張建琴， 遲磊

作者單位：116012 遼寧 大連，大連市兒童醫(yī)院呼吸內科

咳嗽是兒童呼吸道疾病中常見的癥狀之一，15歲以下兒童的小兒慢性咳嗽被定義為每日咳嗽持續(xù)時間超過4周[1]，兒童慢性咳嗽是指以咳嗽為主要或唯一的臨床表現(xiàn)，病程>4周且胸部X線未見異常的咳嗽，是兒科專家門診常見的就診原因之一。有文獻報道，在因長期咳嗽而轉診到呼吸?？崎T診的患兒中，>80%的患兒在過去12個月內曾5次或多次尋求醫(yī)療建議，有53%的患兒在同一時期內曾就診超過10次[2]。近年來國外多項慢性咳嗽調查結果均提示遷延性細菌性支氣管炎(protracted bacterial bronchitis,PBB)是引起兒童慢性濕性咳嗽的主要原因，比例高達42%[3]，且其中59%～70%曾被誤診為咳嗽變異性哮喘并接受抗哮喘藥物的治療[4]。隨著對此病認識的不斷深入，越來越被認為是重要的兒科全球疾病，但PBB在國內的報道比較少。一些研究報告說，在抗生素治療和B型流感嗜血桿菌及肺炎球菌結合疫苗接種后，PBB的患病率可能會有所增加[5]，但另一方面，目前尚不清楚PBB診斷數(shù)量的增加是由于發(fā)病率的真正增加還是因為對此疾病的認識增加有關[6]。英國胸科學會、澳大利亞胸科學會已將PBB納入慢性咳嗽指南[7-8]，2014年我國首次將PBB列入兒童慢性咳嗽診斷與治療指南[9]。PBB的病因目前尚不清楚，但可能與下列因素有關，如氣管支氣管軟化、胃食管反流等。但國內廣大兒科醫(yī)師對其認識尚不足，相關臨床研究甚少，本文主要闡述近年來有關PBB的研究新進展，并提出相應的診療建議。

1 疾病概述

PBB并不是一個新概念，多年前學術界已用不同的專業(yè)術語描述，如兒童慢性支氣管炎、持續(xù)性的支氣管內感染等，這些定義都是為了反映其臨床表型[10]。20世紀40年代，有研究提出慢性支氣管炎與支氣管擴張之間存在某種聯(lián)系的可能性，可以通過強化抗生素治療來中斷這種聯(lián)系[10-11]。20世紀80年代，對20名患有慢性支氣管炎兒童的回顧性研究表明，支氣管鏡檢查發(fā)現(xiàn)患兒存在支氣管壁炎癥、化膿性支氣管分泌物，主要含有流感嗜血桿菌感染，并且在抗生素治療后大多數(shù)有所改善[12]。21世紀初，澳大利亞的Chang等[13]根據(jù)病理改變及感染部位，將其描述為持續(xù)性支氣管炎和慢性化膿性肺部疾病。2006年，新西蘭和澳大利亞胸科協(xié)會首次以獨立的診斷描述PBB[7]。

2 病原學進展

PBB是指由細菌引起的支氣管內膜持續(xù)感染，研究證實引起PBB的病原菌主要包括流感嗜血桿菌(haemophilus influenzae)、肺炎鏈球菌(streptococcus pneumoniae)和卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)三類，其中未分型的流感嗜血桿菌(non-typable haemophilus influenzae)最常見[14-17]，且有研究表明下呼吸道未分型流感嗜血桿菌感染是PBB進展為支氣管擴張的獨立危險因素[18]。有兩項研究報道，在30%～50%的PBB患者中發(fā)現(xiàn)了一種以上的微生物[19-20]。國內PBB病原學研究結果則以肺炎鏈球菌最為多見(35%～57%)，其他常見病原菌為流感嗜血桿菌或副流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌，另有少數(shù)患者培養(yǎng)為銅綠假單胞菌[21]。Wurzel等[20]通過PCR技術對來自103例PBB患兒的肺泡灌洗液進行檢測，發(fā)現(xiàn)最常見的病毒是腺病毒，其中以C型占主導地位，而其余病毒(呼吸道合胞病毒、流感病毒、副流感病毒等)組間檢出情況差異則無統(tǒng)計學意義，并且菌株與在一般群體中傳播的病毒相同。

3 發(fā)病機制

PBB的發(fā)病與呼吸道內細菌生物被膜形成、呼吸道畸形、呼吸道黏液-纖毛清除作用受損、免疫及炎性因素等有關。

3.1 生物被膜的形成 生物被膜是由某些細菌分泌的基質組成的，可增強細菌的附著，促進營養(yǎng)物質的獲取，減少抗生素滲透，從而保護細菌免受抗生素侵害，并使細菌難以被標準療程的抗生素所清除。體外研究證明，未分型流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌和卡他莫拉菌均可產(chǎn)生生物被膜[22]。生物被膜一旦形成，則對抗生素及機體免疫防御機制均有天然的抵抗能力[23]，抗菌藥物治療難以徹底清除細菌感染，持續(xù)的細菌感染導致氣道上皮纖毛功能受損，分泌物去除效率降低，從而導致了慢性細菌感染。PBB患兒存在呼吸道菌群紊亂，菌群多樣性下降，也可能是PBB發(fā)病機制之一。

3.2 呼吸道畸形 幾項研究表明，患有細菌性支氣管炎的兒童更常發(fā)生氣管支氣管軟化癥(定義為呼氣時氣管或支氣管直徑減少超過50%)，其中一項研究報道約有74%的PBB患兒合并氣管和(或)支氣管軟化[24]。氣管支氣管軟化易導致分泌物積聚、呼吸道感染和咳嗽，并可能導致細菌性支氣管炎的發(fā)生[25]。Wang等[24]研究發(fā)現(xiàn)，與不伴氣管支氣管軟化的PBB患兒相比，PBB伴氣管支氣管軟化患兒的年齡較小，但兩組之間的臨床表現(xiàn)、氣道細胞構成和細菌培養(yǎng)結果沒有差異，提示PBB伴呼吸道軟化并不加重病情。盡管氣管支氣管軟化在PBB患兒中多見，但其作用機制尚不明確。

3.3 呼吸道黏液-纖毛清除功能障礙 當存在纖毛功能障礙時，患兒咳嗽效率減弱、黏膜纖毛清除功能降低，從而導致了慢性細菌感染，持續(xù)細菌感染可形成生物膜，增強了它們附著在呼吸道上的能力，并減少了抗生素的滲透，從而引起慢性支氣管炎，兩者互為影響，惡性循環(huán)，從而引起慢性咳嗽[26]。

3.4 免疫及炎性因素 患兒自身免疫紊亂也與PBB有關，但研究證實PBB患兒不存在免疫功能缺陷[24]，其免疫球蛋白、疫苗抗體和淋巴細胞亞群的水平正常。Wurzel等[20]報道PBB患兒血清IgA、IgM、IgG、IgE水平正常，但存在細胞免疫紊亂，CD16+和CD56+(自然殺傷細胞)細胞升高，自然殺傷細胞在抗病毒的先天性免疫中起重要作用。有研究表明，PBB組中CD3+和CD3+、CD4+細胞的百分比明顯降低，相反，CD19+、CD16+、CD56+細胞和CD23+細胞的百分比則明顯升高[24]。PBB患兒的氣道炎癥以中性粒細胞浸潤為主，且由白細胞介素-1β信號通路介導，有研究證實NLRP3和AIM2炎性體的共激活在白細胞介素-1β誘導中起作用[27]。單核細胞、巨噬細胞和上皮細胞可以通過細菌感染刺激產(chǎn)生白細胞介素-1β，包括流感嗜血桿菌感染，白細胞介素-1β的氣道濃度與癥狀嚴重程度密切相關[28]。

肺泡灌洗液細胞計數(shù)顯示中性粒細胞比例明顯升高，相關炎性介質水平亦明顯升高[29]，如白細胞介素-8、基質金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)等，在PBB患兒的肺泡灌洗液中還檢測到其他促炎介質包括α-防御素、白細胞介素-1途徑細胞因子等。在任何研究中均未觀察到氣道嗜酸性粒細胞增多，但有研究表明淋巴細胞百分比增加[29]。有研究表明，在PBB患兒中，與細菌感染相關的Toll樣受體亦升高。

4 臨床表現(xiàn)

PBB在年幼兒中多見，國外報道患兒的平均年齡為1.8～4.8歲[25]，而國內近年來總結PBB的病例表明80%以上的患兒在6歲以內[21]，此外，PBB在男性中更常見，并且它經(jīng)常與氣道軟化癥共存[6]。常見的癥狀包括濕性咳嗽[30]，咳嗽通常在改變姿勢時會惡化，多數(shù)伴有喘息，肺部聽診可及痰鳴音和(或)喘鳴音，但無發(fā)熱、氣促、呼吸困難等急性下呼吸道感染癥狀，也無杵狀指、繼發(fā)性胸廓畸形等提示其他慢性肺疾病的體征。

PBB的咳嗽無明顯的晝夜差別，咳嗽持續(xù)4～8周，如果不治療則持續(xù)數(shù)月[6,25]。PBB患兒無特異性的胸部影像學改變，部分胸片可見肺紋理增多、增粗，高分辨CT可見支氣管壁增厚和(或)疑似支氣管擴張的改變[4]。影像學檢查雖然缺乏特異性，但是有助于與其他慢性特異性咳嗽疾病(如異物吸入、肺結核等)相鑒別。肺功能檢測通常都是正常的，提示細菌感染的普通標記如C反應蛋白、白細胞等也將是正常的。在治療開始之前，應吸取喉部分泌物進行細菌培養(yǎng)，陽性細菌培養(yǎng)結果可能會增強診斷的可能性，但該檢測在檢測細菌感染方面的敏感性較低[6,25]。

5 診斷標準

5.1 基于微生物學證據(jù)的PBB診斷標準 (1)濕性咳嗽持續(xù)>4周；(2)BALF細菌培養(yǎng)病原陽性且定量培養(yǎng)≥104cfu/mL；(3)抗生素(首選阿莫西林/克拉維酸鉀)治療2周以上咳嗽可明顯好轉；(4)除外其他原因引起的慢性咳嗽[31]。

5.2 基于臨床的PBB診斷標準 在臨床實踐中，對每個患有慢性濕咳的兒童進行支氣管鏡檢查是不切實際的；兒童往往無法咳出足夠的痰液來進行可靠的培養(yǎng)[25]；1個月內使用抗生素通常會導致培養(yǎng)陰性，因此為了避免延誤治療，Chang等[7]在2006年提出PBB臨床診斷標準，包括：(1)慢性孤立性濕性咳嗽(>4周)；(2)合理口服抗菌藥物治療2周咳嗽可見緩解；(3)缺乏提示其他慢性濕性咳嗽病因的特異性癥狀、體征。

Chest雜志2017年指南提出，對于年齡14歲及以下存在慢性濕性咳嗽的患兒，且沒有發(fā)現(xiàn)明確的病因，建議予2周抗菌藥物治療，根據(jù)當?shù)氐目股孛舾行郧闆r，選擇常見呼吸道感染病原(肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌)敏感的抗生素，經(jīng)過2周抗生素治療后，如果咳嗽癥狀緩解，則可臨床診斷為PBB[31]。

5.3 我國PBB診斷標準 2014年我國慢性咳嗽指南引入此病的診斷標準：(1)濕性咳嗽持續(xù)>4周；(2)BALF細菌培養(yǎng)陽性或中性粒細胞比例升高；(3)抗菌藥物治療2周以上咳嗽可明顯好轉；(4)胸部高分辨率CT可見支氣管壁增厚和疑似支氣管擴張表現(xiàn)，但很少有肺過度充氣，可與哮喘和細支氣管炎相鑒別；(5)除外其他原因引起的慢性咳嗽[9]。值得注意的是，《中國兒童慢性咳嗽診斷與治療指南(2013年)》中用BALF細菌培養(yǎng)陽性或中性粒細胞升高作為診斷線索之一，因多數(shù)患兒在BALF細菌培養(yǎng)前可能已接受了抗生素治療，這可能會影響培養(yǎng)結果。在一項回顧性研究中[32]，分析了50名疑似PBB患兒的6個肺葉，其肺泡灌洗液細菌培養(yǎng)陽性率達82%，單肺葉陽性率可達66%，雙肺葉陽性率為70%(35/50)，較高的陽性培養(yǎng)率似乎與采集肺葉的數(shù)量有關，故為提高培養(yǎng)陽性率，應注意留取多個肺葉的BALF進行培養(yǎng)，留取BALF至開始細菌培養(yǎng)的時間不宜過長，最好在半個小時內送檢，一般不應超過2 h，以免病原菌失活[33]。同時，我們還需要進一步的研究來評估PBB患兒最合適的支氣管鏡檢查時間和最佳治療時間。

5.4 難治性PBB及反復發(fā)作性PBB 對于符合病原學診斷標準或臨床診斷標準的PBB患兒，如需4周抗菌藥物治療咳嗽癥狀才能緩解的定義為難治性PBB，如1年反復發(fā)作次數(shù)達3次以上則定義為反復發(fā)作性PBB[25]。

6 治療進展

6.1 抗感染治療 抗生素是PBB最重要的治療手段。PBB治療的主要方法是口服抗生素，但已有報道使用靜脈注射和霧化抗生素。國際指南建議PBB應使用適當劑量的阿莫西林-克拉維酸治療2周[19]。也可以考慮口服頭孢菌素、甲氧芐氨嘧啶-磺胺甲惡唑和大環(huán)內酯類抗生素，如果細菌培養(yǎng)陽性，可根據(jù)藥敏實驗結果來指導抗生素應用。由于大多數(shù)兒童年齡太小而不能咳出并提出可靠的自發(fā)性或誘導性痰標本，因此抗生素的選擇通常是經(jīng)驗性的，并且由當?shù)氐目股匾赘行阅Ｊ經(jīng)Q定。治療持續(xù)時間有待于商榷。許多患者在治療持續(xù)不到2周時治療效果不好，或很快復發(fā)[25]。因此，2008年英國胸科學會咳嗽指南[8]建議所有患有PBB的兒童應接受4～6周的抗生素治療。然而，這項建議只是基于專家意見，因為當時并沒有支持性的高質量研究。一項研究顯示，那些服用長時間抗生素后癥狀沒有緩解的患者，往往有潛在的原因，如氣管支氣管軟化或支氣管擴張。盡管如此，最近的美國指南建議最初治療2周，部分是為了盡量減少副作用和抗生素耐藥性的發(fā)展[31]。如果治療2周后癥狀沒有明顯改善，建議治療延長至4周。我國慢性咳嗽指南對PBB優(yōu)先選擇7∶1阿莫西林-克拉維酸制劑或2代以上頭孢菌素或阿奇霉素等口服，療程2～4周。治療的目的是根除病原感染并恢復上皮完整性[6]。有研究報道，每周1次阿奇霉素可使慢性化膿性肺部疾病或支氣管擴張患兒的肺部惡化率降低一半[34]，但其在PBB患兒中的作用尚不明確，且有誘導耐藥的風險。

研究表明，癥狀性復發(fā)很常見[35]，多達76%的病例發(fā)生，而對治療4周反應較差的患兒，則增加了潛在支氣管擴張的可能性。如果PBB復發(fā)，應重復在第一次治療期間提供的治療，即阿莫西林-克拉維酸2周[25]。但是關于抗生素重復治療療程和結果的研究報道很少。

對于抗菌藥物治療4周無效或頻繁復發(fā)的病例，需進一步完善相關檢查，如免疫球蛋白、高分辨CT、支氣管鏡、囊性纖維化基因檢測等，以明確有無免疫功能缺陷、支氣管擴張、氣道結構異常、囊性纖維化等疾病。

此外，長期使用抗生素會破壞常駐微生物群(生態(tài)失調)并導致下呼吸道內微生物群的病理適應，包括抗生素耐藥菌株的選擇[36]。

6.2 對癥治療 可輔以藥物祛痰、機械輔助排痰等措施促進氣道分泌物的清除。英國指南也推薦物理療法來移除分泌物[8]，但沒有研究表明這種療法有效。當對抗生素治療反應不佳以及潛在的氣道軟化癥時，我們可以考慮清除分泌物的治療。

6.3 中藥治療 祖國醫(yī)學認為小兒脾常不足，脾為生痰之源，脾失健運則痰濕內盛;痰屬陰邪，日久不消可困阻脾陽，進一步加重脾虛，痰濕困阻可影響肺之宣降引起咳嗽。文獻報道枳桔二陳湯加味輔助治療兒童遷延性細菌性支氣管炎，治愈率(44.7%)高于對照組(22.5%)，不良反應發(fā)生率(7.9%)低于對照組(35.0%)，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，枳桔二陳湯加味輔助治療兒童遷延性細菌性支氣管炎效果顯著，可促進疾病康復，提高免疫力且安全可靠[37]。

PBB也是支氣管擴張發(fā)展的危險因素，其中PBB患兒呼吸道分泌物中檢測到流感嗜血桿菌是支氣管擴張的最大危險因素[18,25]。因此推測，由長期慢性炎癥引起的未治療的PBB可能是慢性化膿性肺病和支氣管擴張的前兆，治療可能會影響這種發(fā)展[25]。許多研究表明，PBB發(fā)作成功治療后，仍有很多患兒復發(fā)[19,25]。在一項針對61名PBB兒童的美國研究中，使用了與2017年歐洲指南[19]相同的定義，60名患者對2周抗生素治療反應良好，但有43名(70%)需要使用抗生素進行復發(fā)治療[38]。在澳大利亞的一項研究中，161名診斷為PBB的患兒，在2年的隨訪期間發(fā)生支氣管擴張的為13例(8.1%)[18]，重要的危險因素是第一次發(fā)作后12個月內PBB復發(fā)3次或更多次，調整后的比值比為11.5，以及由未分化型流感嗜血桿菌引起的感染，比值比為7.6。澳大利亞的一項研究發(fā)現(xiàn)，如果用抗生素治療2周后濕咳沒有改善，支氣管擴張的風險要高20倍[39]。

目前關于PBB大多數(shù)可用的研究證據(jù)來自澳大利亞和美國，而我國的研究數(shù)據(jù)很少。我們需要更多關于PBB的發(fā)病率、潛在原因、危險因素和治療的知識[40]。哪些兒童應該接受治療，治療多長時間，治療是否會影響復發(fā)傾向，以及長期預后是可能需要大型隨機多中心研究來解決的重要問題。對于患有慢性濕咳但無癥狀和體征提示另一種診斷的兒童，我們應該始終注意PBB的診斷，慢性咳嗽并不總是哮喘，特別是對于抗生素治療后癥狀有所改善的患兒。我們需要進一步研究以更好地建立可以幫助臨床醫(yī)生獲得PBB診斷的臨床標準，因為目前實際提出的PBB診斷標準是非特異性的，并且可能導致過度診斷和抗生素過度使用。