孫 婷，徐明娟

1.海軍軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海 200433 2.上海市松江區(qū)婦幼保健院婦產(chǎn)科，上海 201620

妊娠期高血壓疾病(hypertensive disorders of pregnancy,HDP)是妊娠與血壓升高并存的一組疾病[1-2]，發(fā)病率約6%～8%[3]，可引起孕產(chǎn)婦腦出血、心衰、肝腎功能損害等嚴(yán)重并發(fā)癥，孕產(chǎn)婦死亡率高達(dá)14%、僅次于產(chǎn)后出血，是孕產(chǎn)婦死亡原因的第2位[4]。HDP對(duì)胎兒也有嚴(yán)重影響，包括胎兒窘迫、早產(chǎn)及小于孕齡兒等[5]，對(duì)HDP的早期診斷及防治有重要意義。HDP患者受損的血管內(nèi)皮細(xì)胞可激活血小板及凝血因子，加重妊娠期血液的高凝狀態(tài)、增加血栓形成概率，導(dǎo)致體內(nèi)凝血系統(tǒng)與纖溶系統(tǒng)功能發(fā)生紊亂[6]。Alsheeha等[7]發(fā)現(xiàn)，孕產(chǎn)婦的凝血指標(biāo)可作為HDP的預(yù)測(cè)因子，并能反映其臨床嚴(yán)重程度，在HDP的預(yù)防和干預(yù)中發(fā)揮重要作用。

2017年11月13日由美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(ACC)和美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)聯(lián)合多個(gè)學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)共同制定的新版高血壓指南正式頒布，首次將高血壓定義修改為收縮壓≥130 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒張壓≥80 mmHg[8]。我國(guó)2014年中國(guó)高血壓基層管理指南[9]，收縮壓130～139 mmHg和(或)舒張壓80～89 mmHg歸為正常高值血壓范疇。針對(duì)正常高值血壓的孕產(chǎn)婦，與正常血壓及HDP的孕產(chǎn)婦相比，凝血指標(biāo)及妊娠結(jié)局是否有差異，目前國(guó)內(nèi)外鮮有報(bào)道。因此，本研究旨在通過回顧性病例對(duì)照研究，擬對(duì)收縮壓130～139 mmHg和(或)舒張壓80～89 mmHg的正常高值血壓孕產(chǎn)婦、收縮壓<130 mmHg和舒張壓<80 mmHg的正常血壓孕產(chǎn)婦、收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg的妊娠期高血壓疾病孕產(chǎn)婦，從以下方面展開對(duì)比分析：孕晚期血小板計(jì)數(shù)(platelet count,PLT)，平均血小板體積(mean platelet volume,MPV)，血小板分布寬度(platelet distributing width,PDW)，凝血酶時(shí)間(thrombin time,TT)，凝血酶原時(shí)間(prothrombin time,PT)，活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboptastin time,APTT)和纖維蛋白原(fibrinogen,FIB)的變化；妊娠結(jié)局的比較。

1 資料與方法

1.1 病例資料 回顧分析2015～2017年在本院產(chǎn)檢并分娩的1 500例孕婦的臨床資料，年齡20～44歲，孕前無血液、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，均為單胎妊娠、自然受孕。依據(jù)中國(guó)血壓測(cè)量指南[10]測(cè)量血壓，根據(jù)2014年中國(guó)高血壓基層管理指南及第9版《婦產(chǎn)科學(xué)》對(duì)孕婦進(jìn)行分組。因慢性高血壓與妊娠期高血壓、子癇前期及子癇在發(fā)病機(jī)制及臨床處理上均不同，故本研究未把慢性高血壓納入探討。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 正常高值血壓組：孕20周后血壓<140/90 mmHg，至少2次血壓≥130和(或)80 mmHg。抽樣方法：根據(jù)住院號(hào)隨機(jī)抽樣。正常血壓組：孕期血壓均<130/80 mmHg。抽樣方法：根據(jù)住院號(hào)隨機(jī)抽樣。HDP組：符合《婦產(chǎn)科學(xué)》(第9版)中關(guān)于HDP的診斷標(biāo)準(zhǔn)。抽樣方法：整群抽樣。

排除標(biāo)準(zhǔn)：孕前有血液、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，孕前及孕期應(yīng)用抗凝藥物，多胎，通過輔助生育技術(shù)受孕,有吸煙嗜好。

1.3 觀察指標(biāo)及檢測(cè) 3組對(duì)象孕晚期凝血指標(biāo)：PLT、MPV、PDW、TT、PT、APTT、FIB。3組對(duì)象妊娠結(jié)局：胎盤早剝、產(chǎn)后出血、剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)、羊水過少、小于孕齡兒、胎兒窘迫。采集所有入組對(duì)象孕晚期(正常高值血壓組、正常血壓組和妊娠期高血壓疾病組孕產(chǎn)婦孕周中位數(shù)分別為39.20周、39.10周和38.45周)晨起空腹靜脈血1次。PLT、MPV、PDW：采集靜脈血1.0 mL，置入含有EDTA-K2的真空采血管中，輕輕混勻，采用鞘流DC檢測(cè)法進(jìn)行檢測(cè)，儀器為Sysmex XE-2100全自動(dòng)血液分析儀，試劑為Sysmex XE-2100全自動(dòng)血液分析儀配套試劑。TT、PT、APTT、FIB：采集靜脈血1.8 mL，置入含有3.8%(w/v)枸櫞酸鈉0.2 mL的真空采血管中，1 h內(nèi)分離血漿(3 000 r/min離心15 min)，進(jìn)行檢測(cè)。TT、PT、APTT及FIB采用血漿凝固法，儀器為SIEMENS Sysmex CS5100，試劑為Dade Behring Actin公司Actin試劑。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Epidata建立數(shù)據(jù)庫，SAS 9.1統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。根據(jù)資料所滿足的統(tǒng)計(jì)學(xué)條件，定量資料采用中位數(shù)(median)表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)(α)為0.05。定性資料采用構(gòu)成比(%)或率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)(α)為0.05。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 本研究共調(diào)查孕婦1 500人，其中正常高值血壓組500人，正常血壓組500人，HDP組500人。500名HDP孕婦中，妊娠期高血壓有152人(30.40%)，子癇前期有195人(39.00%)，重度子癇前期有149人(29.80%)，子癇有4人(0.80%)。

比較不同血壓組孕產(chǎn)婦一般資料，結(jié)果(表1)表明：正常高值血壓組孕產(chǎn)婦、正常血壓組孕產(chǎn)婦的年齡中位數(shù)分別為28歲和29歲，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但在孕次、產(chǎn)次、孕前體質(zhì)量、孕前體質(zhì)指數(shù)(body mass index,BMI)、分娩前體質(zhì)量、孕期增重(gestational weight gain,GWG)之間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；正常高值血壓組孕產(chǎn)婦和HDP組孕產(chǎn)婦比，兩者在孕次、產(chǎn)次、GWG間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在年齡、孕期體質(zhì)量、孕前BMI、分娩前體質(zhì)量的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 不同血壓組孕婦一般資料多重比較

2.2 孕晚期凝血指標(biāo)的比較 正常高值血壓組、正常血壓組和HDP組孕產(chǎn)婦孕晚期單次檢測(cè)血小板和凝血功能的孕周中位數(shù)分別為39.20周、39.10周和38.45周。結(jié)果(表2)表明：正常高值血壓組孕產(chǎn)婦的PT、FIB均高于正常血壓組孕產(chǎn)婦，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而PLT、MPV、PDW、APTT、TT差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。正常高值血壓組孕產(chǎn)婦的PLT、APTT高于妊娠期高血壓疾病組孕產(chǎn)婦，而MPV、PDW、PT低于妊娠期高血壓疾病組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但分析結(jié)果沒有發(fā)現(xiàn)兩組對(duì)象在TT、FIB之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 妊娠結(jié)局的比較 結(jié)果(表3)表明：正常高值血壓組孕產(chǎn)婦剖宮產(chǎn)率高于正常血壓組孕產(chǎn)婦，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，在胎盤早剝、產(chǎn)后出血、早產(chǎn)、羊水過少、小于孕齡兒和胎兒窘迫方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。正常高值血壓組孕產(chǎn)婦胎盤早剝、產(chǎn)后出血、剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)、羊水過少、小于孕齡兒和胎兒窘迫低于HDP組孕產(chǎn)婦，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 不同血壓組孕婦孕晚期凝血指標(biāo)多重比較

表3 不同血壓組孕產(chǎn)婦妊娠期并發(fā)癥發(fā)生率多重比較

*Fisher exact test

3 討 論

美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)等機(jī)構(gòu)研究表明收縮壓大于或等于130 mmHg和(或)舒張壓≥80 mmHg的患者，未來發(fā)生心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。將高血壓診斷閾值降低后，將有利于預(yù)防高血壓并發(fā)癥。這一診斷標(biāo)準(zhǔn)更改后，20～44歲女性患者的數(shù)量增加1倍[8]，而孕產(chǎn)婦多在此年齡范圍。全世界每年有超過7萬名孕產(chǎn)婦和50萬名胎兒及新生兒受HDP的影響而死亡[11]。Macdonald-Wallis等[12]研究發(fā)現(xiàn)，從18周開始，即使對(duì)于那些血壓沒有超過妊娠期高血壓疾病閾值的婦女，血壓的增加與胎兒生長(zhǎng)的減少和妊娠的縮短有關(guān)。收縮壓130～139 mmHg或舒張壓80～89 mmHg的正常高值血壓孕產(chǎn)婦，是否具有HDP孕產(chǎn)婦的基本特征，是否存在凝血功能異常，是否影響妊娠結(jié)局，是本研究主要探討的問題。

孕前BMI高、GWG高是HDP較公認(rèn)的高危因素[13]。Gudnadóttir等[14]發(fā)現(xiàn)，孕期BMI與HDP正相關(guān)，與正常體質(zhì)量的女性相比，BMI 25～29.9的女性HDP的發(fā)病率增加了約1.7倍，BMI大于等于30的女性則增加了2.4～3倍。本研究發(fā)現(xiàn)正常高值血壓組孕婦在孕前體質(zhì)量、孕前BMI、分娩前體質(zhì)量方面，均低于HDP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但同時(shí)也發(fā)現(xiàn)，正常高值血壓組孕婦在孕前體質(zhì)量、孕前BMI、分娩前體質(zhì)量、GWG均高于正常血壓組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這在一定程度上表示正常高值血壓是由正常血壓向HDP轉(zhuǎn)化的一個(gè)狀態(tài)。

妊娠期孕婦的凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ增加，凝血功能活性增強(qiáng)，血液處于高凝狀態(tài)，有利于分娩后胎盤剝離面血管內(nèi)迅速形成血栓，防止產(chǎn)時(shí)、產(chǎn)后大出血，促進(jìn)子宮內(nèi)膜的再生和修復(fù)，這是機(jī)體的一種保護(hù)性機(jī)制[15]。與此同時(shí)，因纖溶系統(tǒng)的作用，靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)也相對(duì)較小。但當(dāng)HDP孕產(chǎn)婦血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，1～2 s就有少量血小板黏附于內(nèi)皮下膠原上，形成血小板血栓。血小板消耗增多、破壞加重，導(dǎo)致血小板數(shù)目減少，刺激骨髓生成血小板，而新生的血小板體積較大。因此，代表單個(gè)血小板平均容積的MPV和反映血小板體積大小差異的PDW會(huì)隨之升高。同時(shí)，被激活的血小板還可釋放纖維蛋白原等凝血因子，加速凝血過程[16]。當(dāng)凝血-纖溶平衡在HDP患者中被打破、凝血功能增強(qiáng)時(shí)，胎盤和許多器官的血流被微血栓阻斷，導(dǎo)致各系統(tǒng)代謝紊亂和多器官功能障礙，危及母胎健康及生命。因此，凝血功能可作為預(yù)測(cè)HDP發(fā)病和臨床程度的良好指標(biāo)[17]。

本研究之所以選取血小板參數(shù)(PLT、MPV、PDW)以及凝血四項(xiàng)(TT、PT、APTT、FIB)來反映孕婦的凝血功能，一是國(guó)內(nèi)外均有研究表明這些指標(biāo)對(duì)判斷HDP患者的凝血功能有重要的指導(dǎo)意義[18-20]。二是血常規(guī)及凝血四項(xiàng)的檢驗(yàn)簡(jiǎn)易、快速、普及率高，且作為常規(guī)產(chǎn)檢項(xiàng)目，不額外增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。本研究中，正常高值血壓組孕婦PLT、MPV及PDW與HDP組孕婦相比較，HDP組孕婦的PLT減小、MPV及PDW升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示HDP孕婦的血小板被激活，而正常高值血壓組孕婦的血小板功能則與正常血壓組孕婦無差異。PT、APPT分別代表外源性及內(nèi)源性凝血途徑，F(xiàn)IB既是凝血酶的作用底物，又是纖溶酶重要的靶物質(zhì)。正常高值血壓組與正常血壓組孕婦比較，PT延長(zhǎng)、FIB增加，有顯著差異，說明正常高值血壓組孕婦體內(nèi)纖溶與凝血的相互抗衡。正常高值血壓組較HDP組孕婦PT縮短、APTT延長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果提示是否正常高值血壓孕婦外源性凝血途徑已被激活、而內(nèi)源性凝血途徑尚未被激活，亦或機(jī)體內(nèi)的凝血系統(tǒng)發(fā)生了較為復(fù)雜的變化。

HDP患者血管痙攣、硬化，凝血-纖溶系統(tǒng)受損，胎盤灌注下降，可導(dǎo)致胎盤早剝、產(chǎn)后出血、羊水過少、胎兒窘迫及小于孕齡兒等不良圍產(chǎn)結(jié)局的發(fā)生。終止妊娠是防治病情發(fā)展的唯一有效方法。本研究在妊娠結(jié)局方面，正常高值血壓組與正常血壓組孕產(chǎn)婦剖宮產(chǎn)率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其余均無差異。正常高值血壓組孕產(chǎn)婦在胎盤早剝、產(chǎn)后出血、剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)、羊水過少、小于孕齡兒及胎兒窘迫方面，發(fā)病率均低于HDP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)等[7]學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)發(fā)現(xiàn)，血壓從115/75 mmHg開始，每增加20/10 mmHg，心腦血管疾病的危險(xiǎn)增加1倍或更多，當(dāng)血壓降至130/80 mmHg以下時(shí)，與血壓降至140/90 mmHg以下相比，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了27%，這是美國(guó)2017年高血壓指南更改高血壓定義的主要依據(jù)。但本研究發(fā)現(xiàn)，盡管正常高值血壓組孕產(chǎn)婦在孕次、產(chǎn)次、孕前BMI、GWG、孕晚期PT、FIB及剖宮產(chǎn)率較正常血壓組孕產(chǎn)婦有差異，但胎盤早剝、產(chǎn)后出血、早產(chǎn)、羊水過少、小于孕齡兒及胎兒窘迫的發(fā)病率無明顯升高。這可能是由于美國(guó)高血壓指南針對(duì)的對(duì)象主要是白種人且包括男性，而本研究的對(duì)象為我國(guó)孕產(chǎn)婦，且未對(duì)產(chǎn)婦及新生兒進(jìn)行更長(zhǎng)遠(yuǎn)的跟蹤研究。

綜上所述，本研究結(jié)果提示，盡管正常高值血壓孕產(chǎn)婦部分凝血指標(biāo)發(fā)生變化，但除剖宮產(chǎn)率升高外，不良妊娠結(jié)局并未顯著增加，暫無需將正常高值血壓孕產(chǎn)婦納入妊娠期高血壓疾病特別管理。我國(guó)妊娠期高血壓疾病是否需要一個(gè)新的診斷標(biāo)準(zhǔn)，還需立足于我國(guó)人群進(jìn)行長(zhǎng)期的、大樣本的研究。