肖黃夢，陳 妍，裴 玲，利澤庭，黃曉宇，李延兵，肖海鵬，曹筱佩

（中山大學附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東廣州 510080）

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）是指妊娠期發(fā)生的血糖耐量異常。隨著社會經(jīng)濟發(fā)展和生活水平提高，GDM 的患病率逐年上升［1］。目前全球孕期婦女高血糖患病率約15.8%［2］。GDM 增加圍產(chǎn)期母嬰并發(fā)癥，孕婦產(chǎn)后患2 型糖尿病（type 2 diabetic mellitus，T2DM）的風險亦顯著增加［3］。對GDM 婦女進行嚴格血糖管理，并定期產(chǎn)后血糖檢測，以預防圍產(chǎn)期并發(fā)癥和產(chǎn)后T2DM 的發(fā)生已成為廣泛共識［3-4］。GDM孕婦不僅孕期血糖升高，其血脂水平亦顯著高于非GDM 孕婦［5］。GDM 孕婦血脂異常升高是否對產(chǎn)后糖脂代謝的轉(zhuǎn)歸存在影響，目前鮮有文獻報道。本研究對在我院分娩且在產(chǎn)后4～12 周檢測糖脂代謝指標的GDM 患者進行研究，探討孕期異常血脂升高對產(chǎn)后血糖及血脂代謝的影響，為產(chǎn)后代謝異常的防治提供新線索。

1 材料與方法

1.1 研究方案

本研究為前瞻性隊列研究，已通過中山大學附屬第一醫(yī)院倫理委員會審批（倫審［2015］101號）。收集2015年1月至2017年12月在我院產(chǎn)檢和分娩、且孕期確診為GDM 的患者，隨訪其產(chǎn)后4～12周糖脂水平，排除糖尿病合并妊娠、惡性腫瘤、器官移植、使用激素或免疫抑制劑治療、發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒等急性并發(fā)癥、或者存在嚴重心、肝、腎功能損害等。比較孕期血脂正常組及血脂異常組產(chǎn)后血糖血脂轉(zhuǎn)歸情況。

1.2 研究對象

2015 年1 月至2017 年12 月在我院產(chǎn)檢和分娩、且孕期確診為GDM 的患者。

1.3 診斷標準

GDM 的診斷標準參考《中國T2DM 防治指南（2017 年版）》［4］中GDM 診斷標準，產(chǎn)后血糖異常診斷標準參考WHO（1999 年）糖尿病診斷標準。孕期血脂異常診斷按照《威廉姆斯產(chǎn)科學（第24版）》［6］的孕期血脂正常參考范圍：總膽固醇（total cholesterol，TC）4.55～7.73 mmol/L，甘油三酯（triglyceride，TG）0.85～4.31 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-c）1.34～2.25 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-c）1.99～4.76 mmol/L，將超出此范圍的血脂定義為孕期血脂異常升高。產(chǎn)后血脂異常診斷標準參考《中國成人血脂異常防治指南（2016 年修訂版）》［7］血脂分層標準。

1.4 臨床資料收集

人口統(tǒng)計學資料：包括姓名、年齡、身高、孕前體質(zhì)量、民族、職業(yè)、經(jīng)濟收入、醫(yī)保覆蓋、教育程度、既往病史、生育史、家族史等。

孕期臨床資料：包括妊娠24～28 周OGTT 血糖值、GHbA1c 及同一時間檢測的血脂水平（包含TC、TG、HDL-c、LDL-c）。

產(chǎn)后4～12 周臨床資料：包括產(chǎn)后體質(zhì)量、產(chǎn)后腰臀圍、75gOGTT 血糖值、GHbA1c、胰島素水平、血脂水平（包含TC、TG、HDL-c、LDL-c）。

1.5 檢測方法

靜脈血糖水平采用葡萄糖氧化酶法測定，GHbA1c采用高壓液相法測定，胰島素采用ELISA試劑盒測定，TG均采用酶法測定，TC采用膽固醇氧化酶法測定，HDL-c和LDL-c均采用勻相測定法測定。

1.6 計算指標

胰島β 細胞功能指數(shù)（homeostatic model assessment for insulin β-cell function，HOMA-β）：HOMA-β=20 ×空腹胰島素（μU/mL）/（空腹血糖（mmol/L）-3.5）。

穩(wěn)態(tài)模型評估胰島素抵抗指數(shù)（homeostatic model assessment for insulin resistance，HOMA-IR）：HOMA-IR=空腹胰島素（μU/mL）×空腹血糖（mmol/L）/22.5。

1.7 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計分析。服從正態(tài)分布的計量資料采用均值±標準差描述，非正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)和四分位數(shù)間距描述。計數(shù)資料采用頻率描述。兩組計量資料的比較若符合正態(tài)分布則采用兩獨立樣本t檢驗，配對設計的計量資料采用配對t檢驗，不符合正態(tài)分布則采用秩和檢驗（Wilcoxon），兩組計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗。相關(guān)性分析時，若變量服從正態(tài)分布采用Pearson 分析，若變量不服從正態(tài)分布則采用Spearman相關(guān)分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況

入組GDM 患者861 例，根據(jù)排除標準，排除其中173 例，失訪272 例，共416 例納入本研究。所有孕婦于產(chǎn)后4～12 周行體格檢查，并行OGTT、血脂、胰島素水平檢測，平均檢測時間為產(chǎn)后（7.9±1.9）周。按照《威廉姆斯產(chǎn)科學（第24 版）》的孕期血脂正常參考范圍上限值，根據(jù)孕期血脂將入組GDM 婦女分為正常組和異常組，兩組婦女年齡、孕前BIM、孕期血糖均無統(tǒng)計學差異（表1）。

表1 GDM 婦女孕期不同血脂水平的基線資料Table 1 Baseline characteristics of GDM women with different blood lipid levels during pregnancy ［M（P25～P75），±s］

表1 GDM 婦女孕期不同血脂水平的基線資料Table 1 Baseline characteristics of GDM women with different blood lipid levels during pregnancy ［M（P25～P75），±s］

1）：The data is expressed as the median（25 percentile～75 percentile）.BMI：body mass index；FPG：plasma glucose；PG：fasting plasma glucose；TC：total cholesterol；TG：triglyceride；HDL-c：high density lipoprotein cholesterol；LDL-c：low density lipoprotein cholesterol.

2.2 孕期與產(chǎn)后的血糖、血脂水平

本研究GDM 婦女其產(chǎn)后空腹血糖和GHbA1c較孕期明顯升高，產(chǎn)后OGTT 2 h 血糖較孕期顯著降低。GDM 婦女產(chǎn)后4～12 周血脂水平較孕期呈下降趨勢，其中產(chǎn)后TC、TG 和HDL-c 水平均顯著低于孕期；產(chǎn)后LDL-c 水平與孕期相比無統(tǒng)計學差異（表2）。

表2 GDM 婦女孕期與產(chǎn)后血糖、血脂水平的比較Table 2 Comparedlipid and glucose level during pregnancy with postpartum in GDM

2.3 GDM 婦女產(chǎn)后4～12 周血糖、血脂異常比例

416 例GDM 婦 女 產(chǎn) 后4～12 周 有160 例（38.5%，160/415，1 例數(shù)據(jù)缺失）OGTT 異常，大部分（88.1%，141/160）表現(xiàn)為DM 前期，其中2 例（0.5%，2/416）為空腹血糖受損（impaired fasting glucose，IFG），139 例（33.4%，139/416）為糖耐量減低（impaired glucose tolerance，IGT），19 例（4.6%，19/416）為糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）。143 例（34.4%，143/355，61 例數(shù)據(jù)缺失）GDM 婦女產(chǎn)后4～12 周表現(xiàn)為不同類型血脂異常，其中單純高TC血癥、高TG 血癥、低HDL-c 血癥、高LDL-c 血癥分別占總?cè)藬?shù)的31.3%、5.8%、19.0%、1.4%。

2.4 GDM 婦女孕期不同血脂水平及其產(chǎn)后糖脂的比較

入組的GDM 婦女中，孕期血脂高于正常參考值上限者334 例，異常比例高達80.3%。比較兩組間產(chǎn)后糖脂代謝情況，結(jié)果顯示，兩組婦女產(chǎn)后BMI【（22.7±3.0）kg/m2vs.（23.0±2.8）kg/m2】、產(chǎn)后腰圍【（78.1±6.8）cmvs.（78.8±7.0）cm】及空腹和OGTT 2 h血糖及胰島素水平、HOMA-β、HOMA-IR無統(tǒng)計學差異，但孕期血脂異常組產(chǎn)后的TC、LDL-c、TG 水平顯著高于孕期血脂正常組（表3）。其中孕期高TC 血癥、高LDL-c 血癥GDM 婦女產(chǎn)后血脂異常的比例分別高達81.4%、79.2%。

表3 GDM 婦女孕期不同血脂水平其產(chǎn)后糖脂的比較Table 3 Comparison of postpartum blood glucose levels in GDM women with different blood lipid levels during pregnancy

2.5 孕期血脂水平與產(chǎn)后代謝參數(shù)的相關(guān)分析

分別以孕期血脂與產(chǎn)后各代謝參數(shù)進行相關(guān)分析，顯示孕期TG 水平與產(chǎn)后空腹血糖和HOMA-IR 呈正相關(guān)，而HDL-c 水平與產(chǎn)后空腹血糖和HOMA-IR 呈負相關(guān)關(guān)系（P＜0.05；表4）。多重線性回歸分析顯示：產(chǎn)后空腹血糖受孕期HDL-c 影響，而孕期TG、HDL-c 水平對產(chǎn)后HOMA-IR 影響不具有統(tǒng)計學意義（表5，表6）。

表4 孕期血脂與產(chǎn)后空腹血糖及胰島素抵抗的相關(guān)性Table 4 The correlation between gestational lipid and postpartum FBG and insulin resistance

表5 孕期血脂與產(chǎn)后空腹血糖的多重線性回歸分析結(jié)果Table 5 Multiple linear regression of gestational lipid and postpartum FBG

表6 孕期血脂與產(chǎn)后胰島素抵抗的多重線性回歸分析結(jié)果Table 6 Multiple linear regression of gestational lipid and postpartum HOMA-IR

3 討論

為了滿足胎兒生長需要，妊娠期孕婦體內(nèi)脂質(zhì)和脂蛋白水平呈現(xiàn)生理性增高，血漿TC、TG、HDL-c 和LDL-c 水平隨孕期增加逐漸升高，并在妊娠晚期到達峰值［6，8］。分娩后，這些脂質(zhì)和脂蛋白的濃度下降，并于產(chǎn)后4～6 周恢復正常［9］。研究顯示GDM 孕婦的孕期血脂水平更加明顯升高，其產(chǎn)后血脂異常亦較非GDM 婦女嚴重［10-12］，認為與GDM 妊娠期胰島素抵抗更加嚴重，而胰島素抵抗在產(chǎn)后短期內(nèi)并未完全解除有關(guān)。本組資料中，參照威廉姆斯孕期血脂正常參考范圍，GDM孕婦孕期血脂異常的比例高達75.4%，而在分娩后的4～12 周，血脂異常的比例仍高達39.4%，顯示GDM 婦女無論是孕期還是產(chǎn)后早期均存在不容忽視的高比例的血脂異常。這些血脂異常升高是否是GDM 孕婦產(chǎn)后糖尿病和心血管疾病發(fā)病顯著升高危險因素之一，值得深入研究。

在本隊列中，我們探討GDM 婦女孕期血脂異常與產(chǎn)后早期糖脂代謝異常的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)GDM 孕期血脂異常者，產(chǎn)后TC、LDL-c、TG 水平明顯升高，產(chǎn)后血脂異常比例亦明顯高于孕期血脂正常者，其中孕期高TC 血癥組產(chǎn)后血脂異常高達81.4%。提示GDM 孕期的血脂異常升高影響產(chǎn)后血脂的恢復，與產(chǎn)后早期高脂血癥顯著相關(guān)。血脂異常是心血管疾病的獨立危險因素，Retnakaran等人研究顯示GDM 產(chǎn)后3 月TC、TG 和LDL-c 水平較非GDM 孕婦升高，并導致其未來患心血管疾病風險增加［13］。Huvinen 等［14］人研究顯示，GDM婦女產(chǎn)后22～28 年TC、TG 和LDL-c 水平升高及HDL-c 水平降低，心血管事件增加。提示GDM 患者不但產(chǎn)后糖尿病發(fā)病率顯著升高，血脂異常亦非常常見，結(jié)合本研究結(jié)果，說明GDM 患者無論是孕期、產(chǎn)后早期以及中遠期均存在顯著升高的高脂血癥，孕期的高血脂增加產(chǎn)后血脂異常風險，需要對孕期異常升高的血脂水平進行積極干預，并重視產(chǎn)后早期血脂的檢測，并終身隨訪血脂水平，以便早診斷、早治療，預防遠期心腦血管疾病的發(fā)生。

本組病例中，雖然兩組空腹血糖、OGTT2 h血糖以及GHbA1c 沒有差異，但相關(guān)分析顯示孕期TG 水平與產(chǎn)后空腹血糖和胰島素抵抗成正相關(guān)，HDL-c 水平與產(chǎn)后空腹血糖和胰島素抵抗成負相關(guān)。提示孕期TG 異常升高增加產(chǎn)后胰島素抵抗。胰島素抵抗是GDM 發(fā)展為糖尿病的重要因素，高濃度TG 在胰島素作用的靶組織中過度沉積，會抑制胰島素和葡萄糖輸送和外周葡萄糖的利用，促進胰島素抵抗［15-16］。提示孕期血脂異?？赡軐Ξa(chǎn)后遠期的糖代謝具有影響，需要積極干預。GDM 孕婦孕期血糖升高增加產(chǎn)后糖尿病的發(fā)生已得到廣泛認識，國內(nèi)外糖尿病防治指南均強調(diào)嚴格控制GDM 婦女孕期血糖水平，產(chǎn)后4～12周需進行OGTT 篩查產(chǎn)后血糖異常，并終身篩查糖尿病，以預防產(chǎn)后糖尿病的發(fā)生發(fā)展［4，17］。然而目前有關(guān)GDM 血脂異常的管理與危害的研究卻相當有限，尚無統(tǒng)一的孕期血脂異常診斷標準，沒有規(guī)范的孕期與產(chǎn)后血脂異常管理指南。本研究顯示GDM 孕期與產(chǎn)后早期血脂異常的比例顯著升高，而孕期的血脂異常與產(chǎn)后早期的糖脂代謝異常顯著相關(guān)，提示積極管理孕期血脂異?？赡苡欣诮档彤a(chǎn)后早期血糖血脂異常的發(fā)生。

綜上所述，GDM 婦女孕期血脂異常比例高，在產(chǎn)后4～12 周除血糖異常比例高之外，血脂異常的比例亦相當高，并且孕期血脂水平異常增加產(chǎn)后血糖、血脂異常風險。GDM 婦女在孕期與產(chǎn)后除嚴格血糖管理外，還要重視血脂異常的篩查與管理。

本研究存在隨訪時間較短的局限性，未能分析GDM 孕期血脂異常對婦女遠期糖脂代謝的影響，將在后續(xù)研究中對孕期血脂異常者進行生活方式干預。我們擬擴大樣本量檢測孕期婦女血脂水平，為建立本地區(qū)孕期血脂的實驗室標準打基礎(chǔ)。