蘆晶晶，雷 營(綜述)，周亞茹(審校)

(河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院內(nèi)分泌一科，河北 石家莊 050051)

全球經(jīng)濟快速發(fā)展帶來的生活方式改變和人口老齡化進程的加速，導致糖尿病的患病率明顯增加。調(diào)查顯示，我國糖尿病患病率由1980年的0.67%升至2013年的10.4%[1]。糖尿病的各種慢性并發(fā)癥，包括糖尿病心腦血管病變、糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變和糖尿病足病等，是糖尿病患者致殘和致死的重要原因。然而，糖尿病對人類的危害并不止于此。美國糖尿病學會(American Diabetes Association，ADA)與美國癌癥學會(American Cancer Society，ACS)曾指出：糖尿病，尤其是2型糖尿病患者多種惡性腫瘤的發(fā)病風險增加，如胰腺癌、乳腺癌、甲狀腺癌、子宮內(nèi)膜癌、膀胱癌、結(jié)腸直腸癌、前列腺癌、肝癌及神經(jīng)膠質(zhì)細胞瘤等，其病理機制涉及高血糖、高胰島素血癥/胰島素抵抗、炎癥及肥胖等諸多方面。治療糖尿病的降糖藥物也可影響糖尿病相關(guān)腫瘤的患病率及預后。本文就糖尿病與腫瘤之間的關(guān)系作一綜述。

1 糖尿病患者發(fā)生惡性腫瘤的可能機制

1.1糖尿病與惡性腫瘤的共同危險因素 糖尿病與惡性腫瘤之間具有共同的危險因素，包括①不可控危險因素：如男性、高齡、種族等；②可控危險因素：如超重、腹型肥胖、缺乏體力活動/鍛煉、吸煙、過度飲酒、高脂或高糖飲食等。

1.2糖尿病致惡性腫瘤的可能病理機制

1.2.1高血糖 長期高血糖可作為腫瘤細胞直接和唯一的能量來源，為腫瘤細胞的生長提供條件。此外，長期高血糖可使應激-誘導蛋白3(tribbles homolog 3,TRIB3)的表達增高，高表達的TRIB3與死骨片蛋白1(sequestosome-1,SQSTM1)相互作用,導致SQSTM1無法降解而在細胞中堆積，從而誘導活性氧(reactive oxygen species,ROS)大量蓄積，降低機體的抗氧化能力，并進一步激活多元醇通路、蛋白激酶C通路、晚期糖基化終末產(chǎn)物和己糖胺途徑，引起DNA損傷、突變，增加細胞惡性轉(zhuǎn)化能力，最終導致惡性腫瘤的發(fā)生。

1.2.2胰島素/胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor,IGF)軸 胰島素/IGF軸由胰島素、IGF-1、IGF-2、IGF-1受體(insulin-like growth factor-1 receptor，IGF-1R)、IGF-2R、胰島素受體(insulin receptor，IR)、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白(insulin-like growth factor-binding protein，IGFBPs)組成。胰島素與IGF-1R的β亞基有80%的同源性，與IGF-1有40%～50%的同源性，因此，胰島素可以通過IGF-1通路對細胞產(chǎn)生促有絲分裂作用，后者對腫瘤的發(fā)生和增殖起重要作用。高濃度胰島素和IGF通過胰島素/IGF軸促進腫瘤的發(fā)展。Mutgan等[2]一項研究發(fā)現(xiàn)，胰島素和IGF通過胰島素/IGF軸促進腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，導致胰腺導管腺癌進入進展期。高水平的IGF-1和IGF-2與胃癌的發(fā)生有關(guān)，且均參與了胃癌的侵襲和轉(zhuǎn)移[3]。

1.2.3高胰島素血癥 高血漿胰島素濃度可能通過影響細胞增殖及代謝過程而誘發(fā)腫瘤。胰島素與IR結(jié)合后，使IR酪氨酸殘基磷酸化，后者一方面通過激活MAPK-Ras-Raf途徑，促進細胞的生長和增殖，誘發(fā)腫瘤細胞增殖；另一方面通過激活磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol 3-kinase /protein kinase B，PI3K/AKt)途徑，抑制細胞凋亡。劉林枝等[4]研究發(fā)現(xiàn)，高胰島素血癥是1型子宮內(nèi)膜癌的危險因素(odd ratio,OR=1.103,95%CI=1.012～1.201)，其原因可能與高胰島素血癥促進卵巢合成雄激素，后者使雌激素轉(zhuǎn)化增加，過量的雌激素促進子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生有關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)，與口服二甲雙胍治療相比，皮下注射胰島素治療的2型糖尿病患者發(fā)生結(jié)直腸癌、胰腺癌的風險增加，推測2型糖尿病患者除自身的高胰島素血癥外，外源性胰島素也可能與惡性腫瘤的發(fā)生相關(guān)[5]。其可能的機制除影響胰島素/IGF軸外，還可能通過絲裂原活化蛋白激酶信號傳導通路，促進腫瘤進展[6]。但是，英國前瞻性糖尿病研究(United Kingdom Prospective Diabetes Study，UKPDS)未觀察到應用胰島素導致糖尿病患者腫瘤風險增加。

1.2.4其他因素 參與糖尿病發(fā)生的炎性因子如白細胞介素6(interleukin 6，IL-6)、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等在惡性腫瘤的發(fā)生中均發(fā)揮重要作用，其機制可能與促進腫瘤細胞增殖與浸潤，抑制宿主自身免疫反應、降低對惡性腫瘤的防御功能有關(guān)。超重/肥胖作為2型糖尿病的獨立危險因素，與多種惡性腫瘤，如結(jié)直腸癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、胰腺癌等的發(fā)生有關(guān)。另外，糖尿病患者本身的遺傳因素、微量元素缺乏和代謝障礙在一定程度上也可以促進惡性腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。

2 糖尿病與腫瘤

2.1糖尿病與胰腺癌 糖尿病與胰腺癌之間存在著復雜的交互作用，二者之間互為因果。糖尿病可增加胰腺癌的患病風險，且可能是胰腺癌的早期癥狀，而胰腺癌患者可發(fā)生胰源性糖尿病。Er等[7]研究發(fā)現(xiàn)，相對于普通人群，糖尿病患者胰腺癌的患病風險增加153%(hazard ratio,HR=2.53,95%CI=1.96～3.26)。Kleeff等[8]還觀察到，和血糖控制較好的人群相比，住院期間曾診斷過高血糖危象，包括糖尿病酮癥酸中毒或高血糖高滲狀態(tài)者，患胰腺癌的風險更高(HR=3.61,95%CI=1.34～9.78)，表明高血糖危象可能是糖尿病患者發(fā)生胰腺癌的重要危險因素。接受手術(shù)和(或)化療的胰腺癌患者,合并糖尿病的病死率高于未合并糖尿病者。

2.2糖尿病與乳腺癌 Connor等[9]發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病可增加乳腺癌的病死率。與未合并糖尿病者相比，合并糖尿病的乳腺癌患者病死率增加61%(HR=1.61,95%CI=1.22～2.14)。另有研究顯示，葡萄糖耐量正常、空腹血糖受損和(或)葡萄糖耐量受損、2型糖尿病患者間的人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)水平存在顯著差異，HER2與血糖、血漿胰島素、胰島β細胞功能、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)、三酰甘油、C肽呈正相關(guān)，與胰島素敏感指數(shù)呈負相關(guān)。表明HER2與高血糖、胰島素抵抗之間存在一定的相關(guān)性[10]，高胰島素血癥和高血糖可通過HER2增加乳腺癌細胞的分化，肥胖也通過類似機制導致乳腺癌的發(fā)生。乳腺癌細胞可過量表達IGF-IR。胰島素與胰島素受體底物1(insulin receptor substrate 1,IRS1)結(jié)合形成的復合物，或IGF-1與其自身受體結(jié)合形成的復合物，可促進腫瘤發(fā)生。糖尿病患者存在氧化應激損傷，ROS可參與DNA甲基化，且ROS誘導的DNA甲基化在惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移和癌癥進展中起重要作用。

2.3糖尿病與甲狀腺癌 Seo等[11]觀察到，診斷2型糖尿病≤6年的患者甲狀腺癌的風險較低(OR=0.58,95%CI=0.34～0.97)，而接受降糖藥物治療可能增加甲狀腺癌的患病風險(OR=5.21,95%CI=1.58～17.15)。進一步按性別分層后，與非2型糖尿病女性相比，合并2型糖尿病的女性患甲狀腺癌的風險較低(OR=0.40,95%CI=0.20～0.81)。Carstensen等[12]研究發(fā)現(xiàn)，相對于普通人群，1型糖尿病可增加女性甲狀腺癌的患病風險。

2.4糖尿病與子宮內(nèi)膜癌 研究表明，糖尿病可增加子宮內(nèi)膜癌的患病風險，同時也增加子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風險[13]。Carstensen等[12]的研究顯示，1型糖尿病可使子宮內(nèi)膜癌的患病風險增加42%(HR=1.42,95%CI=1.27～1.58)。Painter等[14]觀察到，肝細胞核因子1β(hepatocyte nuclear factor1β，HNF1β)基因突變可增加子宮內(nèi)膜癌風險，同時也使2型糖尿病的患病風險增加。

2.5糖尿病與膀胱癌 研究表明2型糖尿病增加膀胱癌的患病風險、病死率和復發(fā)率，是影響膀胱癌預后的獨立危險因素。糖尿病還可促進膀胱癌的進展(HR=1.79,95%CI=1.1～2.8)，因此，良好的血糖控制可延緩非肌層浸潤性膀胱癌的進展[15]。

2.6糖尿病與結(jié)腸直腸癌 有系統(tǒng)性回顧和薈萃分析表明，2型糖尿病可增加結(jié)腸直腸癌的患病風險。2型糖尿病和結(jié)直腸癌之間存在一定的相關(guān)性(relative risk,RR=1.21,95%CI=1.02～1.42)，且女性的患病風險高于男性(女性RR=1.22,95%CI=1.01～1.49;男性RR=1.17,95%CI=1.00～1.37)[16]。一項薈萃分析顯示，空腹血糖和結(jié)腸直腸癌發(fā)病風險之間存在著線性的劑量-反應關(guān)系，血糖每增加約1.11 mmol/L可使結(jié)腸直腸癌的患病率增加約1.5%，故應重視血糖控制在結(jié)腸直腸癌中的作用[15]。此外，F(xiàn)ransgaard等[17]觀察到，與非糖尿病患者相比，合并糖尿病的結(jié)直腸癌患者術(shù)后短期病死率(30 d)增加(HR=1.17,95%CI=1.01～1.35)。

2.7糖尿病與前列腺癌 目前，糖尿病與前列腺癌的關(guān)系復雜，病理機制尚未完全闡明。研究表明，代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)與前列腺癌存在密切關(guān)系。但是，另有研究顯示，1型糖尿病患者前列腺癌的患病風險降低(HR=0.56,95%CI=0.51～0.61)[12]。

2.8糖尿病與肝癌 Healy等[18]發(fā)現(xiàn)，雌性小鼠更易受高糖飲食的影響，相對于脂質(zhì)過剩，高血糖和高胰島素血癥致肝臟腫瘤的作用更強，表明限制食物中的糖類可能是降低肝癌患病率有效和可行的辦法。Liu等[19]研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者肝癌的患病率是非糖尿病患者的2.06倍(95%CI=1.01～4.19)，同時糖尿病增加肝炎和(或)肝硬化患者進展為肝癌的風險(RR=2.90,95%CI=1.13～7.41)。

2.9糖尿病和神經(jīng)膠質(zhì)細胞瘤 研究表明，糖尿病可降低神經(jīng)膠質(zhì)瘤的患病率(OR=0.74,95%CI=0.60～0.93)，尤其是惡性膠質(zhì)瘤(OR=0.69,95%CI=0.51～0.94)。與HbA1c<6.5%相比，HbA1c≥8.0%者可顯著降低膠質(zhì)瘤的患病率(OR=0.57,95%CI=0.33～0.96)[20]。

3 糖尿病治療藥物與腫瘤

3.1口服降糖藥物

3.1.1二甲雙胍 二甲雙胍是國內(nèi)外權(quán)威指南推薦的2型糖尿病患者一線用藥，大量研究表明，二甲雙胍除降糖作用外，還可以降低糖尿病患者惡性腫瘤的風險。二甲雙胍可以激活細胞內(nèi)的肝臟激酶B1/腺苷酸活化蛋白激酶(liver kinase B1/AMP-activated protein kinase，LKB1/AMPK)通路。AMPK是絲氨酸/蘇氨酸蛋白酶，二甲雙胍通過激活AMPK，下調(diào)PI3K/Akt/mTOR途徑，抑制腫瘤細胞增殖。二甲雙胍還可通過減少胰島素、IGF-1、炎癥因子、血管內(nèi)皮生長因子的產(chǎn)生，發(fā)揮抗腫瘤作用。研究表明，二甲雙胍可抑制卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌細胞的生長、分化，進而降低上述腫瘤的患病風險和病死率[21]。Jayalath等[22]發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可降低血清前列腺特異性抗原的水平，延緩前列腺癌的進展。此外，二甲雙胍能夠提高結(jié)直腸癌患者(尤其是合并糖尿病者)對放療的敏感性，改善非小細胞肺癌患者術(shù)后的無進展生存期。除此以外，二甲雙胍還可抑制惡性膠質(zhì)細胞瘤的分化和轉(zhuǎn)移。

3.1.2胰島素促泌劑 胰島素促泌劑包括磺脲類及格列奈類藥物。有研究顯示，磺脲類藥物可能增加惡性腫瘤的發(fā)生風險。ADOPT和RECORD研究表明，與服用二甲雙胍相比，格列本脲可使惡性腫瘤發(fā)生風險增加31%(RR=1.36)。但另有研究顯示，磺脲類藥物可降低前列腺癌的發(fā)生風險。Lee等[23]研究觀察到，在慢性肝病患者中，與格列美脲相比，格列齊特可更好的降低肝細胞癌的發(fā)病率。

3.1.3噻唑烷二酮類 研究表明，二甲雙胍、吡格列酮均能抑制胰腺癌的生長，吡格列酮還可降低肝癌、結(jié)直腸癌及肺癌的發(fā)生風險。Du等[24]發(fā)現(xiàn)，與未應用噻唑烷二酮類降糖藥組相比，2型糖尿病合并乳腺癌患者應用噻唑烷二酮類藥物后，具有更好的臨床預后和更低的病死率(OR=0.99,95%CI=0.76～1.28)。一項薈萃分析顯示，噻唑烷二酮類可使結(jié)直腸癌的發(fā)生風險降低(RR=0.91,95%CI=0.84～0.99)，但癌癥部位(結(jié)腸或直腸)沒有觀察到顯著差異[25]。

3.1.4α-糖苷酶抑制劑 Lai等[26]發(fā)現(xiàn)，α-糖苷酶抑制劑可增加腎癌的發(fā)生風險(OR=4.31,95%CI=1.07～17.30)，降低肺癌的發(fā)生風險(HR=0.61,95%CI=0.38～0.98)。Tseng等[27]研究表明，阿卡波糖以劑量依賴的方式使糖尿病患者結(jié)腸直腸癌的風險降低約27%。此類藥物與腫瘤的關(guān)系尚待進一步研究證實。

3.1.5二肽基肽酶Ⅳ(dipeptidyl peptidase-4，DPP-4)抑制劑 Yang等[28]研究發(fā)現(xiàn)，對于CXCR4陽性的乳腺癌患者，DPP-4抑制劑可能加速乳腺癌轉(zhuǎn)移，其機制可能為：DPP-4抑制劑通過誘導CXCL12/CXCR4/mTOR/EMT軸的表達，促進乳腺癌轉(zhuǎn)移。西格列汀可能增加胰腺癌與甲狀腺癌的風險。但Pinto等[29]一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，DPP-4抑制劑不增加急性胰腺炎及胰腺癌的風險。另有薈萃分析顯示，DPP-4抑制劑不增加2型糖尿病患者皮膚癌、肝癌的發(fā)生風險。此類藥物與腫瘤的關(guān)系尚待進一步研究證實。

3.1.6鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2(sodium-glucose cotransporters-2，SGLT2)抑制劑 目前關(guān)于SGLT2抑制劑與腫瘤之間關(guān)系的研究較少，短期的隨機對照試驗并未表明SGLT2抑制劑使總體癌癥風險顯著增加。2014年FDA指出，達格列凈可能增加膀胱癌及乳腺癌的發(fā)生風險。一項薈萃分析顯示，SGLT2抑制劑與總體癌癥風險增加無顯著相關(guān)性(OR=1.14,95%CI=0.96～1.36)，但依帕列凈可能增加膀胱癌的風險(OR=4.49,95%CI=1.21～16.73)[30]。卡格列凈可能降低消化道腫瘤的風險(OR=0.15,95%CI=0.04～0.60)[30]。

3.2注射類降糖藥物

3.2.1胰高糖素樣肽1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)受體激動劑 目前關(guān)于GLP-1受體激動劑與腫瘤之間的關(guān)系主要集中在胰腺和甲狀腺。動物實驗顯示，GLP-1受體激動劑可誘導胰腺外分泌組織炎癥，可能增加胰腺癌的發(fā)病風險。此外，利拉魯肽可增加大鼠甲狀腺C細胞的變異率，使部分大鼠進展為甲狀腺癌。FDA的數(shù)據(jù)顯示，艾塞那肽增加甲狀腺癌的發(fā)生風險(OR=4.73)。但是，Drab等[31]研究顯示，目前研究不足以證實GLP-1受體激動劑使胰腺癌或甲狀腺癌的風險增加。Tawfik等[32]研究發(fā)現(xiàn)，艾塞那肽能夠降低1,2-二甲基肼(1,2-dimethyl hydrazine，DMH)誘導的糖尿病小鼠結(jié)腸癌的炎癥反應、抑制腫瘤血管生成和腫瘤細胞增殖。

3.2.2胰島素及胰島素類似物 目前，關(guān)于胰島素及胰島素類似物與腫瘤關(guān)系的研究結(jié)果不一，部分研究顯示，應用外源性胰島素可增加胰腺癌、結(jié)直腸癌及前列腺癌的發(fā)生風險，同時外源性高胰島素血癥、胰島素抵抗可導致惡性腫瘤預后不良。Liu等[19]的研究表明，胰島素治療增加原發(fā)性肝癌的復發(fā)(95%CI=1.44～2.50)。荷蘭一項納入19 337例胰島素使用者的研究發(fā)現(xiàn)，與人胰島素相比，甘精胰島素降低乳腺癌(HR=1.58,95%CI=1.22～2.05)、膀胱癌(HR=2.76,95%CI=1.32～5.80)等惡性腫瘤的發(fā)生風險[33]。ORIGIN研究顯示，甘精胰島素與惡性腫瘤的發(fā)生無關(guān)(RR=1.00,95%CI=0.88～1.13)。

綜上所述，糖尿病可增加多種惡性腫瘤的發(fā)病風險，高血糖、高胰島素血癥、IGF-1、DNA損傷、炎癥因子、肥胖等可能參與了糖尿病相關(guān)腫瘤的病理過程。良好的血糖控制有益于降低惡性腫瘤的發(fā)生風險。部分降糖藥物亦有降低惡性腫瘤風險的作用，但需大規(guī)模、長時間的前瞻性研究進一步驗證。