李明智，門靖

（西安萬(wàn)隆制藥股份有限公司，陜西西安 710119）

技術(shù)轉(zhuǎn)移[1]，是指制藥行業(yè)中采用相同的原理使實(shí)驗(yàn)室的研究成果向商業(yè)化生產(chǎn)轉(zhuǎn)化，具有良好的重現(xiàn)性和可靠性，是一個(gè)與制藥工業(yè)緊密相關(guān)且至關(guān)重要的問(wèn)題。在技術(shù)轉(zhuǎn)移中常遇到的問(wèn)題就是商業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量常常不能達(dá)到實(shí)驗(yàn)室研究階段的產(chǎn)品質(zhì)量，缺乏產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性和持續(xù)性，從而造成人力和財(cái)力的巨大浪費(fèi)，延緩藥品的上市周期。技術(shù)轉(zhuǎn)移是一個(gè)綜合性大型項(xiàng)目，涉及多個(gè)部門或機(jī)構(gòu)之間的交流配合，所需費(fèi)用也較多。主要有研發(fā)/開(kāi)發(fā)部門、生產(chǎn)部門、質(zhì)量部門、財(cái)務(wù)部門和其他（公用系統(tǒng)、設(shè)備）部門；包含的內(nèi)容有生產(chǎn)工藝、中控項(xiàng)目、原輔料標(biāo)準(zhǔn)和控制、檢驗(yàn)方法以及產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的技術(shù)和知識(shí)。

技術(shù)轉(zhuǎn)移主要的工作就是工藝驗(yàn)證，將實(shí)際生產(chǎn)中的原輔料、設(shè)備、設(shè)施、公共系統(tǒng)、經(jīng)培訓(xùn)的人員、商業(yè)化的生產(chǎn)工藝、控制程序以及各種成分組合在一起，采用工業(yè)手段、裝備進(jìn)行重復(fù)性的商業(yè)化生產(chǎn)。重點(diǎn)考察主要經(jīng)濟(jì)技術(shù)指標(biāo)，工業(yè)化生產(chǎn)設(shè)備結(jié)構(gòu)、材質(zhì)、安裝和車間布置等。工藝并不是用簡(jiǎn)單的幾個(gè)參數(shù)組合就能夠保證生產(chǎn)出高品質(zhì)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品，其每一步反應(yīng)和單元操作，都要仔細(xì)分析和研究，才能夠做出完美的工藝。

在產(chǎn)品的轉(zhuǎn)移過(guò)程中，會(huì)有與前期研究相反或者有出入的結(jié)果。比如：生產(chǎn)過(guò)程中現(xiàn)象不一致、中間產(chǎn)品的質(zhì)量不符合、產(chǎn)品晶型和熔點(diǎn)不一致、雜質(zhì)譜結(jié)構(gòu)不一致等差異。對(duì)此我們提出應(yīng)該如何快速、有效地完成一個(gè)產(chǎn)品的工業(yè)化生產(chǎn)，避免技術(shù)轉(zhuǎn)移過(guò)程資源的浪費(fèi)，減少企業(yè)的生產(chǎn)成本。

1 技術(shù)轉(zhuǎn)移中的主要因素

1.1 穩(wěn)定的工藝以及確實(shí)可行的方案

1.1.1 工藝設(shè)計(jì)空間要合理，工藝要耐用、路線短且安全[2]，工藝參數(shù)范圍已經(jīng)考察完成，總收率穩(wěn)定，原材料來(lái)源充裕便宜。反應(yīng)和結(jié)晶溫度與時(shí)間；反應(yīng)溫度越高，速率越快，升高溫度，副反應(yīng)增多，雜質(zhì)增加；時(shí)間的長(zhǎng)短對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有一定影響[3]。在實(shí)際生產(chǎn)中，由于蒸餾時(shí)間的延長(zhǎng)，導(dǎo)致產(chǎn)物分解，發(fā)生副反應(yīng)的情況多次出現(xiàn)；反應(yīng)溫度的延遲性往往會(huì)出現(xiàn)一些不可預(yù)見(jiàn)的結(jié)果。例如：順-5-降冰片烷-外-2，3-二甲酰亞胺的合成[4]中濃縮與干燥時(shí)間延長(zhǎng)至6 h 后雜質(zhì)明顯增加，中試過(guò)程需要嚴(yán)格控制溫度與時(shí)間。

1.1.2 每個(gè)單元反應(yīng)雜質(zhì)的來(lái)源、去向、反應(yīng)機(jī)理已經(jīng)明確，記錄好細(xì)節(jié)與現(xiàn)象，收集充分的研究數(shù)據(jù)，做好時(shí)間、溫度等各個(gè)反應(yīng)要素的邊緣實(shí)驗(yàn)破壞性試驗(yàn)。后處理與精制方式；進(jìn)行過(guò)濾、萃取、結(jié)晶和重結(jié)晶[5]等單元操作，在選擇萃取劑和溶劑時(shí)，正確運(yùn)用“相似相溶”原則來(lái)考慮雜質(zhì)、產(chǎn)物的溶解度。選擇溶劑時(shí)一定要在考慮工藝的適用性。工業(yè)化生產(chǎn)要求的同時(shí)，要考慮經(jīng)濟(jì)性和可行性，縮短工序，簡(jiǎn)化操作。

1.1.3 物料的物化特性，價(jià)廉、優(yōu)質(zhì)和高產(chǎn)都是需要研究的重點(diǎn)，緊緊抓住影響工業(yè)生產(chǎn)的關(guān)鍵性問(wèn)題。在前期研究時(shí)盡量用工業(yè)級(jí)原料，把工業(yè)化的因素考慮進(jìn)去。有機(jī)反應(yīng)一般都是可逆反應(yīng)，所有投料不是按反應(yīng)方程式系數(shù)比投，選擇一種較便宜的原料以過(guò)量來(lái)提高價(jià)格較高原料的轉(zhuǎn)化率；不同的配比可能會(huì)導(dǎo)致生成不同的產(chǎn)物。

1.2 設(shè)備匹配性

對(duì)生產(chǎn)的設(shè)備有初步的確定，并進(jìn)行模擬生產(chǎn)車間設(shè)備的確認(rèn)操作；主要設(shè)備參數(shù)、性能符合工藝要求，或者使用廉價(jià)的溶劑在設(shè)備上取得性能參數(shù)且具有安全、環(huán)保、防腐等特點(diǎn)。

1.2.1 設(shè)備材質(zhì)、管路材質(zhì)與工藝介質(zhì)的適應(yīng)性

根據(jù)溶劑的特性和工藝，各單元反應(yīng)對(duì)腐蝕試驗(yàn)和傳熱要求進(jìn)行確認(rèn)，針對(duì)強(qiáng)酸堿以及物料特性選擇相對(duì)應(yīng)的設(shè)備器材，主要有搪瓷和不銹鋼以及PP耐腐蝕設(shè)備[6]。例如：2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯[7]的合成中使用甲烷磺酸氯做脫水劑時(shí)，需要大量酸進(jìn)行洗滌，對(duì)設(shè)備要求嚴(yán)格，若不加嚴(yán)格控制，在酸堿反應(yīng)或者有機(jī)溶劑中使用金屬類器具和管道，會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品的重金屬超標(biāo)。

1.2.2 輸送方式、熱傳導(dǎo)需求

各操作單元的輸送方法（投料、出料、各步之間的流轉(zhuǎn)）與工藝的適用性，針對(duì)工藝單元所需求熱傳導(dǎo)要求，選擇相應(yīng)的加熱劑或制冷劑的類型與設(shè)備。例如：可以通過(guò)內(nèi)置排管或蛇管的方式來(lái)調(diào)整傳熱面，也可以調(diào)整反應(yīng)的條件，調(diào)整反應(yīng)時(shí)間、溫度、攪拌等來(lái)實(shí)現(xiàn)。例如：“中間體1-（2-氟-6-（三氟甲基）芐基）-6- 甲基嘧啶-2，4- 二酮[8]的合成”中，在中間產(chǎn)品公斤級(jí)的生產(chǎn)過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)加熱時(shí)，因加熱的方式不同會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品的收率和純度不同，采用蒸汽加熱時(shí)，會(huì)導(dǎo)致反應(yīng)釜局部溫度過(guò)高，產(chǎn)品分解。并且下一步的產(chǎn)品純度和收率都會(huì)受影 響。

1.2.3 反應(yīng)系數(shù)

根據(jù)生產(chǎn)設(shè)備與放大系數(shù)確定容量和各單元的型號(hào)，物料性質(zhì)和反應(yīng)特點(diǎn)選擇攪拌器，注意攪拌器的型式，攪拌速度對(duì)反應(yīng)規(guī)律的影響，特別是在固-液非均相反應(yīng)時(shí)，要選擇合乎反應(yīng)要求的攪拌器型式和適宜的攪拌速度（推進(jìn)式、渦輪式、槳式、錨式、框式、螺式）[9]。選擇發(fā)生改變，會(huì)影響到產(chǎn)品的產(chǎn)率和純度，有些原料會(huì)在更高溫度發(fā)生降解，并且降解會(huì)自加速，放熱會(huì)比反應(yīng)本身更劇烈；攪拌分散效果也可能有差異。例如：“1-甲磺?；?3-（1-甲基-5-硝基咪唑-2-）-2-咪唑烷酮的合成”終產(chǎn)品的精制溶劑為丙酮，在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行研究中產(chǎn)品的熔點(diǎn)為187 ℃，而在技術(shù)轉(zhuǎn)移的過(guò)程中，產(chǎn)品熔點(diǎn)為200 ℃，后期進(jìn)行文獻(xiàn)查閱、操作過(guò)程和現(xiàn)場(chǎng)的試驗(yàn)條件的對(duì)比，產(chǎn)品質(zhì)量的差異來(lái)源于生產(chǎn)設(shè)備攪拌轉(zhuǎn)速相對(duì)實(shí)驗(yàn)室設(shè)備速率低。

1.2.4 時(shí)空效應(yīng)

物質(zhì)的傳遞、熱量的傳遞和化學(xué)反應(yīng)速率的變化以及積累都會(huì)有些細(xì)微的差別，而這個(gè)差別積累起來(lái)就是我們生產(chǎn)中常說(shuō)的時(shí)空效應(yīng)；同時(shí)，由于空間的變化，導(dǎo)致了傳遞速率的變化不一樣，反應(yīng)時(shí)間也不一樣；由于時(shí)間和空間的雙重作用，導(dǎo)致了放大過(guò)程中出現(xiàn)了種種問(wèn)題，因此需要調(diào)整工藝參數(shù)。

1.3 團(tuán)隊(duì)的合作、專業(yè)領(lǐng)域的人才

驗(yàn)證人員主要是實(shí)驗(yàn)室研究的技術(shù)人員和設(shè)備、工藝、安全等專業(yè)的技術(shù)人員，對(duì)工藝有充分、全面的科學(xué)理解；車間熟練的操作工也是成功的關(guān)鍵。

2 安全生產(chǎn)

生產(chǎn)工藝中的安全問(wèn)題[10]時(shí)常發(fā)生，如放熱、充氣，滴加速度和投料方式與方法可能存在火災(zāi)、泄漏、爆炸等危險(xiǎn)隱患，必須制定應(yīng)急預(yù)案。措施主要有：進(jìn)行規(guī)程的培訓(xùn)、產(chǎn)品特性講解、制定嚴(yán)格的操作規(guī)程、制定應(yīng)急預(yù)案；對(duì)反應(yīng)過(guò)程中存在的活性物質(zhì)進(jìn)行滅活后再給“三廢”部門處理；做好安全防護(hù)工作，出現(xiàn)安全問(wèn)題時(shí)，及時(shí)匯報(bào)，按照應(yīng)急預(yù)防措施正確處理。

3 廢水、廢渣、廢氣處理

目前，“三廢”是我國(guó)環(huán)境保護(hù)治理工作的重點(diǎn)問(wèn)題，其危害之深遠(yuǎn)、治理之難度，也給環(huán)境保護(hù)工作造成了巨大的壓力。減少工業(yè)“三廢”，緊抓源頭是根本。針對(duì)廢水、廢渣、廢氣[11]進(jìn)行相對(duì)應(yīng)的處理，回收物料、回收溶劑的再利用、原料和溶劑的回收套用，不僅能降低成本，而且有利于“三廢”處理和環(huán)境衛(wèi)生。對(duì)劇毒、易燃、易爆的廢棄物進(jìn)行危險(xiǎn)廢物的處理要求，如果處理不好，將嚴(yán)重影響環(huán)境保護(hù)，造成嚴(yán)重的社會(huì)危害。

在技術(shù)轉(zhuǎn)移中抓住關(guān)鍵因素，提高產(chǎn)品的合格率，減少不必要的資源損失。既減少對(duì)環(huán)境的危害，同時(shí)也降低企業(yè)的發(fā)展成本。

4 結(jié)束語(yǔ)

在前期的研究過(guò)程中多考慮工業(yè)化生產(chǎn)的要素，繼而在生產(chǎn)驗(yàn)證過(guò)程中才能有效地使原料藥合成的工藝具有良好的重現(xiàn)性，得到一致性的產(chǎn)品；嚴(yán)格控制工業(yè)化生產(chǎn)中的關(guān)鍵工藝參數(shù)，熟練了解工藝操作單元與各個(gè)設(shè)備的匹配性關(guān)系，掌握其在中間裝置中的變化規(guī)律，在經(jīng)濟(jì)環(huán)保的前提下安全、有效地生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。