鄭光輝

（廣東怡翔制藥有限公司，廣東廣州 511325）

大容量注射劑中的微粒系指50μm 以下的微小顆粒物質(zhì)的總稱。隨著醫(yī)學(xué)水平的發(fā)展，人們對靜脈輸液中不溶性微粒對人體造成的危害認(rèn)識(shí)也越來越清晰，不溶性微粒一旦進(jìn)入人體內(nèi)，由于不能參與體內(nèi)代謝，對人體造成的損害有時(shí)要10 ～ 20年才能體現(xiàn)出來，潛伏期較長。主要的危害如下：① 進(jìn)入人體重要臟器：0.5 ～ 2.0 μm 的微?？蛇M(jìn)入脾臟；0.1 ～ 0.5 μm可進(jìn)入肝臟；0.01 ～ 0.1 μm 可進(jìn)入骨髓；15 ～ 25 μm可沉淀在肺細(xì)胞壁毛細(xì)血管上[1]。② 引起輸液的熱原反應(yīng)。③ 較大的不溶性微粒引起毛細(xì)血管堵塞，產(chǎn)生靜脈炎、水腫和肉芽腫等。

作為輸液產(chǎn)品質(zhì)量控制的關(guān)鍵指標(biāo)之一，各國藥典也對大容量注射劑中不溶性微粒的標(biāo)準(zhǔn)也做了明確的限定?！吨袊幍洹芬?guī)定每1 mL 中含10 μm及以上的微粒數(shù)不得過25 粒，含25 μm 及以上的微粒數(shù)不得過3 粒[2]。由于其具有在現(xiàn)實(shí)臨床上的危害和法規(guī)的要求，對大容量注射劑的控制過程中的要求是比較高的。

1 不溶性微粒產(chǎn)生的主要原因

1.1 原/輔/包材的影響

大容量注射劑生產(chǎn)中所用到的原輔料、生產(chǎn)用水（純化水和注射用水）、丁基膠塞、玻璃瓶、軟包裝輸液用膜及其配件（接口、組合蓋等）等都有可能對產(chǎn)品微粒造成影響。

1.2 生產(chǎn)設(shè)備的影響

生產(chǎn)設(shè)備設(shè)施不符合GMP 要求，生產(chǎn)線產(chǎn)生新污染源對藥品生產(chǎn)直接構(gòu)成污染或增加污染機(jī)率，目前國內(nèi)設(shè)備在生產(chǎn)工藝和制造材質(zhì)上存在著較大的差異，例如：塑瓶輸液用瓶的生產(chǎn)工藝存在著兩步法和一步法制瓶；輸液用直接與藥液接觸的儲(chǔ)罐和管路要采用316L 材質(zhì)的不銹鋼。這些都可以直接對藥液的不溶性微粒產(chǎn)生直接的影響。

1.3 生產(chǎn)工藝的影響

有的輸液企業(yè)在生產(chǎn)時(shí)接口、組合蓋等采用外購模式進(jìn)行，有的企業(yè)是采用自產(chǎn)組合蓋和接口的模式和輸液生產(chǎn)線相匹配，兩種方式的不同，導(dǎo)致包材產(chǎn)生的碎屑就不同；軟包裝輸液的氣洗條件、與直接接觸產(chǎn)品的設(shè)備制作工藝、容器具的清潔消毒、過濾器完整性測試方法和正確的安裝方式等，都有一定的影響。

1.4 生產(chǎn)環(huán)境的影響

作為藥品生產(chǎn)質(zhì)量控制系統(tǒng)的重要組成部分，輸液生產(chǎn)企業(yè)HVAC 系統(tǒng)主要通過對環(huán)境的空氣濕度、溫度、懸浮粒子、微生物等的控制和監(jiān)控，確保環(huán)境參數(shù)等符合生產(chǎn)條件，否則環(huán)境參數(shù)不合格則會(huì)對輸液產(chǎn)品內(nèi)的不溶性微粒產(chǎn)生影響。

1.5 生產(chǎn)過程的影響

配制和灌裝系統(tǒng)是影響不溶性微粒的主要環(huán)節(jié)，控制配制和灌裝區(qū)域的所有操作對不溶性微粒的控制均有較大的意義。如針對配制工序，原料中的微生物污染、生產(chǎn)設(shè)備、人員操作等均會(huì)造成產(chǎn)品中微粒的增加；藥液過濾器重復(fù)使用情況較為普遍，應(yīng)對生產(chǎn)過程中的過濾器清洗效果和使用周期進(jìn)行確認(rèn)，以防止交叉污染和過濾器老化脫落微粒帶來的風(fēng)險(xiǎn)等。

2 不溶性微粒的控制方法

2.1 對照國際標(biāo)準(zhǔn)，降低風(fēng)險(xiǎn)

2.1.1 廠房設(shè)計(jì)方面

基于風(fēng)險(xiǎn)的角度，在廠房的設(shè)計(jì)上除了要嚴(yán)格按照GMP 的相關(guān)規(guī)定之外，還要符合國家的有關(guān)政策。用于藥品生產(chǎn)的設(shè)施以滿足現(xiàn)行GMP 為最基本要求，結(jié)合歐盟、FDA 等有關(guān)廠房設(shè)計(jì)的先進(jìn)思路和理念進(jìn)行設(shè)計(jì)，尤其針對潔凈區(qū)的設(shè)計(jì)要做到防止藥品在生產(chǎn)中的混淆、污染和交叉污 染[3]。

2.1.2 關(guān)鍵設(shè)備方面

（1）作為大容量注射劑的溶劑，注射用水的選擇相對比較關(guān)鍵。在選擇水機(jī)時(shí)要重點(diǎn)考慮，可考慮目前國內(nèi)外較為先進(jìn)的熱壓式蒸餾水機(jī)。該設(shè)備實(shí)現(xiàn)了在線TOC 值在10 ppb 以下（《中國藥典》（2015版）標(biāo)準(zhǔn)500 ppb 以下）（1 ppb=1×10-9），有效地防止了微生物及其微粒污染；同時(shí)實(shí)現(xiàn)了在線電導(dǎo)率、在線pH 質(zhì)量指標(biāo)的檢測、在線不合格排放等，其中熱壓水機(jī)的在線電導(dǎo)率明顯優(yōu)于傳統(tǒng)多效蒸餾水機(jī)的電導(dǎo)率，兩者在線數(shù)值相差近5 倍。與傳統(tǒng)的多效蒸餾水機(jī)相比，水的質(zhì)量明顯提高，引入產(chǎn)品中的微粒也會(huì)得到有效控制。

（2）空調(diào)凈化系統(tǒng)的改進(jìn)。由于生產(chǎn)環(huán)境引入的最終微粒污染是無法除去的，所以在潔凈區(qū)空調(diào)的設(shè)計(jì)上要有限采用國內(nèi)外大品牌企業(yè)的空調(diào)設(shè)備，對一般區(qū)的關(guān)鍵房間采用了壓差的自動(dòng)控制及報(bào)警系統(tǒng)，保證藥品生產(chǎn)的環(huán)境時(shí)時(shí)符合要 求。

關(guān)鍵的灌裝區(qū)域作為高風(fēng)險(xiǎn)控制區(qū)域，C+A 區(qū)域需全部使用FFU，為防止風(fēng)機(jī)故障對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，安裝有過濾器的壓差顯示裝置，確保洗瓶、灌裝、封口區(qū)域時(shí)時(shí)符合A 級(jí)環(huán)境要求。

（3）先進(jìn)技術(shù)對標(biāo)。如①可考慮采用目前國際上較為先進(jìn)的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)控制的自動(dòng)投料、配制等步驟，實(shí)現(xiàn)全密閉的物料輸送，可以有效避免引入物料的外界微粒污染。原料采用負(fù)壓真空抽送系統(tǒng)自動(dòng)投遞到物料容器內(nèi)，然后根據(jù)處方工藝要求在計(jì)算機(jī)系統(tǒng)中輸入處方，按照處方量再從物料容器中負(fù)壓抽送到工藝配料設(shè)備中，配料設(shè)備在無菌、密閉狀態(tài)下進(jìn)行工藝的自動(dòng)處理，一直到整個(gè)灌裝過程的完成，物料在整個(gè)傳遞系統(tǒng)能做到密閉、無交叉，確保物料輸送和產(chǎn)品配制過程中無外來污染物引入的污染，同時(shí)整個(gè)系統(tǒng)的清洗和消毒均可以實(shí)現(xiàn)在線清洗和在線消毒，確保將共線生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)降到最低，由于采用先進(jìn)的自動(dòng)化控制，可實(shí)現(xiàn)整個(gè)生產(chǎn)過程的BATCH管理。②在進(jìn)行塑料瓶生產(chǎn)過程中采用目前較為先進(jìn)的“一步法”制瓶，即注射、拉伸、吹塑工序在一臺(tái)設(shè)備上依次完成。主要采用的生產(chǎn)工藝為采用高壓高速注射瓶坯、對瓶坯進(jìn)行軸向拉伸和雙向吹塑拉伸、冷卻定型等工藝技術(shù)。

（4）其他。如空壓機(jī)的選擇和使用要采用無油無水的空氣壓縮機(jī)，配備吸附干燥機(jī)、冷干機(jī)和三級(jí)過濾系統(tǒng)，避免壓縮空氣在制瓶和氣洗過程中微粒的引入；塑瓶輸液用瓶盡可能減少塑瓶的庫存量，做到隨用隨生產(chǎn)，避免瓶內(nèi)靜電吸附微粒和轉(zhuǎn)移過程中引入微粒的風(fēng)險(xiǎn)等。

2.2 優(yōu)化工藝，減少生產(chǎn)環(huán)節(jié)污染

2.2.1 輸液用接觸藥液包材的質(zhì)量控制[4]直接接觸藥液的包材主要有玻璃輸液瓶、塑料瓶、塑料袋和直立式軟袋、丁基膠塞，在生產(chǎn)過程中不能很好地進(jìn)行質(zhì)量控制，也是造成產(chǎn)品不溶性微粒增加的一個(gè)重要方面。如在軟包裝輸液用的直接接觸產(chǎn)品的包材如接口、組合蓋等包裝材料，可由外購改為自產(chǎn)，降低在搬運(yùn)、儲(chǔ)存等過程的風(fēng)險(xiǎn)，可降低微粒和微生物污染的水平。

2.2.2 從工藝生產(chǎn)角度優(yōu)化減少對潔凈環(huán)境的污染，減少對環(huán)境微粒的引入。在生產(chǎn)塑瓶產(chǎn)品時(shí)，可以采用制瓶焊環(huán)一體化，不在單獨(dú)制瓶完成后再焊吊環(huán)，優(yōu)點(diǎn)有：①不再使用吊環(huán)，減少了吊環(huán)在潔凈室內(nèi)搬運(yùn)和吊環(huán)與塑瓶加熱焊接過程等造成的環(huán)境污染。②潔凈室減少了焊環(huán)人員，也降低了人員對環(huán)境的污染。使整個(gè)制瓶間的塵埃粒子數(shù)大大減少；玻瓶的精洗用水采用經(jīng)0.22 μm 聚醚砜濾芯過濾的注射用水，同時(shí)也對精洗后的殘留水進(jìn)行詳細(xì)規(guī)范，如傾倒后不多于2 滴等，通過以上操作均可以減少對不溶性微粒的引入。

2.2.3 在新引進(jìn)生產(chǎn)設(shè)備上要做好有關(guān)避免引入不溶性微粒的驗(yàn)證工作。在軟包裝灌裝機(jī)上引入負(fù)離子風(fēng)控制，從塑瓶制瓶開始，到塑瓶、接口、組合蓋的氣洗等全面摸索工藝參數(shù)，利用現(xiàn)代化的手段進(jìn)行產(chǎn)品的清潔效果驗(yàn)證，必要時(shí)可采用頭發(fā)、紙屑、塑料屑等挑戰(zhàn)性試驗(yàn)進(jìn)行調(diào)整改善。

2.3 完善體系，優(yōu)化過程控制

2.3.1 采用質(zhì)量體系的風(fēng)險(xiǎn)模式控制

質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是一個(gè)貫穿于產(chǎn)品生命周期的對其質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估、控制、溝通和審核的系統(tǒng)化過程[6]。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理方法應(yīng)針對不同的風(fēng)險(xiǎn)所用的方法和文件有所不同，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)從保護(hù)患者的角度出發(fā)，基于科學(xué)性和專業(yè)性的評(píng)估，風(fēng)險(xiǎn)模式的流程和文件的復(fù)雜程度應(yīng)與所對應(yīng)的產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)相一致。針對大容量注射劑的生產(chǎn)過程控制的風(fēng)險(xiǎn)模式控制，分析制定關(guān)鍵控制點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警機(jī)制，建立健全公司內(nèi)部的質(zhì)量管理體系和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理制度，使其操作性、法規(guī)符合性以及產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)性相一致。

2.3.2 嚴(yán)抓過程控制，避免過程人員引入

人是最大的污染源，人體、內(nèi)衣、工服外飾、衛(wèi)生、習(xí)慣和行為均會(huì)產(chǎn)生大污染；其中皮膚、頭發(fā)、口、鼻（眼等）、工服工鞋和化妝品等均是主要污染源；潔凈區(qū)人員培訓(xùn)不規(guī)范或考核確認(rèn)不達(dá)標(biāo)，內(nèi)衣和衛(wèi)生不符合要求，操作人員不熟練或素質(zhì)低進(jìn)入潔凈區(qū)后，其習(xí)慣和行為不規(guī)范，會(huì)產(chǎn)生新的大量污染源（連續(xù)不斷產(chǎn)生和散發(fā)大量微粒和微生物進(jìn)入空間），導(dǎo)致潔凈區(qū)/室潔凈度大大降低，直接污染藥品；高素質(zhì)、技術(shù)熟練的操作人員是控制污染和潔凈生產(chǎn)最重要的保證條件之一；潔凈室內(nèi)人員有更大的責(zé)任去理解、接受和執(zhí)行GMP 及SOP 各項(xiàng)規(guī)定。

3 結(jié)束語

大容量注射劑中若有不溶性微粒存在，讓我們意識(shí)到藥品在為病人解除痛苦的同時(shí)，也可能給病人帶來了不必要的傷害，因此，我們要牢固樹立藥品安全意識(shí)，嚴(yán)格執(zhí)行各項(xiàng)操作，改善制劑生產(chǎn)環(huán)境，加強(qiáng)各項(xiàng)監(jiān)控和管理力度，才能預(yù)防和減少輸液中不溶性微粒的污染，從而達(dá)到預(yù)防輸液反應(yīng)的發(fā)生，確保患者用藥安全的目的。