辛 佳，趙喜慶，張 利，孫明陽，石文建

(唐山市人民醫(yī)院神經(jīng)外科，河北 唐山 063000)

急性腦梗死是常見的神經(jīng)內(nèi)科疾病之一，中老年人群多發(fā)，具有發(fā)病急促、治療難度大、預(yù)后差等特點(diǎn)。腦部神經(jīng)系統(tǒng)的代謝活動(dòng)完全依賴血液循環(huán)的連續(xù)供應(yīng)，當(dāng)腦部營養(yǎng)供應(yīng)的血管管腔阻塞、變窄無法滿足腦部需求時(shí)，可導(dǎo)致腦組織的缺血缺氧損傷，損害神經(jīng)功能。我國每年新增急性腦梗死病例150萬～200萬，隨著人們生活方式的改變以及社會(huì)老齡化進(jìn)程的加快，老年急性腦梗死的發(fā)病率呈逐年增高趨勢，經(jīng)臨床救治后多數(shù)患者仍存在認(rèn)知功能障礙、肢體障礙、吞咽障礙、腦疝等后遺癥，是腦血管疾病致殘率、病死率較高的首要原因[1]。

藥物治療是急性腦梗死治療的主要手段，恢復(fù)腦血流及改善腦細(xì)胞能量代謝是臨床急性腦梗死治療的關(guān)鍵，常用藥物包括鏈激酶、尿激酶、肝素、雙香豆素等。疏血通注射液屬于中藥制劑，具有活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò)的功效，是治療瘀血阻絡(luò)所致缺血性腦梗死患者急性期治療的常用靜脈溶栓藥物。腦梗死的發(fā)病過程常伴隨免疫炎癥反應(yīng)，腦保護(hù)劑可清除自由基，抑制腦細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞的氧化損傷等，因此，為了有效控制腦梗死患者的病情，臨床常采用溶栓藥物聯(lián)合腦保護(hù)劑的治療方案。徐姣[2]研究發(fā)現(xiàn)，依達(dá)拉奉聯(lián)合疏血通注射液治療急性腦梗死可明顯改善患者神經(jīng)功能，具有較好的臨床療效。近年來，基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)-9、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)與腦梗死的關(guān)系受到廣泛關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)，MMP-9作為細(xì)胞外基質(zhì)蛋白水解酶，能夠下調(diào)VEGF表達(dá)，導(dǎo)致缺血后腦組織新生血管形成障礙，加重組織損傷[3]。本研究主要探討依達(dá)拉奉聯(lián)合疏血通注射液治療老年腦梗死的臨床療效及其對(duì)患者神經(jīng)功能、MMP-9、VEGF的影響，旨在為臨床疾病治療提供理論參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2016年3月至2018年10月唐山市人民醫(yī)院神經(jīng)外科收治91例老年急性腦梗死患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)頭顱CT檢查符合美國神經(jīng)重癥監(jiān)護(hù)學(xué)會(huì)《大面積腦梗死治療指南(2015)》解讀中關(guān)于急性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②發(fā)病<6 h；③年齡>60歲；④臨床資料完整，方便追蹤隨訪；⑤患者或家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①顱內(nèi)出血，腦組織出現(xiàn)不可逆性改變者；②發(fā)病1年內(nèi)發(fā)生顱內(nèi)出血者或發(fā)病3周有胃腸或泌尿系統(tǒng)出血者；③合并嚴(yán)重肝腎功能不全或心臟系統(tǒng)疾病者；④藥物過敏者；⑤采用其他藥物治療者；⑥治療依從性差及中途退出研究者。上述患者根據(jù)治療方案不同分為對(duì)照組和觀察組。對(duì)照組45例，男28例、女17例，年齡53～69歲，平均(61.8±2.5)歲。觀察組46例，男29例、女17例，年齡52～70歲，平均(61.5±2.2)歲。兩組患者性別、年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究方案經(jīng)唐山市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2方法 兩組患者確診后均給予降顱內(nèi)壓、維持水電解質(zhì)平衡、營養(yǎng)支持、控制血壓、吸氧治療等常規(guī)治療。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，對(duì)照組采用依達(dá)拉奉(南京先聲東元制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：20101109)治療，將依達(dá)拉奉30 mg與0.9%氯化鈉注射液100 mL混勻后，在30 min內(nèi)靜脈滴注完畢，每日2次，14 d為1個(gè)療程，連續(xù)用藥2個(gè)療程。觀察組采用依達(dá)拉奉聯(lián)合疏血通注射液(牡丹江友搏藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，批號(hào)：20151214)治療，依達(dá)拉奉使用方法同對(duì)照組，疏血通注射液6 g與0.9%氯化鈉注射液250 mL混勻后靜脈滴注，兩種藥物均每日2次，14 d為1個(gè)療程，連續(xù)用藥2個(gè)療程。

1.3觀察指標(biāo) ①評(píng)估兩組患者治療前后(入院時(shí)、治療結(jié)束時(shí))神經(jīng)功能。采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke scale，NIHSS)[5]、中國腦卒中臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分量表(Chinese stroke clinical neurological deficit scale，CSS)[6]評(píng)價(jià)患者神經(jīng)功能。NIHSS包括意識(shí)水平、凝視、視野、面癱、上肢運(yùn)動(dòng)、下肢運(yùn)動(dòng)、共濟(jì)失調(diào)、感覺、語言、構(gòu)音障礙、忽視癥11項(xiàng)，采用癥狀嚴(yán)重程度等級(jí)評(píng)分法，總分42分，評(píng)分越高，神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重。CSS量表包括意識(shí)、水平凝視功能、面肌、語言、上肢肌力、手肌力、下肢肌力、步行能力8項(xiàng)，總分45分，評(píng)分越高，神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重。②評(píng)估兩組患者的治療效果。參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)(1995年)第4次全國腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議專家共識(shí)及相關(guān)文獻(xiàn)[7]，根據(jù)NIHSS評(píng)估的患者神經(jīng)功能缺損程度和傷殘程度評(píng)價(jià)治療效果，NIHSS評(píng)分減分率>90%，病殘程度0級(jí)，視為治愈；NIHSS評(píng)分減分率46%～90%，病殘程度1～3級(jí)，視為顯效；NIHSS評(píng)分減分率18%～45%，病殘程度>3級(jí)，視為有效；以上標(biāo)準(zhǔn)均未達(dá)到，視為無效?？傆行?1-無效率。③觀察兩組患者治療前后血清MMP-9及VEGF水平。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫分析法檢測患者治療前后空腹血清MMP-9及VEGF水平。采集外周靜脈血4 mL，以離心半徑10 cm,3 000 r/min離心10 min理取上層血清，使用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光分析儀(中國農(nóng)學(xué)科技有限公司，BPCL型)檢測MMP-9及VEGF水平。④評(píng)估兩組患者預(yù)后情況。采用改良Rankin量表評(píng)估患者預(yù)后，0～2分預(yù)后良好，3～6分預(yù)后不良[8]。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者治療效果比較 觀察組治療總有效率明顯高于對(duì)照組[95.7%(44/46)比77.8%(35/45)](χ2=6.348，P=0.012)，觀察組療效優(yōu)于對(duì)照組(Z=5.152，P=0.024)，見表1。

2.2兩組患者神經(jīng)功能缺損評(píng)分比較 治療前，兩組NIHSS評(píng)分、CSS評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組NIHSS評(píng)分、CSS評(píng)分均較治療前下降，且觀察組NIHSS評(píng)分、CSS評(píng)分明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，兩組間、時(shí)點(diǎn)間、組間和時(shí)點(diǎn)間交互作用比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表1 兩組老年急性腦梗死患者治療效果比較 (例)

對(duì)照組：采用依達(dá)拉奉治療；觀察組：采用依達(dá)拉奉聯(lián)合疏血通注射液治療

表2 兩組老年急性腦梗死患者治療前后神經(jīng)功能缺損評(píng)分比較 (分，

對(duì)照組：采用依達(dá)拉奉治療；觀察組：采用依達(dá)拉奉聯(lián)合疏血通注射液治療；NIHSS：美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表；CSS：中國神經(jīng)功能缺損評(píng)定量表

2.3兩組患者血清MMP-9及VEGF水平比較 治療前，兩組血清MMP-9及VEGF水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組治療后MMP-9水平均較治療前降低，觀察組低于對(duì)照組；治療后，VEGF水平高于治療前，觀察組高于對(duì)照組(P<0.05)，兩組間、時(shí)點(diǎn)間、組間和時(shí)點(diǎn)間交互作用比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

組別例數(shù)MMP-9(μg/L)治療前治療后VEGF(ng/L)治療前治療后對(duì)照組45257.9±68.3215.5±57.8192.8±35.3223.8±43.3觀察組46258.2±68.8181.2±55.3192.6±35.0260.5±52.6 組間F=10.341 P=0.000F=8.657 P=0.008 時(shí)點(diǎn)間F=7.685 P=0.017F=7.104 P=0.012 組間·時(shí)點(diǎn)間F=7.027 P=0.019F=7.598 P=0.010

對(duì)照組：采用依達(dá)拉奉治療；觀察組：采用依達(dá)拉奉聯(lián)合疏血通注射液治療；MMP：基質(zhì)金屬蛋白酶；VEGF：血管內(nèi)皮生長因子

2.4兩組患者預(yù)后比較 觀察組預(yù)后良好率明顯高于對(duì)照組[91.3%(42/46)比71.1%(32/45)]，(χ2=6.106，P=0.013)。

3 討 論

急性腦梗死病灶區(qū)域的新生血管能夠有效改善周圍腦組織灌注，延緩因血液循環(huán)障礙導(dǎo)致的腦損傷進(jìn)程，對(duì)縮小梗死面積、重塑神經(jīng)結(jié)構(gòu)具有重要意義。因此，盡快恢復(fù)腦梗死區(qū)域的血液供應(yīng)可促進(jìn)血管新生，是急性腦梗死治療的關(guān)鍵[9]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，急性腦梗死屬于“缺血性中風(fēng)”的范疇，主要源于瘀血陰絡(luò)、陰血虧虛，血瘀是卒中的主要致病因素，其治療的關(guān)鍵在于活血化瘀，應(yīng)給予活血通絡(luò)方藥治療[10]。血管新生與活血化瘀直接相關(guān)，清代唐榮川在《血證論》中指出，化瘀與生新同時(shí)存在，兩者不可分割、不可偏廢，稱為“祛瘀生新”[11]。本研究分別給予兩組老年急性腦梗死患者依達(dá)拉奉以及依達(dá)拉奉聯(lián)合疏血通注射液治療，以促進(jìn)患者腦梗死區(qū)域毛細(xì)血管新生和側(cè)支循環(huán)重建、改善神經(jīng)功能，研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率高于對(duì)照組，且NIHSS評(píng)分、CSS評(píng)分均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，預(yù)后良好率較高。依達(dá)拉奉和疏血通注射液均具有修復(fù)受損神經(jīng)細(xì)胞、改善神經(jīng)功能的作用，兩種藥物聯(lián)合使用治療腦梗死的療效較單獨(dú)用藥擴(kuò)大化，可明顯改善急性腦死患者的預(yù)后。

疏血通注射液由動(dòng)物類中藥水蛭、地龍?zhí)崛《伞Ｆ渲?，水蛭屬于天然多肽類化合物，具有良好的“活血、抗凝”的效果；地龍具有“清熱、通?jīng)絡(luò)、止喘”等功效，多用于高熱狂躁、驚風(fēng)抽搐等病癥的治療。兩味中藥協(xié)同作用，可有效降低血小板、紅細(xì)胞的聚集性和黏滯性，降低血液中纖維蛋白、膽固醇、三酰甘油水平，有助于溶栓及改善血管動(dòng)脈硬化[12]。此外，疏血通注射液還能促進(jìn)腦梗死區(qū)域的血管新生，快速恢復(fù)該區(qū)域的血液供應(yīng)，促進(jìn)受損神經(jīng)細(xì)胞的修復(fù)及功能重建，對(duì)改善患者神經(jīng)功能具有積極作用。

腦組織發(fā)生缺血缺氧后，低氧狀態(tài)可作為信號(hào)激活VEGF/VEGF受體系統(tǒng)，影響梗死區(qū)域VEGF表達(dá)水平及血管內(nèi)皮細(xì)胞生長[13-14]。VEGF是最早用于腦缺血疾病研究的血管生長因子，不僅能夠促進(jìn)腦血管新生，還具有神經(jīng)營養(yǎng)和神經(jīng)保護(hù)作用[15-16]。腦梗死發(fā)病早期，VEGF能夠維持、恢復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞的完整性，延緩梗死區(qū)域內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、壞死的進(jìn)程，避免毛細(xì)血管丟失，還可通過一氧化氮產(chǎn)生的血管平滑肌舒張細(xì)胞，促使側(cè)支循環(huán)血流逐步恢復(fù)；腦梗死后期，VEGF通過刺激缺氧組織協(xié)助重新構(gòu)建有效的組織循環(huán)，促使血管內(nèi)皮增生，避免血管內(nèi)膜增厚，可降低缺血再灌注損傷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。梁秋溪[17]研究證實(shí)，疏血通注射液能夠有效促進(jìn)VEGF高表達(dá)，使梗死區(qū)域及邊緣區(qū)域毛細(xì)血管生成增多，最大限度地改善缺血邊緣區(qū)域的血液循環(huán)，加快缺血組織功能恢復(fù)速度。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組血清VEGF水平較對(duì)照組明顯升高，與上述研究結(jié)果一致。由此可見，疏血通注射液具有較好的神經(jīng)營養(yǎng)和神經(jīng)保護(hù)作用，對(duì)改善腦梗死后的局部腦缺氧狀態(tài)具有積極作用。

腦梗死患者的血管通透性增高，血清MMP-9水平升高。鄧世芳等[18]研究發(fā)現(xiàn)，腦梗死的血流動(dòng)力學(xué)改變、損傷、炎癥及氧化應(yīng)激可激活MMPs系統(tǒng)，導(dǎo)致腦梗死區(qū)域MMP-9過度表達(dá)，破壞腦微血管結(jié)構(gòu)和血腦屏障的完整性，與外周循環(huán)系統(tǒng)炎癥因子合成、分泌的MMP-9共同導(dǎo)致血清MMP-9水平升高。另有研究認(rèn)為，給予急性腦梗死患者M(jìn)MP-9抑制劑可控制血清MMP-9水平及活性，降低炎癥細(xì)胞因子的分泌量，從而控制炎癥反應(yīng)，對(duì)保護(hù)腦組織、改善神經(jīng)功能具有良好作用[19]。由此可見，MMP-9在腦梗死免疫炎癥過程中發(fā)揮著重要作用。依達(dá)拉奉是臨床常用的自由基清除劑，能夠抑制腦梗死區(qū)域的局部血流量降低、脂質(zhì)過氧化，避免腦細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞的氧化損傷[20]。張莉峰等[21]研究發(fā)現(xiàn)，依達(dá)拉奉能顯著降低經(jīng)重組組織型纖溶酶原激活物靜脈溶栓后急性腦梗死患者的MMP-9表達(dá)，并降低溶栓后的出血轉(zhuǎn)化率，安全性較好?？梢姡肋_(dá)拉奉作為腦保護(hù)劑可有效抑制MMP-9高表達(dá)，并通過影響腦組織的病理生理延緩疾病進(jìn)程。

綜上所述，依達(dá)拉奉聯(lián)合疏血通注射液治療老年急性腦梗死的臨床效果顯著，患者預(yù)后良好。