聚類方法，在全基因組范圍內(nèi)篩選非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）的差異表達基因，發(fā)現(xiàn)與增強腫瘤遷移和侵襲性相關的特定信號轉(zhuǎn)導通路的激活可顯著提高NSCLC患者術后發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的風險，同時建立了NSCLC高危轉(zhuǎn)移風險預測模型。

在健康個體方面，腫瘤精準風險評估的關鍵在于腫瘤早期篩查，主要為應用高靈敏度和高特異度的篩檢試驗方法，找出已經(jīng)發(fā)生惡性腫瘤但尚處早期或超早期的個體，從而進行進一步診斷和及時的早期臨床處置，進而改變惡性腫瘤自然進程，延緩腫瘤進展，降低腫瘤再發(fā)風險和死亡風險。此外，對腫瘤患者的早期臨床處置還可避免高消耗治療，節(jié)約醫(yī)療成本。從20世紀中葉至今，世界范圍內(nèi)陸續(xù)出現(xiàn)了許多針對腫瘤的篩查項目和試驗，比如美國的國家肺癌篩查試驗（National Lung Cancer Screening,NLST）［19］,PLCO［20］，東亞地區(qū)針對上消化道腫瘤的一系列篩檢項目，英國卵巢癌篩查協(xié)作試驗 (UK Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening,UKCTOCS)［21］等。腫瘤具有流行率低、篩查有侵入性、篩查成本高的特點，然而目前一些腫瘤的篩檢策略較為粗放，篩查前無法精準定位高獲益人群，篩檢后也無法準確識別高進展風險人群。腫瘤的精準篩查需要篩檢試驗經(jīng)大規(guī)模隨機對照試驗證實有效，且具有相應衛(wèi)生經(jīng)濟學價值，并在篩檢前和篩檢后對人群進行精確分層，才能節(jié)約醫(yī)療資源，提高篩檢保護效果，減少篩檢的附帶損害。以食管癌為例，中國研究者于2012年以河南省太行山區(qū)某縣為研究現(xiàn)場，啟動了國際范圍內(nèi)首個評價內(nèi)鏡篩檢食管癌效果與衛(wèi)生經(jīng)濟學價值的人群隨機對照試驗——“ESECC（endoscopic screening for esophageal cancer in China）”研究［22］。ESECC研究系統(tǒng)構(gòu)建了食管癌“發(fā)病”與“進展”兩個風險預測模型，發(fā)現(xiàn)碘染色特征的指示變量在食管病變進展風險預測中的獨立作用，聯(lián)合碘染色特征的內(nèi)鏡篩檢可以顯著提高食管癌進展風險的預測準確率，實現(xiàn)食管癌進展風險評估精準化與個體化，并有針對性地制定篩檢后的復查策略。

2.3 腫瘤的精準干預

2.3.1 精準藥物干預 腫瘤的精準藥物干預主要為分子靶向治療（molecular targeted therapy）。分子靶向治療藥物通過干擾特定的分子靶點阻止腫瘤細胞生長、分化、周期調(diào)控、侵襲和轉(zhuǎn)移。在過去的十多年中，許多經(jīng)美國食品和藥物管理局(Food and Drug Administration,FDA)批準的分子靶向療法在治療包括乳腺癌、白血病、結(jié)直腸癌、肺癌和卵巢癌等腫瘤中表現(xiàn)出了顯著成效［23］。

一類分子靶向藥物對表達特定生物標志物的腫瘤細胞或組織有效。然而如果分子靶向藥物與腫瘤表達出的靶分子不匹配，那么靶向治療的效果可能弱于非靶向化療藥物治療效果。因此如何精準識別對靶向藥物有效的患者群體是腫瘤分子靶向治療的難點。ALVAREZ等［24］通過系統(tǒng)藥物擾亂實驗，從機制上鑒定調(diào)控腫瘤細胞狀態(tài)的主調(diào)節(jié)蛋白的協(xié)同作用，然后根據(jù)藥物逆轉(zhuǎn)這些作用的能力對藥物進行了優(yōu)先排序，系統(tǒng)地確定靶向單個患者的腫瘤依賴性藥物的優(yōu)先順序，還據(jù)此開發(fā)了精準腫瘤學網(wǎng)絡，以期找到最適合的治療藥物，結(jié)果在212例胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者中得到驗證。此外，近年也有研究發(fā)現(xiàn)，部分蛋白質(zhì)可以改變腫瘤細胞對藥物或其他治療方法的敏感性，為癌癥的精準化治療提供新研究線索和基礎。ALI等［25］發(fā)現(xiàn)Ring和YY1結(jié)合蛋白（Ring and YY1 binding protein，RYBP）能通過抑制腫瘤細胞的DNA修復，致使其對DNA損傷更敏感，從而使化療或放療更有效地殺滅腫瘤細胞，進而有助于預測化療獲益患者，以及開發(fā)通過激活RYBP蛋白的新型靶向藥物。

腫瘤細胞的新發(fā)突變也會產(chǎn)生新的突變蛋白，稱為腫瘤新抗原。但是，同種惡性腫瘤在不同個體上的新抗原有較大差異。因此，應用基因組測序篩選不同患者的特異性腫瘤新抗原，并制備特異的腫瘤疫苗，可能是腫瘤精準治療的有效策略［26］。其中，在各類腫瘤中，黑色素瘤基因組的突變頻率最高，腫瘤新抗原位點也較多，因此成為研究個體化腫瘤疫苗的首選模型。SAHIN等［27］對黑色素瘤患者的腫瘤組織進行全外顯子組測序和RNA測序，以篩選攜帶非同義突變且與HLA有高親和性的基因，且制備了13～20種不同的含有新腫瘤抗原的多肽疫苗，并在13例患者中展開試驗，結(jié)果多肽疫苗在60%的患者體內(nèi)引起了T細胞免疫反應，8例患者治療后1年內(nèi)均未見復發(fā)。由此認為，腫瘤疫苗特異性強，且副作用較小，流程更加簡單，在腫瘤精準治療方面具有較好的應用前景。

2.3.2 精準營養(yǎng)干預 精準營養(yǎng)是通過綜合個體多方面的信息從而給出獨特的膳食建議，涵蓋的信息包括個體當前的營養(yǎng)狀態(tài)、生活方式、生理狀態(tài)、代謝指征、腸道微生物特征、遺傳背景等。目前常用于腫瘤患者評估的三種營養(yǎng)篩查工具分別是營養(yǎng)風險篩查（nutritional risk screening，NRS-2002）、營養(yǎng)不良篩查工具（malnutrition screening tool，MST）和患者主觀整體評估（patient-generated subjective global assessment,PG-SGA）［28］。其中在腫瘤患者營養(yǎng)干預中，腫瘤惡病質(zhì)的診斷和管理是一個重要挑戰(zhàn)。在腫瘤早期利用生物標志物進行腫瘤惡病質(zhì)風險評估可對患者預后和生存期產(chǎn)生重要影響。既往研究發(fā)現(xiàn)，IL-1β抗腫瘤蛋白水平與腫瘤惡病質(zhì)的主觀測量(體重減輕、食欲下降)和客觀測量（白蛋白和CRP水平）密切相關［29］；惡病質(zhì)患者的白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-8（IL-8）［30］和血管緊張素Ⅱ（AngiotensinⅡ）［31］水平均顯著高于非惡病質(zhì)患者；痩蛋白水平用于惡病質(zhì)篩檢試驗具有較高的靈敏度（79%）和特異度（73%）［32］。未來利用這些生物標志物對腫瘤患者進行營養(yǎng)狀態(tài)評估和惡病質(zhì)風險分級，對及時給予適當?shù)臓I養(yǎng)支持以及預防惡病質(zhì)的發(fā)生具有重要意義。

2.3.3 精準生活方式干預 不良生活方式是造成多種惡性腫瘤發(fā)病和不良預后的重要危險因素。常見的與惡性腫瘤相關的不良生活方式包括外源致癌物暴露、吸煙、飲酒、缺乏運動和缺乏水果蔬菜攝入等。改變不良生活方式可以預防癌癥發(fā)生，降低癌癥死亡率。傳統(tǒng)的生活方式干預通常是一類腫瘤制定一種干預方案。而精準醫(yī)學理念下的生活方式干預為依據(jù)個人的遺傳背景、疾病分型、生活形態(tài)、家庭和社會文化因素等個體差異，以大數(shù)據(jù)為基礎，運用現(xiàn)代信息技術為個體提供最適合的干預策略。SUZUKI等［33］在一項基因組規(guī)模的跨種族分析研究中發(fā)現(xiàn)，一個胃癌亞型有明顯的酒精相關突變特征和強烈的東亞特異性，而具有這類突變的人群即使少量飲酒也會顯著增加罹患胃癌風險，表明基因突變與飲酒的結(jié)合可能是東亞人群胃癌發(fā)病及高發(fā)的重要危險因素。因此，結(jié)合基因組測序結(jié)果能更有針對性地對特定人群進行戒酒干預，從而降低胃癌發(fā)生風險。既往關于肺癌患者術后運動干預的研究［34-35］發(fā)現(xiàn)，術后狀態(tài)評估良好的患者，術后2周的呼吸訓練能減少術后并發(fā)癥發(fā)生，縮短拔管時間，而術后狀態(tài)較差的患者術后并發(fā)癥并未減少。由此可見，癌癥患者的運動干預也應綜合評估全面信息，從而制定系統(tǒng)化、個性化的運動處方，避免“千人一方”的干預方式。在我國，JIN等［36］團隊基于全基因組整合分析和中國超大型前瞻性隊列研究，通過多基因遺傳風險評分（polygenic risk score，PRS）評價生活方式干預對胃癌的預防效果，發(fā)現(xiàn)生活方式和遺傳負荷與中國人群的胃癌發(fā)病風險獨立相關且存在聯(lián)合效應，不同遺傳風險的人群堅持健康生活方式均可降低胃癌發(fā)病風險。

3 小結(jié)與展望

隨著人類基因組計劃完成，分子生物學、生物信息學和大數(shù)據(jù)挖掘等技術飛速發(fā)展，腫瘤的健康管理已進入精準化時代。在信息采集方面，精準健康管理側(cè)重于基因組和多組學的生物標志物信息，在分子層面全面地解析腫瘤的個體易感性、發(fā)病機制與潛在的治療靶點。在風險評估方面，精準健康管理側(cè)重于機器學習和生物信息挖掘的應用，這很大程度上增強了對大規(guī)模、高通量、多源異構(gòu)數(shù)據(jù)的利用，從而實現(xiàn)更準確的人群分層。在干預方面，精準健康管理注重個性化的干預策略，力求為每一位健康個體或腫瘤患者提供最適合的預防或治療方案。為實現(xiàn)《中國健康行動》中的癌癥防治目標，未來仍需在全國推廣精準健康管理的理念，加強精準醫(yī)療最新研究成果的轉(zhuǎn)化應用，建立新的癌癥防治指南體系，從而全面降低癌癥發(fā)病率和死亡率，延長生存期，減輕癌癥的疾病負擔，為實現(xiàn)全民健康，助力全面小康打下基礎。