朱欽士 （美國南加州大學(xué)醫(yī)學(xué)院）

（上接2020年第11 期第20 頁）

6 程序性衰老和非程序性（隨機(jī)性）衰老

衰老過程是程序決定的（programmed aging），即由生物內(nèi)部的“時(shí)間表”控制，還是衰老是損傷隨機(jī)積累的結(jié)果，即非程序控制（non-programmed aging）的，這是衰老研究中兩派激烈爭論的問題。

兩派均同意，生長發(fā)育的速度和性成熟的時(shí)間是由程序控制的。不同生物的生長發(fā)育速度不同，但對于同一物種，生長發(fā)育和性成熟的時(shí)間則是高度一致的。例如，不同民族性成熟的時(shí)間（14～15 歲）相差無幾，但與獼猴（Macaca mulatta）的性成熟期3.5～5 歲則明顯不同，與兔子的性成熟期（4～5 個(gè)月）差別更大。如果沒有精密的程序控制，性成熟在物種之內(nèi)高度一致而在物種之間差異巨大是不可想象的。

但在衰老問題上，兩派的意見則不同。反對衰老是程序控制的學(xué)者認(rèn)為，生長發(fā)育和性成熟對生物是正面的發(fā)展，自然可由程序控制；而衰老對個(gè)體的作用是負(fù)面的，由于自然選擇只能對個(gè)體起作用，因此，個(gè)體不可能發(fā)展出并且保持對自身不利的程序，衰老只能是身體受到隨機(jī)發(fā)生的損害且逐漸積累的結(jié)果，即沒有一個(gè)控制程序。

但是，隨機(jī)損害積累的理論無法解釋為何不同物種之間，衰老的速度（對于緩慢衰老的生物反映在壽命上）差異如此之大。與不同物種之間生長發(fā)育的速度差別極大，但在物種內(nèi)性成熟的時(shí)間高度一致的情形類似，不同物種之間壽命也差別極大，但在物種內(nèi)壽命也高度一致。從線蟲的19 d到北極蛤（Arctica islandica）有記錄的507年，動(dòng)物的壽命可相差1 萬倍。同為哺乳動(dòng)物，小鼠的壽命是2～3年，狗的壽命是10～13年，大象是60～70年，差別也有幾十倍。

動(dòng)物的形態(tài)雖然千差萬別，但在分子結(jié)構(gòu)上卻高度一致，例如，DNA 都是由4 種脫氧核苷酸組成的雙螺旋，蛋白質(zhì)都是由20 種氨基酸線性相連組成，而且，同樣功能的蛋白質(zhì)在不同生物中的結(jié)構(gòu)高度相似，故受活性氧的損害機(jī)制也類似。如果動(dòng)物衰老主要是由活性氧引起的，又如何解釋生物衰老的快慢有如此大的差別，生物的壽命能如此不同？

主張衰老過程是由程序控制的學(xué)者則認(rèn)為，自然選擇可對群體起作用，因而可發(fā)展出對群體有利、而對部分個(gè)體（主要是生殖以后的個(gè)體）不利的特性。衰老速度在不同物種之間的巨大差異和在同一物種中的高度一致性，正是程序控制衰老速度的證據(jù)。之所以不同生物衰老的速度不同，是因?yàn)槊糠N生物衰老的速度最適合該物種的生存。

一個(gè)有趣的例子是非洲一類美麗的小魚，在分類學(xué)上都屬于鱂屬（Nothobranchius），但不同種鱂魚的壽命可相差5 倍之多。生活在津巴布韋（Zimbabwe）的物種N.furzeri，由于此地只有短暫的雨季，雨季過后水塘很快干涸，這種鱂魚的壽命只有3 個(gè)月，相當(dāng)于雨季的長度。莫桑比克（Mozambeque）的雨季比津巴布韋長4 倍，此地的N.rachovii則可活9 個(gè)月。另一個(gè)物種N.guentheri，生活在有2 個(gè)雨季的地方，壽命可長達(dá)16 個(gè)月。

只能活3 個(gè)月的N.furzeri生長極為迅速，1 個(gè)月即達(dá)到性成熟，然后多次交配產(chǎn)卵，直至第3 個(gè)月末水塘干涸為止。即使壽命如此短的鱂魚也在生命后期顯出衰老跡象：運(yùn)動(dòng)變慢、骨質(zhì)疏松、肝臟中脂褐素（lipofuscin）顆粒增加。脂褐素由溶酶體中不能被消化的物質(zhì)組成，相當(dāng)于是細(xì)胞無法清除的“廢物”，隨年齡增長而增多，是衰老的重要指征之一，人類的“老年斑”中就含有脂褐素。這說明這種鱂魚的衰老過程與人類相似，只是要快很多，1～2 個(gè)月就可在肝臟中長出“老年斑”，衰老速度比鮭魚還快。

如果衰老是隨機(jī)損傷積累的結(jié)果，如何解釋這3 種同一屬的魚（身體結(jié)構(gòu)極為相似）壽命差別卻如此之大，而且“碰巧”與雨季的長度相符合？更合理的解釋是鱂魚的衰老速度是由程序控制的，是雨季的長短選擇了由程序控制的壽命正好符合這個(gè)長短的魚類。由程序控制的壽命過長或過短，與雨季的長度不匹配，就會(huì)被自然選擇所淘汰，所以，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)的都是壽命與雨季長短相匹配的物種。將這3 種鱂魚在人工條件下飼養(yǎng)，外部條件相同，其壽命的差別仍然存在，說明體內(nèi)控制衰老的程序仍然在起作用。

將生命縮短，看似對個(gè)體不利，但正是這種在壽命上的犧牲換取了物種的生存。非洲鱂魚的例子也再次證明自然選擇可對群體起作用，而且是最重要的作用。

如果衰老過程是程序控制的，該程序是什么？生物的生理功能是由蛋白質(zhì)分子執(zhí)行的，在什么時(shí)候生產(chǎn)什么蛋白、生產(chǎn)多少，就是生物控制生理功能，包括維持和修復(fù)功能的主要手段。因此，若想了解控制衰老的程序，則需了解控制蛋白質(zhì)生產(chǎn)的基因。

7 尋找控制衰老速度的基因

要研究基因在衰老控制中的作用，一個(gè)辦法是尋找自然發(fā)生的壽命異常的個(gè)體，找出引起壽命異常的基因。例如，“維爾納綜合征”（Werner syndrome） 就是在人群中自然發(fā)生的一種非常罕見的提前衰老病癥?；颊吆茉缇桶l(fā)生衰老現(xiàn)象，皮膚如老人狀、毛發(fā)灰白脫落、肌肉喪失、骨質(zhì)疏松、血管硬化、性腺萎縮、眼睛出現(xiàn)白內(nèi)障、心臟病和癌癥發(fā)生率增加等。研究表明，患者的一個(gè)稱為WRN的基因發(fā)生了突變。WRN基因編碼一種稱為DNA 解螺旋酶（helicase）的蛋白，與DNA 的復(fù)制過程有關(guān)。維爾納綜合征的例子說明，單個(gè)基因就能影響人的衰老過程。

但自然產(chǎn)生的壽命異常的個(gè)體畢竟很稀少，要研究基因與衰老的關(guān)系，更有效的辦法是在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中引起大規(guī)模的基因突變，找到能影響壽命的基因。例如，使用能引起基因突變的化合物甲基磺酸乙脂（ethyl methane sulfonate，EMS），在生物中進(jìn)行“飽和突變”，再篩選壽命發(fā)生改變（延長或縮短）的突變種，找出有關(guān)基因。

在過去的幾十年中，由于分子生物學(xué)技術(shù)的迅猛進(jìn)展，科學(xué)家已可根據(jù)需要改變單個(gè)基因的表達(dá)狀況，即進(jìn)行“精準(zhǔn)打擊”。例如，通過基因突變使某個(gè)基因的功能失活（稱為“敲除”，knockout），用抑制性RNA（iRNA）降低基因的表達(dá)效率，或?qū)⒛硞€(gè)基因“放入”細(xì)胞，增加某個(gè)基因的表達(dá)（稱為“超量表達(dá)”，overexpression）。這樣即可觀察單個(gè)基因表達(dá)狀況的改變（提高或降低）對衰老過程的影響。

“飽和突變”和“精準(zhǔn)打擊”的方法都很有效，科學(xué)家也用這些方法得到了大量的研究結(jié)果，揭示了與衰老過程有關(guān)的基因和由這些基因產(chǎn)物（蛋白質(zhì)）組成的信號(hào)通路。

8 胰島素／類胰島素生長因子通路（Insulin/IGF-1 pathway）

與動(dòng)物壽命有關(guān)的信號(hào)通路最先是在秀麗隱桿線蟲（Caenorhabditis elegans，在下文中簡稱“線蟲”）中發(fā)現(xiàn)的。線蟲身體結(jié)構(gòu)簡單，呈兩頭尖的線型，長1 mm 左右，只有1 000 多個(gè)細(xì)胞，生命史短（約20 d），容易培育，且雌雄同體，自我交配即能產(chǎn)受精卵，是科學(xué)研究的模型動(dòng)物之一。

線蟲從受精卵孵化后，會(huì)經(jīng)歷4 個(gè)幼蟲期（L1～L4），3.5 d 即長成為性成熟的成體。產(chǎn)卵期約3～4 d，然后線蟲還可生活10～15 d，具有相對“漫長”的衰老期。

在幼蟲密度過大、食物不足的情況下，線蟲會(huì)進(jìn)入另一種幼蟲期，稱為dauer 幼蟲。dauer 在德文中是耐久（enduring）的意思。進(jìn)入dauer 狀態(tài)的幼蟲停止進(jìn)食，體瘦且身體密度變大，能在饑餓、失水、溫度的極端變化等逆境中存活120 d 左右，類似于單細(xì)胞生物抵抗逆境的孢子。在環(huán)境條件適宜時(shí)，dauer 幼蟲又會(huì)返回正常的生理周期，而且在dauer 狀態(tài)下度過的時(shí)間不會(huì)“算”在線蟲的壽命上，類似于播放時(shí)“暫?！钡臅r(shí)間不會(huì)影響視頻的長度。

由于dauer 狀態(tài)相當(dāng)于是線蟲的“不老”狀態(tài)，而且能抵抗各種逆境，科學(xué)家就想了解線蟲進(jìn)入dauer 狀態(tài)的機(jī)制。為此，科學(xué)家使用突變劑甲基磺酸乙脂對線蟲進(jìn)行“飽和突變”，以找出與形成dauer 幼蟲有關(guān)的基因。這些突變種中的基因都用daf命名，是dauer formation 中dauer 的前2 個(gè)字母和formation 中的第1 個(gè)字母組成的。

這樣的基因共有36 個(gè)，從daf-1到daf-36。直至今天，還有相當(dāng)數(shù)量的daf基因的功能沒有弄清楚，dauer 形成的機(jī)制也不完全清楚，但這些實(shí)驗(yàn)的“副產(chǎn)品”卻極有價(jià)值，有幾個(gè)daf基因與線蟲的壽命有關(guān)，并由此揭示了動(dòng)物控制衰老過程的重要信號(hào)通路。

例如，daf-2基因的突變能使線蟲的壽命加倍。另一個(gè)基因，daf-23的突變，也能使線蟲的壽命加倍。后來發(fā)現(xiàn)，daf-23基因和另一組科學(xué)家在篩選長壽線蟲時(shí)發(fā)現(xiàn)的age-1基因是同一個(gè)基因。如果將daf-2基因和daf-23基因都進(jìn)行突變，線蟲的壽命并不會(huì)進(jìn)一步延長；而且突變daf-2基因和daf-23基因延長線蟲壽命的效果都需要daf-16基因的功能。在daf-16基因功能缺失的線蟲中，無論是daf-2基因的突變或daf-23基因的突變都沒有延長線蟲壽命的效果。這說明daf-2和daf-23（即age-1基因）的產(chǎn)物作用在同一個(gè)信號(hào)傳遞鏈上，它們的效應(yīng)不能疊加。

與daf-2和daf-23基因的突變延長線蟲的壽命相反，突變daf-16基因并不延長，反而縮短線蟲的壽命，要在線蟲中超量表達(dá)daf-16基因才能延長線蟲的壽命。daf-16基因的產(chǎn)物，DAF-16 蛋白（蛋白質(zhì)用大寫字母表示）是一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子（結(jié)合在基因的啟動(dòng)子上，控制基因表達(dá)的蛋白質(zhì)），它所啟動(dòng)的基因能使線蟲在饑餓的狀況下存活得更久，并且增加線蟲對活性氧和極端溫度變化的抵抗能力。因此，daf-16是線蟲的“長壽基因”；而daf-2和daf-23（age-1）則是線蟲的“短壽基因”。

既然這3 個(gè)基因都位于同一條信息傳遞鏈中，為什么daf-2和daf-23基因的突變延長線蟲的壽命，而daf-16基因的突變卻縮短線蟲的壽命？ 進(jìn)一步的研究表明，daf-2基因位于信息傳遞鏈的“上游”，通過daf-23基因抑制daf-16基因的作用，因此，daf-2和daf-23基因的作用與daf-16基因的作用是相反的。

daf-2基因的產(chǎn)物，DAF-2 蛋白，位于細(xì)胞膜上，類似于高等動(dòng)物的胰島素受體；daf-23（age-1）基因的產(chǎn)物，DAF-23 蛋白（AGE-1 蛋白），是一個(gè)激酶（在其他分子上添加磷酸根的酶），稱為“磷脂酰心肌醇-3 激酶”（phosphatidylinositol 3-kinase），簡稱PI3K。它在4，5-二磷酸磷脂酰肌醇（簡稱PIP2）上加一個(gè)磷酸根，使其變成3，4，5-三磷酸磷脂酰肌醇（簡稱PIP3）。

在食物充足時(shí)，線蟲能分泌類似胰島素的物質(zhì)，這些物質(zhì)結(jié)合在DAF-2 蛋白受體上，使其酪氨酸激酶的活性被活化。這個(gè)信息被傳遞到DAF-23（AGE-1）蛋白，即PI3K 上，使其激酶的活性被活 化，將PIP2變 成PIP3。PIP3能使“依賴于PIP3的蛋白激酶”（3- phosphoinositide dependent protein kinase-1，PDK1）被活化，活化的PKD1 又通過AKT-1 激酶使DAF-16 蛋白磷酸化。磷酸化的DAF-16 蛋白會(huì)從細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核外，進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，失去轉(zhuǎn)錄因子的功能。即DAF-2 蛋白接收食物充足的信息，通過DAF-2（AGE-1）蛋白使DAF-16 蛋白失去作用。

DAF-16 的作用是增加線蟲度過逆境的能力，延長線蟲的壽命。由于進(jìn)入成年期的線蟲不再能進(jìn)入dauer 狀態(tài)，DAF-16 的功能就是使成年線蟲也有機(jī)會(huì)“熬”過逆境。在食物匱乏時(shí)，DAF-2 和DAF-23 蛋白不起作用，它們對DAF-16 的抑制作用解除，使DAF-16 能在細(xì)胞核中發(fā)揮抗逆境的作用。而在食物充足時(shí)，DAF-2 和DAF-23 被活化，DAF-16 的功能被抑制，線蟲就快速生長繁殖。因此，線蟲壽命的延長，是在到達(dá)成年后用“拖”的辦法應(yīng)付逆境的一種方式。

這種“順境時(shí)快速生長繁殖，但是抵抗力較差，壽命較短；逆境時(shí)壽命延長，抵抗力增加，以度過逆境”的方式對動(dòng)物的生存很有好處，所以這種做法也被更高等的動(dòng)物，例如模型動(dòng)物果蠅和小鼠，繼承下來以應(yīng)付逆境；線蟲的DAF-2—DAF－23—DAF－16 這一套信號(hào)控制系統(tǒng)也被更高等的動(dòng)物（包括人類）繼續(xù)使用。

在哺乳動(dòng)物例如小鼠和人類中，對應(yīng)DAF-2蛋白的是胰島素受體。但與線蟲只有1 個(gè)胰島素樣物質(zhì)的受體不同，小鼠和人類接受胰島素樣物質(zhì)的受體不止1 個(gè)。在哺乳動(dòng)物中，胰島素的一個(gè)重要功能是促進(jìn)葡萄糖的利用，降低血液中葡萄糖的水平，因此，哺乳動(dòng)物還另外發(fā)展出了類似于胰島素的物質(zhì)“胰島素樣的生長激素”（insulin-like growth factor-1，IGF-1），用于傳遞食物狀況的信息。胰島素和IGF-1 也不使用共同的受體，而使用各自的受體，但這些受體的“中、下游”成分是類似的，作用也相似，因此,這類信息傳遞鏈也被統(tǒng)稱為“胰島素／IGF-1 信號(hào)通路”（insulin／IGF-1 signaling pathway，IIS）。

對應(yīng)線蟲的DAF-23（AGE-1），即PI3K 激酶的，在果蠅和哺乳動(dòng)物中仍然是PI3K 激酶，即傳遞胰島素類物質(zhì)信息的PI3K 激酶，在線蟲、果蠅和哺乳動(dòng)物中都是一樣的。

在果蠅和哺乳動(dòng)物中，對應(yīng)于DAF-16 轉(zhuǎn)錄因子的是FOX（forkhead box）家族中的轉(zhuǎn)錄因子FOXO。在哺乳動(dòng)物中，F(xiàn)OX 轉(zhuǎn)錄因子有100 多個(gè)，分為若干大類，從FOXA 到FOXR，各有不同的功能。其中的O 型，即FOXO 轉(zhuǎn)錄因子，受胰島素／胰島素樣的生長激素的控制。哺乳動(dòng)物有4 種FOXO基因，分別是FOXO1，F(xiàn)OXO3A，F(xiàn)OXO4和FOXO6。FOXO2曾經(jīng)被稱為FOXO3B，以與FOXO3A相區(qū)別，但實(shí)際上是個(gè)偽基因；FOXO5相當(dāng)于魚的FOXO3，因此FOXO2和FOXO5的名稱就被放棄了，但是FOXO3A的名稱卻被保留。

與線蟲的DAF-16 蛋白能幫助線蟲抵抗逆境一樣，F(xiàn)OXO 蛋白是哺乳動(dòng)物抵抗逆境的 “主控開關(guān)”。例如，F(xiàn)OXO 蛋白能增加超氧化物歧化酶2（superoxide dismutase 2，SOD2）和過氧化氫酶（catalase）這2 種抗氧化酶的生產(chǎn)，使動(dòng)物更有效地對抗活性氧的破壞作用。FOXO 蛋白能增加與DNA 損傷修復(fù)有關(guān)的蛋白，例如GADD45（growth arrest and DNA damage 45）和DDB1（DNA damage binding 1） 的產(chǎn)生，提高細(xì)胞修復(fù)DNA 損傷的能力。FOXO 蛋白能促進(jìn)細(xì)胞的自噬活動(dòng)（autophage，即用一種稱為“自噬體”的細(xì)胞器將細(xì)胞內(nèi)的一些內(nèi)容物“吃掉”，消化后形成的氨基酸和脂肪酸等重新被利用），加快細(xì)胞除去受損和不再需要的蛋白，將資源用于細(xì)胞的存活上。FOXO 蛋白能促進(jìn)受損細(xì)胞通過程序性凋亡（apoptosis）而被去除。FOXO蛋白能將葡萄糖的代謝方式從酵解轉(zhuǎn)換為氧化磷酸化，增加葡萄糖利用的效率，并且動(dòng)用脂肪酸作為細(xì)胞的能源。FOXO 蛋白還能延緩細(xì)胞進(jìn)入分裂周期，降低細(xì)胞繁殖的速度。所有這些作用都能增加哺乳動(dòng)物抵抗逆境的能力，并且延長壽命，所以FOXO 真正是動(dòng)物的“長壽蛋白”。

因此，胰島素／IGF-1 信號(hào)通路是控制動(dòng)物壽命的重要信號(hào)通路，從線蟲到果蠅，再到小鼠這樣的哺乳動(dòng)物一脈相承，高度保守。在營養(yǎng)充足時(shí)，胰島素和胰島素樣物質(zhì)分泌較多，這條通路被激活，F(xiàn)OXO 蛋白的功能被抑制，動(dòng)物快速生長繁殖，但抵抗力較低，壽命較短；破壞這條通路的胰島素受體部分或PI3K 激酶部分，對FOXO 蛋白的抑制就被解除，動(dòng)物的生長和繁殖變慢，抵抗力增強(qiáng)，壽命較長。

這條通路中許多成分的活性就與動(dòng)物的壽命有關(guān)。例如，在果蠅中，胰島素受體基因（InR）的突變就能延長壽命。降低PI3K 中起催化作用的亞基蛋白的水平能延長線蟲和小鼠的壽命。FOXO基因的突變降低果蠅對抗活性氧的能力，而超量表達(dá)FOXO 蛋白又能延長果蠅的壽命。

小型狗比大型狗壽命長，血液中IGF-1 的濃度也比較低。類似的情形在小鼠中也被發(fā)現(xiàn)，例如，在2009年，美國的Jackson 實(shí)驗(yàn)室比較了31個(gè)品種小鼠的壽命和血液中IGF-1 的水平。這些小鼠的壽命可相差近4 倍（從251 d～964 d），而壽命的長度與血液中IGF-1 的濃度成反比，壽命最長的小鼠，血液中IGF-1 的濃度也最低。IGF-1受體失活的小鼠也比正常小鼠活得長。

在人類中，由于不可能進(jìn)行基因敲除實(shí)驗(yàn)，這些基因?qū)勖挠绊懖荒芡ㄟ^基因工程進(jìn)行研究，但可通過對基因多態(tài)性的比較觀察這條信號(hào)通路對人壽命的影響。每個(gè)人都具有同樣的基因（男、女在性染色體上的一些基因除外），但基因中核苷酸的序列并不完全一樣，常在單個(gè)核苷酸上有所不同，稱為 “單核苷酸多態(tài)性”（single nucleotide polymorphism，SNP），例如，在基因的某個(gè)位置上，一些人是A（核苷酸中的堿基為腺嘌呤），另一些人是T（堿基為胸腺嘧啶）；一些人是C（堿基為胞嘧啶），另一些人是G（堿基為鳥嘌呤）等。如果這些變化發(fā)生在為蛋白質(zhì)中氨基酸編碼的三聯(lián)碼中，就有可能導(dǎo)致在該位置氨基酸的種類不同，使蛋白的活性變高或變低。如果這些差異發(fā)生在基因啟動(dòng)子中結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子的序列上，就有可能改變啟動(dòng)子對這些轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合強(qiáng)度，啟動(dòng)子的活性也會(huì)有變化，使蛋白生成的量增多或減少。這些細(xì)微的變化可使胰島素／IGF-1 信號(hào)通路中不同部分的活性增高或降低，影響人的壽命。

例如，在2003年，意大利科學(xué)家研究了496 位意大利人（364 位女性和132 位男性）中胰島素／IGF-1 信號(hào)通路中基因多態(tài)性與壽命的關(guān)系。IGF-1受體（IGF-1R）的基因中，在密碼子第1 013 位上有一個(gè)G／A 的多態(tài)性，即有些人在這個(gè)位置是G，另一些人是A。由于每個(gè)人都有2 份IGF-1R基因，所以有GG、GA、AA 3 種組合。研究表明，在長壽的人中，AA 組合的比例比在一般人群中多，血液中IGF-1 濃度最低；而GG 組合在壽命較短的人中比例較高，血液中IGF-1 濃度最高。在人的一種PI3K基因（PI3KCB）中，在-359 bp（即在基因轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)前第359 對堿基）的位置上有T／C 的多態(tài)性，在長壽的人中TT 組合的比例比在一般人群中高，血液中IGF-1 濃度最低；而CC 組合在壽命較短的人中比例較高，血液中IGF-1 的濃度也最高。

2008年，美國科學(xué)家和日本科學(xué)家合作，研究了615 位居住在夏威夷的日裔男性中FOXO3A基因多態(tài)性與壽命的關(guān)系，其中213 位壽命在95歲以上，為長壽組；402 位死于81 歲之前，為對照組。FOXO3A基因在內(nèi)含子1（intron 1，即為蛋白質(zhì)編碼的序列之間的非編碼DNA 序列1） 中有一處多態(tài)性，有TT、TG、GG 3 種組合。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在長壽組中，GG 組合的比例比對照組多1 倍，TG 組合的比例也比對照組高31%，而TT 組合的比例比對照組低31%，所以，G 型有增加人壽命的效果，其中有2 個(gè)G 的人（GG 組合，即2 份GG 型FOXO）的人的壽命最長，有1 個(gè)G 的人（TG）組合的人壽命居間，而沒有G 的人（TT 組合）壽命最短。

這項(xiàng)研究的結(jié)果也得到一項(xiàng)對德國人口研究結(jié)果的支持。2008年，德國和法國的科學(xué)家合作，研究了1 762 位德國人FOXO3A基因的多態(tài)性與壽命的關(guān)系，其中包括338 位百歲以上老人（平均年齡101.6 歲）和731 位對照（平均年齡67.2歲），也發(fā)現(xiàn)FOXO3A基因的多態(tài)性與壽命之間的關(guān)系。東方人和西方人都顯示FOXO3A基因變種與壽命的關(guān)系，說明FOXO3A基因確實(shí)與人的壽命有關(guān)。

胰島素／IGF-1 信號(hào)通路中3 個(gè)關(guān)鍵的蛋白（IGF-1 受體、PI3KCB、FOXO3A）的多態(tài)性都與人的壽命有關(guān)，證明這條通路也是影響人壽命的信號(hào)傳遞鏈。

在脊椎動(dòng)物中，還有一個(gè)因素與胰島素／IGF-1信號(hào)通路密切有關(guān)，從而與動(dòng)物的壽命有關(guān)，這就是生長激素。

（待續(xù)）