陳寄梅

（廣東省心血管病研究所//廣東省人民醫(yī)院心外科//廣東省華南結(jié)構(gòu)性心臟病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東廣州 510100）

我國出生缺陷高發(fā)，發(fā)病率約5.6%。每年新增病患超90 萬例，30%～40%在出生后死亡或致殘，給家庭和社會(huì)造成巨大負(fù)擔(dān)，已成為影響我國出生人口健康的重大問題。隨著高齡孕產(chǎn)婦比例上升，出生缺陷發(fā)病率也將逐漸增高。先天性心臟?。ㄏ刃牟。┪痪映錾毕菔孜?，約占26.7%，國際上先心病發(fā)病率為6～12‰［1］。我國每年新出生15～20 萬先心病患兒，我團(tuán)隊(duì)首次在我國進(jìn)行大樣本人群前瞻性流行病學(xué)研究，經(jīng)過13 年的研究，監(jiān)測新生兒120 萬以上，發(fā)現(xiàn)我國活產(chǎn)兒1 周、1 個(gè)月和1 年時(shí)累積先心病檢出率分別為9.7‰、9.9‰和11.1‰［2］。先心病發(fā)病率呈上升趨勢，從2004 年的3.74‰到2014 的11.29‰，嚴(yán)重威脅了我國人口健康。絕大部分先心病患兒需要手術(shù)或介入治療，我國每年防治費(fèi)用超過100 億元。由于先心病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，國際上迄今仍缺乏有效的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測和一級預(yù)防，我國大多數(shù)基層醫(yī)院仍缺乏產(chǎn)前早期無創(chuàng)篩查診斷、產(chǎn)后早期干預(yù)診療技術(shù)，在社區(qū)人群中缺乏有效的三級防治方法和干預(yù)模式。因此，建立我國“孕前-產(chǎn)前-生后”全鏈條的先天性心臟病三級綜合防治規(guī)范化體系，建立綜合防治示范基地，開展應(yīng)用示范和評價(jià)，建立符合中國國情且具有代表性的先天性心臟病綜合干預(yù)模式，有望提高我國防控先心病的能力和效果，改善我國出生人口素質(zhì)。本文將圍繞國內(nèi)外先心病的發(fā)病機(jī)制和危險(xiǎn)因素，以及三級防控體系展開論述總結(jié)。

1 先天性心臟病的發(fā)病機(jī)制及一級預(yù)防

1.1 先天性心臟病的發(fā)病機(jī)制

以往的研究表明，70%～85%的先天性心臟畸形是由遺傳因素和環(huán)境因素之間復(fù)雜的相互作用引起的［3］。先心病患者中染色體異常的發(fā)生率高達(dá)18%～22%［4］，包括21 三體綜合征（唐氏綜合征）、18 三體綜合征（Edwards 綜合征）、22 號染色體長臂缺失（DiGeorge 綜合征）、4 號染色體短臂缺失（Wolf-Hirschorn 綜合征）以及5 號染色體短臂缺失（貓叫綜合征）、特納綜合征等［5］?；蛲蛔円彩窍刃牟〉囊粋€(gè)重要遺傳病因［6］，迄今為止，約25%的先心病可由基因突變解釋，目前證實(shí)的與先心病相關(guān)的基因數(shù)目超過50 個(gè)，包括轉(zhuǎn)錄因子、信號通路基因及心臟結(jié)構(gòu)組分基因，基因缺失或突變是最常見的異常［7］。近來全基因組測序技術(shù)的發(fā)展揭示了表觀遺傳修飾在先心病病因?qū)W中的作用越來越重要，提供了除基因改變外，另一個(gè)了解先心病發(fā)病機(jī)制的新途徑，如DNA 甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA 分子表達(dá)等。

1.2 先天性心臟病的可防控因素及一級預(yù)防

先天性心臟畸形的形成主要是在孕早期，任何孕早期影響胚胎發(fā)育的環(huán)境因素都有可能影響胎兒心臟的發(fā)育，Donofrio 等［1］總結(jié)了先心病比較確定和可疑的危險(xiǎn)因素主要包括：母親患有糖尿病、自身免疫性疾病、苯丙酮尿癥、心臟疾病、感染、藥物暴露如孕晚期服用非甾體類抗炎藥等。研究顯示環(huán)境中的化學(xué)物質(zhì)如：煙草煙霧、甲醛、酒精、鎘、鉛、砷等都會(huì)通過改變表觀遺傳修飾從而影響基因表達(dá)導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)發(fā)育異常［8］。成人期形成的與吸煙有關(guān)的基因甲基化大多可逆，可以在戒煙幾年后接近不吸煙者的水平，而胎兒期的煙霧暴露導(dǎo)致的基因甲基化大多是永久的［9］。產(chǎn)前煙霧暴露對基因甲基化的影響比產(chǎn)后母親吸煙及青少年自己吸煙的影響更大［10］。另有研究發(fā)現(xiàn)乙醇暴露會(huì)導(dǎo)致胚胎早期出現(xiàn)血液返流、心內(nèi)膜墊較小，晚期則會(huì)導(dǎo)致瓣膜和中隔缺損，即使是低水平的產(chǎn)前酒精暴露，也會(huì)導(dǎo)致胎兒酒精綜合征，其中，高達(dá)54%的患兒有心臟異常，如瓣膜狹窄［11-12］。至今國際上關(guān)于先心病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測的報(bào)道較少，也沒有成功開展群體干預(yù)的方法。主要原因是多數(shù)研究沒有足夠的病例、沒有多維度和大容量的數(shù)據(jù)。我團(tuán)隊(duì)在2004 年6 月成立了“廣東省先天性心臟病監(jiān)測防治網(wǎng)”，組織了40 家醫(yī)院參加，基本上覆蓋了廣東全省各地，建立起由縣級、市級、省級大型醫(yī)院組合的逐步覆蓋120 萬研究人群的三級防治網(wǎng)絡(luò)。我團(tuán)隊(duì)在廣東省的一項(xiàng)區(qū)域調(diào)查研究［13］表明母親的化學(xué)物質(zhì)接觸史、居住新裝修的房屋、住所距離主要交通干道＜50 m、父親吸煙、母親從事體力勞動(dòng)等與先心病發(fā)病有顯著相關(guān)性。此外，圍產(chǎn)期疾病、藥物因素，包括使用抗生素、孕婦發(fā)熱、糖尿病、流感和先兆流產(chǎn)也是先心病的危險(xiǎn)因素。我們觀察到母親暴露于環(huán)境中的煙草煙霧與先心病的發(fā)病率有顯著的正相關(guān)性，我們還發(fā)現(xiàn)母親的社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位較低，特別是在家庭收入低、教育程度低、父親飲酒的人群中，這些人群子代的先心病發(fā)病率與環(huán)境中煙草煙霧的暴露之間存在協(xié)同作用［3］。我團(tuán)隊(duì)的另一項(xiàng)研究［14］發(fā)現(xiàn)母體血鉛含量水平越高，對先心病的影響越大，這種影響可隨著金屬鎘的同時(shí)暴露而增加以及硒元素的補(bǔ)充而減輕。另外，不同類型先心病之間、流動(dòng)人口與常住人口之間、不同經(jīng)濟(jì)發(fā)展?fàn)顩r地區(qū)之間，先心病危險(xiǎn)因素具有明顯差異性［15］。這些研究結(jié)果對指導(dǎo)我國不同人群開展先心病的群體性一級預(yù)防具有重大意義。

2 先天性心臟病的二級防治

在缺乏有效的一級預(yù)防情況下，產(chǎn)前診斷是最有效的二級和三級預(yù)防手段。隨著胎兒超聲心動(dòng)圖的發(fā)展，通過應(yīng)用四腔心、左室流出道、右室流出道、主動(dòng)脈弓長軸、三血管氣管以及三血管等切面，以節(jié)段探查分析的方法順序觀察胎兒內(nèi)臟、心房、心室、大血管的位置、連接和結(jié)構(gòu)。在清晰的二維圖像上應(yīng)用彩色多普勒或e-Flow 血流顯像模式進(jìn)一步診斷結(jié)構(gòu)變化，先心病的診斷已經(jīng)提前至胎兒期。產(chǎn)前診斷對于受累胎兒合并癥的調(diào)查、預(yù)后、為產(chǎn)后管理做準(zhǔn)備和父母選擇是否繼續(xù)妊娠至關(guān)重要。對于特殊的心臟病變，包括大動(dòng)脈轉(zhuǎn)位、主動(dòng)脈縮窄和左心發(fā)育不全綜合征，產(chǎn)前診斷可以改善預(yù)后，在少數(shù)情況下（主要是嚴(yán)重的左心損傷），可以考慮進(jìn)行胎兒心臟介入治療［16］，國外胎兒先心病的診療已經(jīng)形成指南［1］。

我團(tuán)隊(duì)在國內(nèi)首先開展了先心病產(chǎn)前診斷及治療的相關(guān)研究。前期研究發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)各級醫(yī)療單位的先心病診治水平參差不齊，先心病產(chǎn)前無創(chuàng)篩查診斷技術(shù)主要是胎兒心臟超聲產(chǎn)前診斷，由于操作人員技術(shù)不規(guī)范，咨詢不全面，往往導(dǎo)致先心病產(chǎn)前防治能力不足，對于保證不同機(jī)構(gòu)胎兒心臟超聲診斷的客觀性、技術(shù)指標(biāo)量化和技術(shù)操作可重復(fù)性還存在一定問題。另外，胎兒超聲心動(dòng)圖技術(shù)的發(fā)展與普及使得胎兒先心病在基層醫(yī)院篩查成為可能，但同時(shí)也帶來了另一個(gè)迫切需要解決的問題，即當(dāng)孕婦家庭在面對先心病的胎兒時(shí)，醫(yī)療機(jī)構(gòu)該如何提供個(gè)體化的產(chǎn)前咨詢，幫助其做出切合自身狀況的、理性的、符合倫理學(xué)的妊娠抉擇。

在“十二五”國家科技支撐計(jì)劃課題《復(fù)雜先心病防治網(wǎng)絡(luò)建設(shè)和優(yōu)化治療策略研究》和“十一五”國家科技支撐計(jì)劃課題《提高新生兒及小嬰兒復(fù)雜先心病外科療效的臨床研究》等項(xiàng)目資助下我團(tuán)隊(duì)于2014 年?duì)款^制定了國內(nèi)首個(gè)胎兒心臟病超聲檢查技術(shù)規(guī)范（《廣東省胎兒心臟病超聲檢查技術(shù)規(guī)范》）［17］。通過網(wǎng)絡(luò)的輻射和協(xié)作，培訓(xùn)推廣胎兒先心病診斷技術(shù)，提高基層醫(yī)務(wù)人員技術(shù)水平：共培訓(xùn)產(chǎn)科、心臟超聲、兒科醫(yī)生2000 多人次。同年，我團(tuán)隊(duì)還牽頭制定并頒布了《廣東省胎兒先天性心臟病產(chǎn)前咨詢規(guī)范》［18］，規(guī)范中明確了產(chǎn)前咨詢的對象、人員、場地、時(shí)機(jī)和次數(shù)和咨詢的主要內(nèi)容以及根據(jù)咨詢結(jié)果提出針對不同類型先心病的妊娠意見。十多年來，經(jīng)過多學(xué)科協(xié)調(diào)，我中心已經(jīng)建立了以心臟外科、心臟兒科、產(chǎn)科、影像醫(yī)學(xué)科、新生兒科等多學(xué)科合作團(tuán)隊(duì)，開展產(chǎn)前篩查診斷、產(chǎn)前咨詢、產(chǎn)前干預(yù)、分娩和產(chǎn)后診療的產(chǎn)前產(chǎn)后一體化診療模式及管理流程，并通過“十三五”《先天性心臟病和唇腭裂三級綜合防控技術(shù)的應(yīng)用示范和評價(jià)研究》在國內(nèi)多個(gè)省市進(jìn)行推廣示范應(yīng)用。在產(chǎn)前咨詢中，提供咨詢的醫(yī)務(wù)人員將明確告知孕婦及其家屬胎兒先心病的診斷，介紹正常胎兒心臟和先心病胎兒心臟的差別，解釋該胎兒先心病以及可能合并的其它出生缺陷和遺傳性疾病對于妊娠、分娩、新生兒期、出生后期的影響。介紹該胎兒先心病出生后藥物、介入、外科治療的基本方案，及其治療效果和存在的風(fēng)險(xiǎn)；提供出生后短期、長期預(yù)后信息；根據(jù)胎兒具體情況向胎兒父母及家屬提供產(chǎn)前咨詢意見。對于保留胎兒的孕婦，充分告知胎兒心臟疾病的動(dòng)態(tài)變化，建議每隔4 周復(fù)查胎兒心臟超聲，隨后的產(chǎn)前咨詢重點(diǎn)介紹胎兒心臟病的變化對于胎兒的發(fā)育、生后治療及預(yù)后的影響。總的來說，先心病胎兒的預(yù)后應(yīng)由其自身狀況、孕婦和家庭的態(tài)度、當(dāng)?shù)叵刃牟≈委熕剿鶝Q定。由于先心病也常常合并了其他畸形以及遺傳性疾病，所以診斷先心病的胎兒還需要進(jìn)行羊水或臍血的檢查，排除遺傳性疾病和多發(fā)畸形，才能綜合考慮是否保留該胎兒。孕婦和家庭的態(tài)度很重要，但是決定的主要依據(jù)是醫(yī)務(wù)人員提供的醫(yī)療信息、家庭的經(jīng)濟(jì)狀況和未來家庭的考慮，因此醫(yī)務(wù)人員提供的咨詢非常重要，應(yīng)由具有先心病診療專業(yè)的醫(yī)務(wù)人員負(fù)責(zé)。另外，健全有效的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制是保證產(chǎn)前診斷的危重患兒得益的重要途徑。對于懷疑胎兒先心病的孕婦應(yīng)到規(guī)模較大的先心病治療中心進(jìn)行診斷和咨詢。

3 先天性心臟病的三級防治

產(chǎn)前產(chǎn)后一體化診療模式的推廣，使懷有復(fù)雜危重型先心病胎兒的孕婦選擇具有相關(guān)危重癥救治資質(zhì)的醫(yī)院分娩，實(shí)現(xiàn)了建立由原來產(chǎn)后緊急轉(zhuǎn)運(yùn)先心病患兒到現(xiàn)在產(chǎn)前平穩(wěn)轉(zhuǎn)運(yùn)孕婦新的轉(zhuǎn)運(yùn)方式以及先心病救治的綠色通道，通過縮短救治時(shí)間，提高重癥先心病救治成功率。此外，產(chǎn)前診斷促使多數(shù)先心病在產(chǎn)后得到確診，使醫(yī)務(wù)人員和家庭掌握先心病患嬰，特別是重癥患嬰的最佳治療時(shí)機(jī)，提高療效，降低病死率，改善預(yù)后。先心病宮內(nèi)治療是當(dāng)今備受關(guān)注的干預(yù)手段之一。胎兒先心病可能在懷孕期間進(jìn)展，導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的心肌或肺損傷。早期宮內(nèi)介入治療可以改變胎兒血流動(dòng)力學(xué)，避免心臟結(jié)構(gòu)繼發(fā)改變，有利于心臟正常發(fā)育或終止畸形向復(fù)雜轉(zhuǎn)化，簡化出生后的手術(shù)方法，增強(qiáng)療效，避免胎兒夭折和因手術(shù)復(fù)雜產(chǎn)生的巨大手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，提高新生兒存活率，改善其生活質(zhì)量。1991 年，英國倫敦Allan 和Tynan 醫(yī)生團(tuán)隊(duì)［19］進(jìn)行了首例經(jīng)導(dǎo)管胎兒主動(dòng)脈瓣球囊擴(kuò)張術(shù)，并獲得了成功，從而改善左心功能和左心血流，扭轉(zhuǎn)對左心結(jié)構(gòu)的持續(xù)損傷最終達(dá)到促進(jìn)左心生長并防止左心發(fā)育不全綜合征的進(jìn)展［1］。目前胎兒心臟介入的主要技術(shù)包括：胎兒主動(dòng)脈瓣成形術(shù)（FAV）、胎兒肺動(dòng)脈瓣成形術(shù)（FBV）以及胎兒房間隔成形術(shù)等。我中心在國際上首次成功開展產(chǎn)時(shí)胎兒心臟外科手術(shù)，拓展了產(chǎn)時(shí)外科手術(shù)的適用范圍；在國內(nèi)首次成功開展胎兒心臟介入治療，實(shí)施肺動(dòng)脈瓣球囊擴(kuò)張術(shù)治療復(fù)雜心臟畸形。

先心病治療的成功率是檢驗(yàn)先心病三級防控效果的最重要的指標(biāo)。新技術(shù)和優(yōu)化策略的使用能明顯提高干預(yù)的成功率。我中心應(yīng)用影像學(xué)新技術(shù)，創(chuàng)新外科術(shù)式和優(yōu)化治療策略提高了復(fù)雜先心病外科治療水平，建立了與國際接軌的先心病手術(shù)數(shù)據(jù)評價(jià)系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)了先心病外科手術(shù)質(zhì)量控制與評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)國際化。我中心基于2009-2016 年登記的15 360 例手術(shù)病例，總手術(shù)死亡率為1.77%，手術(shù)死亡率從2009 年的2.56%下降至2016 年的1.33%，均低于同期歐洲地區(qū)的死亡率。復(fù)雜先心病主要病種法洛氏四聯(lián)癥、肺靜脈異位引流、房室管畸形、單心室、肺動(dòng)脈閉鎖的手術(shù)死亡率分別為1.75%、1.95%、2.44%、2.56%、5.39%，均低于同期歐洲地區(qū)的手術(shù)死亡率2.37%、4.74%、2.82%、3.22%、5.73%。新生兒手術(shù)死亡率從2009-2012 年的13.94%下降至2013-2016 的8.12%。這些數(shù)據(jù)都充分展示了我國的先心病治療水平已經(jīng)取得長足的進(jìn)展，并處于國際先進(jìn)水平。此外，可能有利于降低先天性心臟病患嬰的治療費(fèi)用［20］。協(xié)調(diào)好產(chǎn)科、新生兒科、麻醉科、心兒科、心臟外科、醫(yī)學(xué)影像科等多個(gè)科室的合作，是能否體現(xiàn)產(chǎn)前產(chǎn)后一體化診療模式優(yōu)勢的關(guān)鍵［20］。

幾十年前，先心病被認(rèn)為是一種兒科疾病，因?yàn)榇蠖鄶?shù)嚴(yán)重病變的患者很少生存至成年。由于近幾十年來超聲心動(dòng)圖、麻醉、重癥監(jiān)護(hù)，經(jīng)皮介入尤其是心臟手術(shù)方面的重大進(jìn)展，兒童先心病的治療和干預(yù)策略有了很大改善，曾經(jīng)在兒童時(shí)期致命的缺陷現(xiàn)在可以被成功修復(fù)或減輕，由于這些成功，90% 以上的先心病患兒有望生存至成年，成人先心病患者的數(shù)量現(xiàn)在超過了兒童先心病患者，同時(shí)由于成人先心病獨(dú)有的病理生理特點(diǎn)如：肺動(dòng)脈高壓、妊娠、心律失常、感染性心內(nèi)膜炎、基礎(chǔ)代謝性疾病、心理障礙等，在診斷治療處理并發(fā)癥及預(yù)后方面不同于兒童，因此，我們同時(shí)非常重視成人先心病常見合并癥的處理，規(guī)范其處理原則，以期延長患者壽命和提高生存質(zhì)量［21］。這就要求我們同時(shí)要建立起對先心病患者的全生命周期的健康管理體系。本人在國內(nèi)率先開展了成人先心病的治療研究，開設(shè)了全國首個(gè)成人先心病病區(qū)，舉辦了全國首屆成人先心病論壇，普及成人先心病專業(yè)概念與診療共識(shí)，研究適合中國國情的成人先心病治療的策略與流程。經(jīng)過多年耕耘發(fā)展，目前在廣東省心血管研究所，先心病從胎兒-新生兒-兒童-青年-中年-老年的人生各年齡段都能得到有效的治療，在全國率先建立起先心病全生命周期防治的健康管理體系。

4 總結(jié)與展望

綜上所得，先心病“可防可治”！減少危險(xiǎn)因素的暴露，有望降低我國先天性心臟病的發(fā)病率；早期篩查診斷有助于醫(yī)務(wù)人員與家庭共同做好分娩預(yù)案以及出生后早期治療，廣泛推廣產(chǎn)前篩查診斷技術(shù)，通過培訓(xùn)協(xié)作輻射基層、社區(qū)醫(yī)院，形成基于社區(qū)人群的防治技術(shù)和防治策略，有利于提高我國社區(qū)人群先心病的救治成功率和有效性；實(shí)現(xiàn)先心病治療關(guān)鍵技術(shù)的創(chuàng)新和優(yōu)化治療策略，以及全生命周期的治療與管理，有助于提高我國先心病的臨床治療成功率，減少并發(fā)癥，提高和改善患者生活質(zhì)量和社會(huì)功能。

廣東省心血管病研究所先心病團(tuán)隊(duì)，通過十多年的努力，建立了先心病三級防治體系，相關(guān)的研究取得了階段性的技術(shù)成果，將繼續(xù)通過國家“十三五”重點(diǎn)研究研發(fā)計(jì)劃，在全國范圍內(nèi)建立“孕前—產(chǎn)前—生后”全鏈條的先心病三級綜合防治規(guī)范化體系，建立綜合防治示范基地，開展應(yīng)用示范和評價(jià)。我們將把先心病防治的關(guān)口繼續(xù)前移，對育齡人群，對圍孕期家庭開展孕前、產(chǎn)前的科普教育，并通過風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測對所有備孕夫婦進(jìn)行針對性、個(gè)體化的指導(dǎo)和行為干預(yù)。全面促進(jìn)胎兒心臟篩查診斷技術(shù)以及產(chǎn)前咨詢的規(guī)范化，同時(shí)實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)程超聲診斷和培訓(xùn)；利用視頻進(jìn)行產(chǎn)前咨詢，提高胎兒先心病產(chǎn)前診斷和咨詢的效率，擴(kuò)大先心病產(chǎn)前診斷和咨詢的覆蓋面。同時(shí)，讓老百姓從認(rèn)識(shí)胎兒期先心病開始，了解先心病產(chǎn)前產(chǎn)后一體化診治的就醫(yī)路徑，從而提高整體人群的先心病二級防治水平。在基層社區(qū)醫(yī)院應(yīng)用推廣產(chǎn)前、產(chǎn)后“一體化”診療技術(shù)，建立評價(jià)體系，客觀評價(jià)其干預(yù)效果，建立臨床干預(yù)路徑和群體干預(yù)模式并評價(jià)其經(jīng)濟(jì)效益。我們將通過項(xiàng)目的實(shí)施，提出適合我國國情的防治模式，建立符合中國國情且具有代表性的出生缺陷綜合干預(yù)模式，提高我國出生缺陷防控能力，改善出生人口素質(zhì)。與此同時(shí)針對先心病的多因素致病性，如何開展全面的一級預(yù)防；針對產(chǎn)前篩查如何保證胎兒心臟超聲診斷的標(biāo)準(zhǔn)一致性以及技術(shù)操作可重復(fù)性；針對復(fù)雜先心病患兒的干預(yù)時(shí)機(jī)以及干預(yù)方式的選擇；針對成人先心病患者的全生命周期健康管理等問題還有很多工作需要完成。