蔡 慧， 聶明明

海軍軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院胃腸外科，上海 200433

由中國腹腔鏡胃腸外科研究組(CLASS)完成的腹腔鏡治療局部進(jìn)展期遠(yuǎn)端胃癌的多中心、隨機(jī)對照臨床研究(CLASS-01)的結(jié)果發(fā)表在JAMA雜志[1]，并被JAMA編輯部作為研究亮點(highlight)發(fā)表述評重點推薦。該研究發(fā)表后在我國的胃腸外科醫(yī)生中引起了巨大反響，深受鼓舞。但是，目前臨床醫(yī)生對該研究結(jié)果的原文解讀可能存在偏差，從而產(chǎn)生誤區(qū)。本文旨在使CLASS-01研究結(jié)果更好地指導(dǎo)臨床實踐，為進(jìn)展期胃癌患者提供更加合理的手術(shù)方案。

1 臨床常見誤區(qū)

1.1 腹腔鏡手術(shù)適合所有進(jìn)展期胃癌 該項研究對象只是針對行遠(yuǎn)端胃癌根治術(shù)的進(jìn)展期胃癌患者，并不適合全胃手術(shù)的患者。對于需全胃切除的進(jìn)展期胃癌腹腔鏡手術(shù)，目前仍在臨床研究中，如韓國的KLASS-06研究。更多全胃切除的腹腔鏡手術(shù)臨床研究還只是針對早期胃癌，如我國的CLASS-02、韓國的KLASS-03和日本的JCOG-1401研究等。

1.2 腹腔鏡手術(shù)適合所有遠(yuǎn)端進(jìn)展期胃癌 在JAMA發(fā)表的這篇文章中雖然沒有詳細(xì)列出入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，但在附錄1、2(supplement 1，2)中有明細(xì)的清單，其中有一條排除標(biāo)準(zhǔn)直接與胃癌病情本身有關(guān)，即胃周腫大或融合淋巴結(jié)直徑超過3 cm(enlarged or bulky regional lymph node diameter larger than 3 cm based on preoperative imaging)的患者，并不在此研究范圍內(nèi)。在發(fā)表的原文中作者已有所強(qiáng)調(diào)的這點應(yīng)引起外科醫(yī)生重視。此外，經(jīng)過新輔助治療、放療(previous neoadjuvant chemotherapy or radiotherapy)或既往有上腹部手術(shù)史(除外腹腔鏡膽囊切除術(shù))[previous upper abdominal surgery (except laparoscopic cholecystectomy)]的患者也不是研究對象。因此，對于上述患者，應(yīng)謹(jǐn)慎采取腹腔鏡手術(shù)。對于新輔助化療后的腹腔鏡手術(shù)，我國正在開展安全性臨床研究(CLASS-03)。

1.3 胃腸外科醫(yī)生都可以做腹腔鏡胃癌手術(shù) CLASS-01研究的兩位主要研究者季加孚教授和李國新教授均強(qiáng)調(diào)，“由經(jīng)驗豐富的外科醫(yī)生實施腹腔鏡遠(yuǎn)端胃癌 D2根治術(shù)，治療局部進(jìn)展期胃癌是安全可行的”[2-3]。當(dāng)然，目前國內(nèi)尚未明確定義怎么才能算“經(jīng)驗豐富”，但是，可以參考日本、韓國同行在開展相同研究時所采用的定義。韓國的KLASS-02研究中，參與研究的外科醫(yī)生至少獨立完成100例以上胃癌手術(shù)，腔鏡、開腹各50例，所在醫(yī)院每年至少有80例以上的胃癌手術(shù)量，手術(shù)質(zhì)量由研究者團(tuán)隊質(zhì)控[4]。日本的JLSSG-0901研究中，參與研究的腹腔鏡外科醫(yī)生必須由日本內(nèi)鏡外科協(xié)會 (Japan Society for Endoscopic Surgery，JSES) 參照內(nèi)鏡外科手術(shù)質(zhì)量評估系統(tǒng)(endoscopic surgical skill qualification system)進(jìn)行評定并獲得通過，而且醫(yī)生必須有50例以上開放胃手術(shù)以及研究中心有20例以上腹腔鏡胃癌根治術(shù)(D2)得到研究者認(rèn)可[5]。

可以比照參與該臨床研究的“14家著名醫(yī)療單位、15個一流外科團(tuán)隊”的胃癌手術(shù)量、團(tuán)隊配合默契程度以及主刀操作熟練程度，也可以參照《腹腔鏡局部進(jìn)展期遠(yuǎn)端胃癌D2根治術(shù)標(biāo)準(zhǔn)操作流程：CLASS-01研究共識》[6]，從中找出差距及改進(jìn)措施。腹腔鏡手術(shù)還是應(yīng)該“由簡到繁”，從早期胃癌開始摸索，逐漸度過學(xué)習(xí)曲線，積累經(jīng)驗，再過渡到進(jìn)展期胃癌，確保手術(shù)質(zhì)量。以患者的利益為核心才是技術(shù)追求的最高目標(biāo)。參與該臨床研究的14家中心均是我國開展腹腔鏡胃癌手術(shù)較早和水平較高的醫(yī)院，并不能代表全國胃腸外科醫(yī)生的總體水平。

2 臨床研究細(xì)節(jié)解讀

該研究是一項腹腔鏡手術(shù)和開腹手術(shù)的非劣效研究，就是為了證明進(jìn)展期胃癌行腹腔鏡輔助遠(yuǎn)端胃癌根治術(shù)效果[主要研究終點是3年無病生存(DFS)]不差于傳統(tǒng)開腹手術(shù)。

在最初制定研究方案時，入組患者胃癌的臨床分期要求是cT2-4aN0-3，估算2組的3年DFS率為72.2%，非劣性邊界值為10%。當(dāng)然，研究達(dá)到了主要目標(biāo)，腹腔鏡組和開腹組的3年DFS率分別為76.5%和77.8%，2組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。而實際病理T1分期，2組分別有116/519(22.4%) 和132/520 (25.4%)，剔除這些病例后，2組間仍有非劣性。

但是，病理分期為Ⅰ期的分別為151/519(29.1%)和152/520(29.2%)，也就是說，該研究共納入了303例早期胃癌，占研究總例數(shù)的29.2%，這些病例與該研究的初衷并不一致。而且，日本JCOG-0912研究[7]和韓國KLASS-01研究[8]已經(jīng)證實，對于遠(yuǎn)端早期胃癌行腹腔鏡手術(shù)和開放手術(shù)，兩者的長期生存沒有差異。如果把CLASS-01研究中的Ⅰ期胃癌(即早期胃癌)患者剔除，非劣性達(dá)到-10.6%，也就超過了10%的邊界設(shè)定，在原文中的討論部分，作者對此進(jìn)行了表述[1]。

此外，該研究中腹腔鏡組有214例(41.3%)和開腹組有216例 (41.6%)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為陰性，超過一半病例病理分期是Ⅰ、Ⅱ期，pⅢ期病例僅占42.3%和42. 5%，且隨著腫瘤分期越晚，腹腔鏡組與開放組生存曲線有分離的趨勢。亞組分析顯示，pⅢ期患者的3年無復(fù)發(fā)生存(RFS)率分別是58.0%和63.8%，對于pT4aN0患者而言，患者3年RFS率分別是81.4%和87.6%；就pT4aN(+)病例而言，3年RFS分別是55.1%和61.8%。上述亞組分析雖然差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義，但是3年RFS率差別在5.8%～6.7%。

我國臨床收治的胃癌中70%為Ⅲ期，這部分患者是否真正適合腹腔鏡手術(shù)仍需要更多高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。一方面需繼續(xù)觀察CLASS-01入組患者的長期生存期；另一方面，也可以期待東亞其他國家類似的研究來進(jìn)一步證實，如日本的JLSSG-0901研究和韓國KLASS-02研究已完成入組和隨訪，研究結(jié)果即將公布，也希望能帶來更明確的佐證，以指導(dǎo)合理開展遠(yuǎn)端進(jìn)展期胃癌的腹腔鏡手術(shù)。

3 總結(jié)及展望

胃腸外科醫(yī)生目前應(yīng)謹(jǐn)慎看待CLASS-01研究結(jié)果，對于有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或分期偏晚的進(jìn)展期胃癌患者采用腹腔鏡手術(shù)需慎重。只有這樣，才能“避免濫用或過度使用腹腔鏡微創(chuàng)技術(shù)，同時確保了醫(yī)生科學(xué)使用、患者充分獲益的治療原則”[2]。制定我國腹腔鏡胃癌手術(shù)指南時需充分考慮國情，局部進(jìn)展期胃癌腹腔鏡手術(shù)可在胃癌手術(shù)量大的醫(yī)學(xué)中心有序開展[9]。

日本、韓國的同行對待腹腔鏡胃癌手術(shù)更加謹(jǐn)慎，均在早期胃癌手術(shù)得到驗證后才開展進(jìn)展期胃癌腹腔鏡手術(shù)的臨床研究，而且研究的設(shè)計也更加苛刻。雖然對于進(jìn)展期胃癌腹腔鏡手術(shù)入組的標(biāo)準(zhǔn)大致相同，均為cT2-4，但對于淋巴結(jié)的限定，日本研究更加嚴(yán)格，為N0-2，而我國和韓國的研究是N0-3。日本JLSSG-0901研究[6]和韓國KLASS-02研究[10]的非劣性邊界值分別為8%和5%，但是日本的研究終點是5年無復(fù)發(fā)生存，相對于我國和韓國的3年無病(復(fù)發(fā))生存觀察期更長。對于腹腔鏡輔助切口長度的要求也更加嚴(yán)格，日本要求在7 cm以下，韓國要求在5 cm以下，而CLASS-01的輔助切口長度為10 cm以下。更短的切口更能體現(xiàn)腹腔鏡手術(shù)的優(yōu)勢，對腹腔鏡手術(shù)的要求也更高，更加便于質(zhì)控。

最后，借此文緬懷我國腹腔鏡技術(shù)的開拓者、也是我國首例腹腔鏡胃癌手術(shù)的實施者鄭成竹教授，他在20年前提出的胃癌腹腔鏡手術(shù)指征“腫瘤小，浸潤淺和轉(zhuǎn)移少”[11]，目前仍有現(xiàn)實意義。他同時也相信“經(jīng)驗豐富的胃腸道腫瘤外科醫(yī)師如果熟練地掌握了腹腔鏡技術(shù)，并通過循序漸進(jìn)的訓(xùn)練，將毫無疑問地能夠完成與開腹手術(shù)同樣高質(zhì)量的胃癌根治性手術(shù)”[12]。這項技術(shù)的應(yīng)用，可能需要更多高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及更久的隨訪結(jié)果來支撐，所有醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步最終是為了更好地服務(wù)患者。