李夢(mèng)杰，李 晶，鮑翠玉**

(1.湖北科技學(xué)院藥學(xué)院，湖北 咸寧 437100；2.湖北科技學(xué)院糖尿病心腦血管病變湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室)

心臟毒性指的是一些對(duì)心臟有毒性的藥物在使用過(guò)程中對(duì)心肌細(xì)胞造成一定的傷害，心臟毒性發(fā)病時(shí)的癥狀包括急性心臟毒性或亞急性心臟毒性，前者不易導(dǎo)致臨床癥狀的出現(xiàn)，后者常伴隨急性左心衰竭、心包炎以及心肌炎癥綜合癥的出現(xiàn)。中藥在多組分藥物的應(yīng)用中具有重要的生物活性，而且可以通過(guò)各種成分作用于不同的靶點(diǎn)[1]。隨著人們對(duì)抗生素耐藥性和藥物濫用的日益關(guān)注，中藥重新獲得了人們的認(rèn)可。更重要的是，越來(lái)越多的具有可靠功效的活性物質(zhì)或提取物質(zhì)被發(fā)現(xiàn)；同時(shí)，在大規(guī)模生產(chǎn)中，質(zhì)量控制措施也得到了完善[2]。我們綜述了川芎嗪、白藜蘆醇、和厚樸酚、葛根素、丹皮酚、姜黃素、橙皮素等中藥有效成分的抗心肌細(xì)胞毒性作用，具體如下。

1 川芎嗪

川芎中存在多種有效成分，而川芎嗪則是其中比較常見(jiàn)的一種，川芎嗪在抗炎、抗腫瘤、抗心肌細(xì)胞毒性等方面都具有一定的成效。川芎嗪又稱(chēng)四甲基吡嗪，是一種沒(méi)有顏色、呈針狀形結(jié)晶的吡嗪類(lèi)生物堿，大部分存在于植物川芎、郁金以及痛風(fēng)麻瘋樹(shù)的根莖當(dāng)中。另外，在醫(yī)治心腦血管系統(tǒng)疾病的過(guò)程中，川芎嗪也展現(xiàn)出了很好的效果。據(jù)Lin等[3]報(bào)道，缺氧通過(guò)誘導(dǎo)HIF-1α/JNK/P38的激活可以顯著升高缺氧相關(guān)蛋白HIF-1、BNIP3和IGFBP3，加強(qiáng)促凋亡蛋白Bax和下游的Caspase 9及Caspase 3的表達(dá)升高，而后引起心肌細(xì)胞凋亡。經(jīng)川芎嗪處理后，這些現(xiàn)象均完全恢復(fù)；同時(shí)觀(guān)察到川芎嗪通過(guò)激活I(lǐng)GF1受體存活途徑發(fā)揮這種作用，且主要依賴(lài)于PI3K/AKT。Yang等[4]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，川芎嗪通過(guò)調(diào)節(jié)PI3K/AKT/GSK-3信號(hào)通路對(duì)急性心肌梗死有保護(hù)作用。也有研究表明[5]，川芎嗪可以通過(guò)增加14-3-3的表達(dá)，促進(jìn)Bcl-2向線(xiàn)粒體的轉(zhuǎn)運(yùn)，改善線(xiàn)粒體的功能，對(duì)脂多糖誘導(dǎo)的心肌損害起到保護(hù)作用。

2 白藜蘆醇

白藜蘆醇別名芪三酚，是一種存在于自然界的多酚類(lèi)化合物，主要來(lái)源于花生、葡萄和堅(jiān)果的種子及表皮。白藜蘆醇擁有極好的抗炎、抗癌、抗氧化、抗衰老和保護(hù)心血管的生物學(xué)效應(yīng)。林巖等[6]研究表明，白藜蘆醇對(duì)異丙腎上腺素導(dǎo)致的心肌凋亡和肥大具有拮抗作用，此作用是通過(guò)減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和抑制氧自由基途徑實(shí)現(xiàn)的。夏紅娟等[7]利用阿霉素誘導(dǎo)心肌細(xì)胞損傷，研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇對(duì)阿霉素所致的心肌細(xì)胞毒性具有保護(hù)作用，這種保護(hù)作用與時(shí)間和濃度緊密相關(guān)；此研究還發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇可通過(guò)上調(diào)Sirt1蛋白表達(dá)保護(hù)阿霉素誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞損傷。據(jù)報(bào)道[8]，在大鼠進(jìn)行創(chuàng)傷出血復(fù)蘇過(guò)程中給予白藜蘆醇處理，可以顯著改善心功能、抑制心肌細(xì)胞p-AKT的減少、阻礙心肌細(xì)胞凋亡?？梢?jiàn)，白藜蘆醇通過(guò)AKT依賴(lài)的途徑減輕了創(chuàng)傷出血后的心臟損傷。Guo等[9]的研究表明，白藜蘆醇通過(guò)抑制NADPH氧化酶衍生的活性氧和維持內(nèi)源性抗氧化防御，保護(hù)心肌細(xì)胞免受高糖誘導(dǎo)的凋亡，而且白藜蘆醇的這種保護(hù)作用主要通過(guò)AMPK相關(guān)通路介導(dǎo)。此外，還有報(bào)道稱(chēng)Sirt1被白藜蘆醇激活后，NFKB-p65和組蛋白可以實(shí)現(xiàn)去乙?；^(guò)程，從而減輕糖尿病所致的心臟氧化應(yīng)激[10]。

3 和厚樸酚

和厚樸酚是一種白色粉末，在乙醚、苯、乙醇、氯仿等有機(jī)溶劑中易溶解，在水中難以溶解，主要存在于植物厚樸中，因其抗氧化、抗炎作用顯著而聞名。有研究表明，和厚樸酚可以通過(guò)激活線(xiàn)粒體Sirt3抑制和逆轉(zhuǎn)心肌細(xì)胞肥大[11]。宜全等[12]用和厚樸酚處理急性心肌缺血再灌注損傷的大鼠，對(duì)和厚樸酚在其中的影響和可能機(jī)制進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示，和厚樸酚處理組與心肌缺血再灌注組相比，大鼠心功能得到了很好的改善。由此得出，和厚樸酚可以有效地改善心肌缺血再灌注時(shí)的心肌功能，并阻止再灌注早期心律失常的發(fā)生，這種保護(hù)作用可能是通過(guò)減少了細(xì)胞內(nèi)游離鈣以及減輕缺血再灌注時(shí)鈣超載途徑實(shí)現(xiàn)的。相關(guān)實(shí)驗(yàn)表明[13]，和厚樸酚通過(guò)改善小鼠心臟線(xiàn)粒體功能，能夠?qū)κ褂冒⒚顾厮a(chǎn)生的心臟毒性起到一定的抑制作用。和厚樸酚通過(guò)激活自噬對(duì)抗β1-腎上腺素能受體自身抗體(anti-1-adrenergic receptor autoantibody，1-AAB)所致的心肌功能障礙有保護(hù)作用，提示和厚樸酚可能是治療1-ABB陽(yáng)性心肌疾病的一種潛在藥物[14]。

4 葛根素

葛根素作為天然產(chǎn)物葛根的三大主要活性成分之一，是葛根中含量最多的次生代謝物，它存在于普通食物中，自20世紀(jì)50年代從葛根中分離得到后，葛根素就受到了科學(xué)家們的青睞。葛根素不僅對(duì)心血管疾病、神經(jīng)疾病、精神疾病有療效，對(duì)酒精誘導(dǎo)的脂肪生成和骨壞死也有預(yù)防作用，還可以明顯降低高膽固醇飲食引起的血清和肝臟總膽固醇量。據(jù)馬文等[15]研究，葛根素能夠通過(guò)降低電壓依賴(lài)性陰離子通道蛋白1(voltage dependent anion channel protein 1，VDAC1)的表達(dá)，使細(xì)胞線(xiàn)粒體通透性轉(zhuǎn)換通道適度開(kāi)放，進(jìn)一步保護(hù)心肌缺血再灌注損傷的細(xì)胞。有研究通過(guò)檢測(cè)葛根素預(yù)處理前后心肌細(xì)胞Bcl-2相關(guān)甲狀腺旁素(bcl-2 associated athanogene 3，BAG3)的表達(dá)以及乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)和磷酸肌酸激酶(creatine phosphate kinase，CPK)的活性，探討葛根素對(duì)缺氧/復(fù)氧損傷的新生大鼠心肌細(xì)胞的作用及機(jī)制，結(jié)果得出，葛根素可直接增加缺氧/復(fù)氧后心肌細(xì)胞中BAG3的轉(zhuǎn)錄和翻譯，上調(diào)的BAG3表達(dá)通過(guò)促進(jìn)自噬和減少細(xì)胞凋亡對(duì)缺氧/復(fù)氧損傷的心肌細(xì)胞具有保護(hù)作用[16]。Liu等[17]的研究提示，葛根素能減輕炎癥反應(yīng)，減少心臟中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和氧化應(yīng)激，并能保護(hù)嚴(yán)重?zé)齻鸬募毙孕募p傷。高靜媛等[18]研究結(jié)果證實(shí)，葛根素對(duì)糖尿病大鼠心肌細(xì)胞的損傷有保護(hù)效果且呈劑量依賴(lài)型趨勢(shì)，低、中劑量對(duì)損傷細(xì)胞改善不明顯，高劑量可以顯著改善心肌細(xì)胞的損傷狀態(tài)。然而，葛根素對(duì)心臟的保護(hù)作用可能是通過(guò)抑制腎素血管緊張素系統(tǒng)這一途徑實(shí)現(xiàn)的。

5 丹皮酚

丹皮酚，又稱(chēng)芍藥醇、牡丹酚，是一種外觀(guān)為微黃色或白色帶有光澤的化學(xué)物質(zhì)，主要存在于牡丹的干燥根皮。因其氣味獨(dú)特、溶解性極好、能夠美白皮膚等特點(diǎn)，被廣泛用作日化用品的添加劑，例如，牙膏、香皂、面膜等。丹皮酚可以通過(guò)改善心肌功能、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和AKT信號(hào)，有效抑制鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的大鼠糖尿病心肌病的發(fā)生[19]。Wu等[20]探討丹皮酚對(duì)表阿霉素心臟毒性的保護(hù)作用及其作用機(jī)制，結(jié)果表明丹皮酚可以改善心功能、減輕心肌的病理學(xué)改變和炎癥反應(yīng)，減少心肌細(xì)胞凋亡，增加自噬。進(jìn)一步的研究表明，丹皮酚可以上調(diào)表阿霉素引起的miR-1表達(dá)降低，從而抑制PI3K/AKT/mTOR和NF-B信號(hào)通路的激活，進(jìn)而有效減輕心肌損傷。Li等[21]采用低氧/復(fù)氧處理心肌細(xì)胞株構(gòu)建缺血、再灌注模型，研究丹皮酚對(duì)體外模擬缺血、再灌注心肌細(xì)胞的保護(hù)作用。經(jīng)過(guò)對(duì)細(xì)胞活力、細(xì)胞凋亡、蛋白表達(dá)狀況的檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，丹皮酚可以很好的保護(hù)因缺血、再灌注損害的心肌細(xì)胞，這種保護(hù)機(jī)制很大程度上是依賴(lài)Notch1信號(hào)通路的調(diào)控。

6 姜黃素

姜黃，通常用作香料，因?yàn)樗乃幱眯再|(zhì)，在印度和中國(guó)的醫(yī)藥系統(tǒng)已被普遍應(yīng)用于某些疾病的治療。姜黃的生物效應(yīng)主要?dú)w功于姜黃素的抗炎、抗氧化、抗癌、促傷口愈合和心臟保護(hù)作用。姜黃素被認(rèn)為是一種安全性能高、療效好、副作用小的藥物，可作為糖尿病及心血管并發(fā)癥的治療藥物[22]。有研究闡明，姜黃素的攝入可以通過(guò)激活JAK2/STAT3信號(hào)通路，減輕心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷，抑制心肌細(xì)胞凋亡，進(jìn)而降低冠心病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[23]。姜黃素參與抗冠狀動(dòng)脈微栓塞誘導(dǎo)的心肌損傷，其作用機(jī)制可能與TLR4/MYD88/NF-B信號(hào)通路介導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡減少和心肌炎癥反應(yīng)的抑制有關(guān)[24]。陸袁洲等[25]選取新生大鼠的心肌細(xì)胞，探索姜黃素對(duì)脂質(zhì)和多糖復(fù)合物誘導(dǎo)的心肌肥大的作用和機(jī)制。通過(guò)對(duì)姜黃素低、中、高劑量處理組與脂質(zhì)和多糖復(fù)合物組的比較發(fā)現(xiàn)，姜黃素對(duì)脂質(zhì)和多糖復(fù)合物造成的心肌細(xì)胞肥大具有保護(hù)作用，且與劑量有著密切的聯(lián)系，其機(jī)制或許與細(xì)胞腫瘤壞死因子的生成以及鈣離子調(diào)控相關(guān)。

7 橙皮素

橙皮素是一種外觀(guān)呈淡黃色針狀樣結(jié)晶或者粉末狀的化學(xué)物質(zhì)，主要存在于柑橘屬幼果中，具有廣泛的生物學(xué)特性，其治療作用主要有抗炎、抗氧化、抗凋亡、抗過(guò)敏、抗皮炎、抗癌，已經(jīng)被提出用于多種人類(lèi)疾病的治療。在心血管系統(tǒng)中，橙皮素具有擴(kuò)張血管、降低血脂、降低毛細(xì)血管通透性和血管脆性、抑制壓力超負(fù)荷引起心臟重塑的作用。有研究采用缺氧3h后復(fù)氧3h建立心肌細(xì)胞缺氧/復(fù)氧損傷的動(dòng)物模型探討橙皮素對(duì)缺氧/復(fù)氧心肌細(xì)胞損傷的保護(hù)作用，結(jié)果表明，橙皮素可以通過(guò)增加Bcl-2和減少Bax以及Caspase-3的表達(dá)量，降低心肌細(xì)胞凋亡率，實(shí)現(xiàn)對(duì)心肌細(xì)胞凋亡的抑制。進(jìn)一步研究顯示[26]，給予橙皮素后p-PI3K和p-AKT的表達(dá)水平均得到提高；與PI3K/AKT特異性抑制劑聯(lián)合治療可阻斷橙皮素誘發(fā)的心肌細(xì)胞保護(hù)作用?？梢?jiàn)，橙皮素可通過(guò)激活PI3K/AKT信號(hào)通路阻止心肌細(xì)胞缺氧/復(fù)氧損傷。Yin等[27]研究橙皮素對(duì)糖尿病心肌病的保護(hù)作用及其相關(guān)機(jī)制，發(fā)現(xiàn)橙皮素通過(guò)阻斷NF-B信號(hào)通路，能夠?qū)μ悄虿〈笫蟮男募⊙装Y及心肌纖維化達(dá)到抑制效果，且這是橙皮素抑制糖尿病大鼠心臟重構(gòu)的關(guān)鍵機(jī)制之一。據(jù)報(bào)道[28]，橙皮素通過(guò)減少氧化應(yīng)激和相關(guān)組織損害從而對(duì)順鉑引起的心臟毒性起到保護(hù)作用。

8 總結(jié)及展望

中藥具有來(lái)源廣泛、副作用小、耐藥性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，當(dāng)今，中藥在治療心臟毒性方面得到了廣泛的研究并取得了理想的效果。據(jù)報(bào)道，中藥對(duì)心肌缺血再灌注損傷、缺氧/復(fù)氧損傷的心肌細(xì)胞、心肌細(xì)胞凋亡等都具有確切的保護(hù)作用。多種中藥有效成分在治療心臟疾病方面效果可觀(guān)，例如：川芎嗪對(duì)心肌細(xì)胞凋亡、急性心肌梗死、脂多糖誘導(dǎo)的心肌損害有拮抗作用；白藜蘆醇抑制心肌細(xì)胞凋亡和肥大，對(duì)毒性心肌細(xì)胞也有保護(hù)功效；和厚樸酚抑制和逆轉(zhuǎn)心肌細(xì)胞肥大、改善心臟發(fā)生損傷時(shí)的心肌功能；葛根素對(duì)心肌缺血再灌注損傷的細(xì)胞、缺氧/復(fù)氧損傷的心肌細(xì)胞均具有保護(hù)功效；姜黃素可以拮抗心肌細(xì)胞凋亡和心肌炎癥的發(fā)生；丹皮酚和橙皮素對(duì)缺氧/復(fù)氧損傷的心肌細(xì)胞有保護(hù)作用。總之，中藥有效成分藥理作用廣泛，值得我們進(jìn)一步探索研究，從而獲得更多有效成分以合理地應(yīng)用于抗心肌細(xì)胞毒性的臨床中，為廣大心臟疾病患者帶來(lái)福音。