竺麗梅 陳燦燦 陳偉 胡曉光 張亞男 馬俊揚(yáng)

我國(guó)結(jié)核病的流行特征還不清晰，尚未形成成熟的系統(tǒng)性干預(yù)策略，并且缺乏行之有效的結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家防控方案借鑒[1]。因此，積極研制并高效運(yùn)用創(chuàng)新技術(shù)，針對(duì)潛伏性結(jié)核感染(latent tuberculosis infection，LTBI)人群危險(xiǎn)暴露的決定因素(如LTBI人群產(chǎn)生的原因、轉(zhuǎn)歸的趨勢(shì)、轉(zhuǎn)歸的影響因素等)采取措施，從而降低整個(gè)LTBI人群危險(xiǎn)因素暴露水平的LTBI全人群防控策略的探索研究具有重要價(jià)值。

一、國(guó)外LTBI管理現(xiàn)狀

現(xiàn)階段世界衛(wèi)生組織(WHO)將LTBI的管理和預(yù)防性治療作為降低結(jié)核病發(fā)病率的重要舉措。WHO[2]于2013年首次提出了2035年終止全球結(jié)核病流行的總目標(biāo)(發(fā)病率10/10萬(wàn)以下)，取代了之前的現(xiàn)代結(jié)核病控制策略(1991—2005年)和遏制結(jié)核病策略(2006—2015年)；報(bào)告中強(qiáng)調(diào)系統(tǒng)篩查密切接觸者和高危人群、為高危人群提供預(yù)防性治療及接種抗結(jié)核病疫苗是實(shí)現(xiàn)目標(biāo)的支柱和組成部分。2017年11月《終結(jié)結(jié)核病問(wèn)題莫斯科宣言》和2018年9月《關(guān)于防治結(jié)核病問(wèn)題的政治宣言》等后續(xù)政策文件中，WHO一再重申了LTBI干預(yù)管理在終止結(jié)核病進(jìn)程中的重要地位?；诟哔|(zhì)量的科學(xué)研究和證據(jù)等級(jí)，WHO先后更新發(fā)布了2015年版和2018年版LTBI管理指南；2020年3月，WHO發(fā)布《WHO關(guān)于結(jié)核病的更新指南：結(jié)核病的預(yù)防性治療》[3]，明確結(jié)核病預(yù)防性治療的提法，取代之前LTBI治療的概念，提升LTBI作為結(jié)核病病程階段進(jìn)一步加強(qiáng)管理的重要性；強(qiáng)調(diào)應(yīng)確定進(jìn)行LTBI檢測(cè)和結(jié)核病預(yù)防性治療的人群，并指出在確定發(fā)生結(jié)核病的高風(fēng)險(xiǎn)人群時(shí)，應(yīng)考慮該國(guó)結(jié)核病的流行病學(xué)特征和傳播方式，以便優(yōu)化治療方法以提供持久的保護(hù)。

20世紀(jì)后期，歐美發(fā)達(dá)國(guó)家依賴(lài)于衛(wèi)生保健服務(wù)的普及和社會(huì)經(jīng)濟(jì)的迅速發(fā)展，結(jié)核病發(fā)病率大幅降低(年遞降率約10%)，目前已經(jīng)實(shí)現(xiàn)“終止結(jié)核病”的目標(biāo)[2]。LTBI人群的化學(xué)藥品預(yù)防性治療已成為發(fā)達(dá)國(guó)家結(jié)核病控制計(jì)劃的核心戰(zhàn)略[4]。1960年代以來(lái)，美國(guó)公共衛(wèi)生服務(wù)部門(mén)通過(guò)治療LTBI來(lái)減少結(jié)核病的發(fā)病數(shù)，借助LTBI管理實(shí)現(xiàn)了結(jié)核病的有效防控[5]。近期，基因技術(shù)助力的LTBI與結(jié)核病患者轉(zhuǎn)化關(guān)系研究(估算約80%的結(jié)核病患者由LTBI轉(zhuǎn)化而來(lái))[6]，以及全國(guó)范圍內(nèi)的LTBI流行狀況調(diào)查(發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較高的因素為移民、密切接觸結(jié)核病患者及種族等)，均支持美國(guó)決策部門(mén)仍將LTBI和相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)群體的管理和治療作為實(shí)現(xiàn)“消除結(jié)核病”目標(biāo)(發(fā)病率1/100萬(wàn)以下)的重要手段[5]。值得一提的是，20世紀(jì)90年代受多種復(fù)雜因素影響，美國(guó)結(jié)核病發(fā)病率異常升高，這種情形下美國(guó)消除結(jié)核病咨詢(xún)委員會(huì)將結(jié)核病預(yù)防和控制優(yōu)先策略調(diào)整為發(fā)現(xiàn)和治療活動(dòng)性結(jié)核病患者與篩選LTBI并提供預(yù)防性治療并重[7]。美國(guó)防控結(jié)核病最值得我們借鑒的經(jīng)驗(yàn)是，從國(guó)情實(shí)際出發(fā)制定結(jié)核防控策略，多種策略并舉協(xié)同發(fā)揮作用。

二、我國(guó)LTBI管理現(xiàn)狀

(一)我國(guó)LTBI管理相關(guān)政策

《“十三五”全國(guó)結(jié)核病防治規(guī)劃》指出，應(yīng)對(duì)傳染性肺結(jié)核患者的兒童密切接觸者中發(fā)現(xiàn)的LTBI者進(jìn)行重點(diǎn)觀察，這一時(shí)期LTBI人群的管理局限在傳染性肺結(jié)核患者的兒童密切接觸者中；同時(shí)也指出，創(chuàng)新方法和手段，充分利用移動(dòng)互聯(lián)網(wǎng)等新技術(shù)為患者開(kāi)展隨訪服務(wù)，技術(shù)革新可為結(jié)核病健康管理服務(wù)提供更廣闊的操作空間[8]?！抖糁平Y(jié)核病行動(dòng)計(jì)劃(2019—2022年)》指出目前結(jié)核病防治工作中，需要進(jìn)一步深入分析疫情特征，找準(zhǔn)重點(diǎn)人群，有針對(duì)性地開(kāi)展精準(zhǔn)預(yù)防，降低發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)；并指出探索擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的結(jié)核病新型診斷技術(shù)，支持新型疫苗自主研發(fā)，提高疫苗對(duì)人群的保護(hù)效率[9]。在政策文件提升LTBI管理重要性的同時(shí)，我國(guó)結(jié)核病預(yù)防控制相關(guān)的技術(shù)性文件也對(duì)LTBI的發(fā)現(xiàn)和干預(yù)措施做出了具體規(guī)定?！禬S 196—2017 結(jié)核病分類(lèi)》[10]將LTBI視為結(jié)核病病程的一個(gè)階段；《中國(guó)結(jié)核病預(yù)防控制工作技術(shù)規(guī)范(2020年版)》[11]強(qiáng)調(diào)對(duì)LTBI進(jìn)行預(yù)防性治療能減少該人群發(fā)生結(jié)核病的機(jī)會(huì)，是結(jié)核病預(yù)防的重要措施之一。近年來(lái)，我國(guó)結(jié)核病防控政策文件中針對(duì)LTBI的管理方針逐漸明晰，逐漸重視LTBI管理對(duì)結(jié)核病疫情防控的重要作用，并且強(qiáng)調(diào)加大科技創(chuàng)新助力LTBI的防控。

(二)我國(guó)LTBI管理存在的難題與困境

《“十三五”全國(guó)結(jié)核病防治規(guī)劃》同時(shí)指出現(xiàn)行結(jié)核病防治服務(wù)體系和防治能力還不能滿(mǎn)足新形勢(shì)下防治工作需要[8]。有專(zhuān)家認(rèn)為針對(duì)LTBI人群管理并非現(xiàn)階段結(jié)核病防控策略的重要組成部分[1]。筆者認(rèn)為我國(guó)現(xiàn)階段LTBI管理在實(shí)踐工作中存在一定的難題與困境，現(xiàn)分析如下。

1. LTBI高危人群對(duì)我國(guó)結(jié)核病發(fā)病率貢獻(xiàn)率偏低：《學(xué)校結(jié)核病防控工作規(guī)范(2017版)》[12]、《學(xué)校結(jié)核病疫情流行病學(xué)調(diào)查和現(xiàn)場(chǎng)處置專(zhuān)家共識(shí)》[13]、《腫瘤壞死因子拮抗劑應(yīng)用中結(jié)核病預(yù)防與管理專(zhuān)家共識(shí)》[14]、《HIV合并結(jié)核分枝桿菌感染診治專(zhuān)家共識(shí)》[15]等規(guī)范指南對(duì)處于聚集性場(chǎng)所、免疫力低下等高危情形的LTBI人群預(yù)防發(fā)生結(jié)核病給出了具體的指導(dǎo)意見(jiàn)。此外，《遏制結(jié)核病行動(dòng)計(jì)劃(2019—2022年)》將結(jié)核病防治的重點(diǎn)人群概括為病原學(xué)陽(yáng)性患者的密切接觸者、65歲以上老年人、糖尿病患者、艾滋病病毒感染者/艾滋病患者、結(jié)核病發(fā)病高風(fēng)險(xiǎn)兒童、在校學(xué)生和教職工、流動(dòng)人口等[9]，并強(qiáng)調(diào)對(duì)重點(diǎn)人群“有針對(duì)性地開(kāi)展精準(zhǔn)預(yù)防，降低發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)”，實(shí)質(zhì)是將LTBI高危人群納入結(jié)核病防治“重點(diǎn)人群”進(jìn)行關(guān)注和管理。

LTBI人群體內(nèi)已感染結(jié)核分枝桿菌，是結(jié)核病發(fā)病的絕對(duì)危險(xiǎn)因素。如果僅對(duì)WHO推薦應(yīng)進(jìn)行LTBI干預(yù)和管理的高危人群——艾滋病病毒感染者/艾滋病患者、活動(dòng)性結(jié)核病密切接觸者、免疫抑制劑使用者等進(jìn)行預(yù)防性治療，我國(guó)結(jié)核病發(fā)病情況將出現(xiàn)流行病學(xué)中的“風(fēng)險(xiǎn)悖論”現(xiàn)象，即多數(shù)患者來(lái)自數(shù)量龐大的低危人群，而非少數(shù)的高危人群[15]。例如，艾滋病病毒感染者/艾滋病患者結(jié)核病發(fā)病例數(shù)僅占我國(guó)結(jié)核病年發(fā)病例數(shù)的2%[16]；非家庭密切接觸者的在校學(xué)生肺結(jié)核患者例數(shù)在全國(guó)肺結(jié)核患者中的占比不足5%[17]；且有研究表明，78%的非家庭密切接觸者的結(jié)核病傳播并非由“指示病例”導(dǎo)致[18]。在結(jié)核病防治工作中，關(guān)注LTBI高危人群并開(kāi)展預(yù)防性治療固然是一項(xiàng)重要內(nèi)容，但是由于此類(lèi)人群數(shù)量有限，對(duì)我國(guó)結(jié)核病發(fā)病率貢獻(xiàn)率偏低，所以需要提高認(rèn)識(shí)及開(kāi)拓新的科學(xué)策略。

2. LTBI人群發(fā)生結(jié)核病風(fēng)險(xiǎn)特征尚未明確：我國(guó)大規(guī)模的LTBI人群是結(jié)核病新發(fā)患者的重要來(lái)源，然而目前該人群的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)特征尚未明確。我國(guó)LTBI管理主要采用高危人群策略，即針對(duì)已暴露(體內(nèi)感染結(jié)核分枝桿菌)的個(gè)體，而非探究和改變發(fā)生暴露的根本原因[19]。筆者以上所述美國(guó)通過(guò)全國(guó)范圍內(nèi)的LTBI流行狀況調(diào)查，揭示本國(guó)LTBI發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較高的相關(guān)因素，進(jìn)而指導(dǎo)美國(guó)改進(jìn)LTBI檢測(cè)和治療策略值得我們借鑒。我國(guó)LTBI人群的產(chǎn)生的原因、轉(zhuǎn)歸的方向、再感染風(fēng)險(xiǎn)和發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的大小、不同地區(qū)和人群的分布情況等風(fēng)險(xiǎn)特征尚未全面掌握。在尚無(wú)LTBI檢測(cè)金標(biāo)準(zhǔn)的情況下，借助科研手段監(jiān)測(cè)并評(píng)估我國(guó)LTBI人群發(fā)生結(jié)核病風(fēng)險(xiǎn)特征并用于指導(dǎo)策略制定至關(guān)重要。

3. 現(xiàn)有LTBI篩查手段普遍存在局限性：目前，常用的LTBI篩查手段主要有結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)(TST)和γ-干擾素釋放試驗(yàn)(IGRA)。TST操作簡(jiǎn)便，成本低廉，在我國(guó)使用廣泛；但其抗原成分復(fù)雜，易受卡介苗接種和非結(jié)核分枝桿菌感染的影響，特異度較低。IGRA的特異度較高，但其操作程序復(fù)雜，技術(shù)要求高，需要專(zhuān)門(mén)的檢測(cè)設(shè)備，且費(fèi)用昂貴，不適合大規(guī)模人群篩查。有觀點(diǎn)認(rèn)為，對(duì)TST陽(yáng)性者進(jìn)一步行IGRA檢測(cè)能夠提高檢測(cè)的準(zhǔn)確性[20]。所以，綜合考慮檢測(cè)手段的操作成本和時(shí)間成本，當(dāng)前亟需開(kāi)發(fā)和使用更為可靠、簡(jiǎn)便、高效的結(jié)核感染篩查手段。

4. LTBI人群預(yù)防性服藥推廣困難：約5%～10%的LTBI人群會(huì)發(fā)生結(jié)核病，未發(fā)病時(shí)其與健康人無(wú)異。而堅(jiān)持預(yù)防性服用化學(xué)藥品的方式令LTBI人群在行為上與眾不同[21]，凸顯其特殊性，增加其心理壓力；同時(shí)在我國(guó)LTBI干預(yù)的健康教育嚴(yán)重缺失的情況下[20]，LTBI個(gè)體服藥意愿和自覺(jué)性難以保證。此外，WHO推薦的LTBI預(yù)防性化療方案均未在我國(guó)人群中開(kāi)展過(guò)基于隨機(jī)對(duì)照研究設(shè)計(jì)的安全性和有效性評(píng)價(jià)；并且WHO推薦方案均以DOTS為前提[22]。在我國(guó)，針對(duì)LTBI人群做到DOTS難度很大。究其原因，筆者認(rèn)為現(xiàn)階段我國(guó)缺乏系統(tǒng)的LTBI管理體系及相應(yīng)的指導(dǎo)性規(guī)范，對(duì)于暴發(fā)性疫情無(wú)直接關(guān)聯(lián)的LTBI人群的督導(dǎo)服藥管理，一般不在醫(yī)務(wù)人員或者公共衛(wèi)生人員的工作職責(zé)范圍之內(nèi)。對(duì)于我國(guó)這樣的結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家，需要對(duì)數(shù)量龐大的“低?！盠TBI群體加強(qiáng)關(guān)注和疏導(dǎo)，但如果對(duì)所有LTBI者進(jìn)行服藥干預(yù)，缺乏科學(xué)性和可操作性，更不符合成本效益[23]。

三、我國(guó)LTBI全人群防控策略

(一)推行全人群預(yù)防篩查策略

全人群防控策略不同于高危人群防治策略，而是針對(duì)人群中危險(xiǎn)暴露的決定因素采取措施。既往認(rèn)為，全人群策略最經(jīng)常應(yīng)用的手段是健康教育，然而全人群策略上升至層次更深的措施，是改變個(gè)體行為發(fā)生的背景環(huán)境，而非行為本身[24]。LTBI全人群防控策略的主旨是：從根本上營(yíng)造能夠促進(jìn)個(gè)體采納健康行為的環(huán)境，營(yíng)造切斷結(jié)核病傳播和流行的環(huán)境。針對(duì)目標(biāo)人群覆蓋范圍及管理措施的側(cè)重點(diǎn)不同，筆者將結(jié)核病預(yù)防策略歸納為全人群預(yù)防篩查策略和高危人群預(yù)防治療策略。全人群預(yù)防篩查策略的關(guān)注對(duì)象是一般人群，通過(guò)加強(qiáng)全社會(huì)健康教育，尤其是國(guó)家政策引導(dǎo)及采用適宜在全人群中普及的公共衛(wèi)生手段(如主動(dòng)篩查、接種疫苗)，降低疾病對(duì)全社會(huì)的危害。高危人群預(yù)防治療策略更關(guān)注結(jié)核病疾病本身對(duì)于個(gè)體的危害及個(gè)體預(yù)防性治療，而此策略在我國(guó)施行具有局限性，效果也受到明顯限制。WHO和我國(guó)政策文件中一再?gòu)?qiáng)調(diào)開(kāi)發(fā)、研制和迅速利用新的工具、干預(yù)措施和戰(zhàn)略，依靠篩檢技術(shù)創(chuàng)新、免疫接種等更為可及的手段[2，8]。因此，推行惠及更廣泛人群的全人群預(yù)防篩查策略，將成為高危人群預(yù)防治療策略的有力補(bǔ)充。

(二)落實(shí)政策引導(dǎo)，掌握LTBI人群發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)特征

WHO“終止結(jié)核病”目標(biāo)及措施依據(jù)的是低發(fā)病率國(guó)家的成功經(jīng)驗(yàn)，這些經(jīng)驗(yàn)是否適合我國(guó)還需要經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的實(shí)踐與時(shí)間的驗(yàn)證。結(jié)合我國(guó)結(jié)核病防控工作實(shí)際，針對(duì)新發(fā)結(jié)核病患者的早發(fā)現(xiàn)、早治療，以及減少或避免耐藥患者產(chǎn)生并加強(qiáng)耐藥患者管理，對(duì)于快速降低結(jié)核病的傳播具有重要現(xiàn)實(shí)意義[25]。與此同時(shí)，現(xiàn)階段推行LTBI全人群防控體系建設(shè)并非能夠一蹴而就，我國(guó)尚缺乏LTBI管理的多中心、大樣本數(shù)據(jù)及調(diào)查研究，還需要制訂更多的LTBI人群預(yù)防方案，并對(duì)其效果進(jìn)行評(píng)估；通過(guò)試點(diǎn)研究掌握LTBI人群發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)特征，找準(zhǔn)我國(guó)LTBI人群產(chǎn)生與轉(zhuǎn)歸的影響因素，開(kāi)展精準(zhǔn)預(yù)防，并建立統(tǒng)一的操作標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)指南，加強(qiáng)政策性指導(dǎo)文件在實(shí)際工作中的引導(dǎo)作用。

(三)創(chuàng)新技術(shù)助力LTBI管理模式

1.新型診斷技術(shù)：2020年4月，我國(guó)擁有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新型結(jié)核感染診斷試劑重組結(jié)核桿菌融合蛋白(EC)[該制品名稱(chēng)是國(guó)家藥典委員會(huì)確定的藥品中文通用名稱(chēng)，“EC”為重組融合蛋白“結(jié)核分枝桿菌早期分泌性抗原靶6(ESAT-6)和培養(yǎng)濾液蛋白10(CFP-10)”](簡(jiǎn)稱(chēng)“EC”)獲批上市。該產(chǎn)品系運(yùn)用基因重組技術(shù)將結(jié)核分枝桿菌差異區(qū)域1(region of difference-1,RD-1)ESAT-6與CFP-10高效融合表達(dá)于大腸埃希菌制成；因RD-1基因在卡介苗中缺失，故EC皮膚試驗(yàn)檢測(cè)只對(duì)結(jié)核分枝桿菌敏感，與卡介苗無(wú)交叉反應(yīng)。因此，EC皮膚試驗(yàn)結(jié)果不受卡介苗接種的干擾，可實(shí)現(xiàn)結(jié)核感染和卡介苗接種人群的有效鑒別。以此為基礎(chǔ)，研制替代卡介苗、針對(duì)LTBI預(yù)防、卡介苗接種后加強(qiáng)免疫等結(jié)核病疫苗，可實(shí)現(xiàn)對(duì)不同感染背景與免疫狀態(tài)人群的精準(zhǔn)免疫，從而構(gòu)建惠及全人群的結(jié)核病免疫預(yù)防體系[22]。

2.數(shù)字化管理系統(tǒng)：我國(guó)針對(duì)結(jié)核病的系統(tǒng)化管理主要集中在新生兒及結(jié)核病患者，即將卡介苗納入新生兒計(jì)劃免疫并將接種情況錄入免疫接種系統(tǒng)，而結(jié)核病患者的臨床治療和督導(dǎo)管理歸口在結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)院和(或)基層疾病預(yù)防控制中心。我國(guó)LTBI人群規(guī)模龐大，人口流動(dòng)、疾病轉(zhuǎn)歸更加復(fù)雜，而目前尚缺乏統(tǒng)一的管理模式。依托互聯(lián)網(wǎng)、利用大數(shù)據(jù)，當(dāng)前國(guó)內(nèi)軟件科技研發(fā)機(jī)構(gòu)不斷建立完善的在線數(shù)字化健康管理平臺(tái)(比如阿里巴巴網(wǎng)絡(luò)技術(shù)有限公司推出的“健康碼”)，為我們加強(qiáng)LTBI精準(zhǔn)管理提供了新啟示。運(yùn)用新篩查手段將不同感染背景與免疫狀態(tài)的人群細(xì)分，并借助數(shù)字化健康管理軟件系統(tǒng)，不僅能夠?qū)TBI人群進(jìn)行科普及預(yù)防指導(dǎo)、隨訪，而且獲得的全人群結(jié)核病發(fā)生與轉(zhuǎn)歸大數(shù)據(jù)，可作為全民健康調(diào)研的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)之一，開(kāi)展國(guó)家層面流行病學(xué)分析和防控。

四、結(jié)語(yǔ)

2020年3月24日是第25個(gè)世界防治結(jié)核病日，相關(guān)主題會(huì)議上WHO總干事譚德塞指出：“加強(qiáng)預(yù)防是實(shí)現(xiàn)到2035年消除結(jié)核病這一目標(biāo)的關(guān)鍵?！盵26]在我國(guó)，結(jié)核病疫情存在特殊性，并且在流行病學(xué)特征尚不清晰的情況下，應(yīng)該加強(qiáng)政策引導(dǎo)與科研支撐，充分借助創(chuàng)新生物學(xué)和電子信息技術(shù)手段，構(gòu)建和完善我國(guó)LTBI全人群防控策略，并將其作為患者管理策略和高危人群防控策略的重要補(bǔ)充，對(duì)逐步實(shí)現(xiàn)“終止結(jié)核病”戰(zhàn)略目標(biāo)具有重要意義。

利益沖突本文內(nèi)容僅為學(xué)術(shù)觀點(diǎn)，不涉及利益沖突。