王 琦，梅興國*

(1.湖北科技學院，湖北 咸寧 437100；2.軍事醫(yī)學科學院毒物藥物研究所)

凝膠劑是常用的外用半固體制劑，其使用方便，患者順應性好。凝膠可與作用部位緊密粘附而發(fā)揮作用，有較好的生物相容性，可通過多種方式給藥如皮膚、黏膜、腔道等。凝膠吸水膨脹后可形成水化凝膠層從而對藥物的釋放有一定的控釋作用，緩控釋凝膠較普通凝膠劑相比可控制藥物的釋放速度、時間、作用部位，從而提高局部的藥物濃度發(fā)揮療效避免全身作用，使機體內(nèi)的藥物濃度維持相對恒定的狀態(tài)。由于藥物的刺激性可造成受體的敏感性降低及耐藥性的產(chǎn)生，因此，引入智能凝膠給藥系統(tǒng)。智能凝膠在緩控釋領域為一大研究熱點，智能凝膠可感知外界(pH、溫度、光等)的變化，從而產(chǎn)生相應的變化來影響藥物的釋放。對于不同的藥物應選擇合適的藥物載體，但同時緩控釋凝膠的應用既有優(yōu)點也有缺陷。

1 智能凝膠的分類

1.1 pH敏感型水凝膠

pH敏感型水凝膠可根據(jù)體內(nèi)不同部位不同的pH從而表現(xiàn)出不同的pH敏感性，這一性質(zhì)可影響藥物的釋放。聚丙烯酸是一種pH敏感性水凝膠基質(zhì)材料，其可根據(jù)pH的變化羧基發(fā)生不同程度的解離從而來影響溶脹程度。將藥物包載于水凝膠中根據(jù)人體環(huán)境pH的不同來實現(xiàn)藥物自動可控定點釋放。江春梅等[1]以丙烯酸七苯基甲基丙烯酰氧基籠型倍半硅氧烷(MAPOSS)為單體，聚合得到共聚物P(MAPOSS-co-AA)制備P水凝膠，同時制備丙烯酸水凝膠(PAA水凝膠)，以茶堿為模型藥，研究該水凝膠在SGF(胃液pH=1.2)和SIF(腸液pH=7.4)中的藥物緩釋性能。研究結果表明藥物在SGF、SIF存在不同的釋放程度，在SGF中PAA水凝膠3h的藥物釋放量約50%，P水凝膠為27%；在SIF中PAA水凝膠3h的藥物釋放量約55%，P水凝膠為36%。可得知加入少量MAPOSS的P水凝膠可降低茶堿的釋放速率。李實等[2]以卡波姆及HPMC為凝膠基質(zhì)材料、環(huán)孢素A為模型藥物制備眼用pH敏感型凝膠，考察不同比例的卡波姆及HPMC制備的凝膠在眼內(nèi)的滯留時間，結果表明0.5%和1%的HPMC溶液分別與0.1%的卡波姆溶液混合，1%HPMC的凝膠比0.5%HPMC的凝膠在眼內(nèi)的滯留時間明顯延長。

1.2 溫度敏感型水凝膠

溫度敏感型水凝膠根據(jù)環(huán)境溫度不同而發(fā)生不同的響應，經(jīng)歷溶膠-凝膠的轉(zhuǎn)變來響應溫度的變化。溫度敏感型水凝膠可以在預定的時間及部位按照一定的速率給藥，從而提高局部的給藥濃度，但是也存在一些問題，例如親水性差、蛋白質(zhì)初始突釋等。用于溫敏性凝膠的高聚物有殼聚糖、泊洛沙姆、海藻酸鈉、HPMC等，林有文等[3]以依諾沙星為模型藥物，以殼聚糖/甘油磷酸鈉(CS/GPS)為凝膠基質(zhì)研究水凝膠的溫敏性及其載藥凝膠的緩釋性能；研究結果表明載藥凝膠12h累積釋放度為62%，依諾沙星原料藥3h累積釋放度為97.7%，說明CS/GPS凝膠體系對依諾沙星具有緩釋作用。Li等[4]將功能性鏈段(PEG、MDEA、DiT)結合到聚氨酯骨架上制備可注射用多重敏感性聚(醚-氨基甲酸酯)水凝膠，以胰島素為模型藥物，考察三種處方(P1、P2、P3)在37℃、pH=7.4下使用或不使用GSH的條件下對胰島素的釋放。P1：PEG∶(MDEA+DiT)為1∶6，MDEA∶DiT為5∶1，DiT為13.3%；P2：PEG∶(MDEA+DiT)為1∶4，MDEA∶DiT為7∶1，DiT為10%；P3：PEG∶(MDEA+DiT)為1∶6，MDEA∶DiT為1∶0，DiT為0。研究結果表明在28d測試期間內(nèi)存在GSH條件下，幾乎所有胰島素從P1中釋放出來，而沒有GSH存在下，只有55%的胰島素從P1中釋放出來，說明胰島素釋放與GSH濃度有關。P2中DiT比例略低于P1，在一段時間內(nèi)P2中胰島素釋放稍慢。水凝膠P3中GSH濃度依賴性不顯著，在MGSH下28d后水凝膠中剩余的初始胰島素負載量大于50%。比較P1、P2和P3水凝膠的釋放曲線，可以得出，在水凝膠材料中引入更大的Di T含量比是在GSH存在下通過二硫鍵裂解從水凝膠釋放可調(diào)藥物的策略。

1.3 光敏感型水凝膠

光敏感型水凝膠可分為兩類，一類是在水凝膠中加入光敏分子，其包括紫外光敏感水凝膠和可見光敏感水凝膠。另一類是凝膠對環(huán)境表現(xiàn)出不同的敏感性從而其對光的透過率也有所不同。Wells等[5]研究以PEG-蒽接枝到海藻酸鹽聚合物上制備光敏感型水凝膠，考馬斯藍為模型藥物。將模型藥物從水凝膠在37℃的震蕩水浴中釋放到PBS(pH=7.4)中，并定期除去和更換緩沖液，將一些水凝膠在具有365nm光的PBS中照射指定的處理時間，范圍為10～40min，研究其釋放情況。研究結果表明在最初的不穩(wěn)定階段，可觀察到高水平的釋放。在30min、365nm光照射凝膠的情況下，模型藥物釋放減慢，在10min、365nm光照射凝膠的情況下模型藥物的釋放加快。可知紫外線的照射可減緩藥物的釋放。其不僅可以延長使用壽命，在不同的光處理時間、不同模型釋放化合物和不同的處方可用于改變光響應藻酸鹽的釋放特性。

1.4 電場敏感型水凝膠

電場敏感型水凝膠是由聚電解質(zhì)構成，聚電解質(zhì)分為兩大類，一類為天然聚電解質(zhì)，例如殼聚糖、海藻酸鹽等。另一類為合成聚電解質(zhì)，例如聚丙烯酸類。在電場或電刺激的作用下體積可發(fā)生可逆的溶脹和收縮，從而使凝膠內(nèi)部產(chǎn)生離子濃度差導致內(nèi)外滲透壓發(fā)生變化。肖林飛等[6]以丙烯酰胺和二甲基二烯丙基氯化銨為單體，N，N-亞甲基雙丙烯酰胺為交聯(lián)劑，采用水溶液聚合法制備AM/DMDAAC水凝膠，考察不同質(zhì)量分數(shù)的NaCl溶液，不同pH和電場的敏感度。研究結果表明當NaCl質(zhì)量分數(shù)為0.3%時ESR存在明顯的突躍，大于0.3%時ESR沒有很大變化。因此，當NaCl質(zhì)量分數(shù)為0.3%時靈敏度最高。當pH變化靈敏度較低時，DMDAAC含量越多，凝膠對電場的敏感性越高。林松柏等[7]使用2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸(AMPS)及甲基丙烯酸丁酯為原料，偶氮二異丁腈為引發(fā)劑，N，N-亞甲基雙丙烯酰胺為交聯(lián)劑，制備離子濃度不同的電場敏感型凝膠。研究結果表明凝膠內(nèi)部離子濃度越大，凝膠在NaCl溶液當中的消溶脹速率及消溶脹度減小。當凝膠在電場的存在下，凝膠內(nèi)部濃度若大于NaCl溶液濃度時凝膠溶脹，反之消溶脹。

1.5 磁場敏感型水凝膠

磁場敏感型水凝膠是在磁場的作用下體積發(fā)生可逆的溶脹和收縮，一般是在凝膠中加入具有磁性的材料。其藥物釋放有兩種模式，一種是開關模式，另一種是熱敏原理。開關模式是磁性凝膠進入人體后，磁場處于“開”狀態(tài)藥物的釋放率降低；當凝膠達到病灶部位時磁場處于“關”狀態(tài)藥物釋放率增高。熱敏原理[8]是在磁場作用下磁性水凝膠中磁性材料會導致凝膠基質(zhì)溫度升高從而影響藥物釋放速率。Liu[9]使用冷凍-融化循環(huán)法將聚乙烯醇與Fe3O4進行混合，外部磁場處于“關”狀態(tài)時藥物緩慢釋放。

1.6 葡萄糖敏感型水凝膠

葡萄糖敏感型水凝膠可根據(jù)生物體內(nèi)葡萄糖濃度的變化來影響藥物的釋放，當葡萄糖濃度較大時胰島素釋放較快，葡萄糖濃度較低時減慢胰島素的釋放。胡瑋瓊等[10]以殼聚糖和葡聚糖為凝膠基質(zhì)高分子材料，通過亞胺和苯硼酸酯為共價鍵制備pH/葡萄糖雙敏感可注射水凝膠，以阿霉素為模型藥物研究藥物的釋放。研究結果表明在pH值較低、葡萄糖濃度較高時藥物的釋放速率高于正常生理條件。胡瑋瓊等[10]制備由3-甲基丙烯酰氨基乙基甲基丙烯酸酯[p(APBA-b-LAMA)]共聚的3-丙丙烯酰胺基苯基硼酸組成的葡萄糖響應水凝膠，胰島素為模型蛋白治療劑。研究結果表明[p(APBA-b-LAMA)]水凝膠表現(xiàn)出高達15.6%的高載藥能力，并且在生理條件下顯示出葡萄糖依賴性胰島素釋放。

2 緩控釋凝膠基質(zhì)常用材料

2.1 含有仿生粘蛋白的生物粘附性凝膠

聚卡波菲和卡波姆是交聯(lián)聚丙烯酸聚合物，具有良好的生物粘附性和生物相容性。卡波姆是聚烷基蔗糖或聚烷基季戊四醇與丙烯酸交聯(lián)的共聚物，其不同型號作用途徑也不一樣，粘度也不一樣。聚卡波菲及具鈣鹽是丙烯緩與丁二烯乙二醇相交聯(lián)的聚合物，其中Noveon AA-1是聚卡波菲酸的形式，Noveon CA-1和Noveon CA-2是其中和后的鈣鹽形式。趙欽欣等[11]制備5-氟脲嘧啶生物粘附性陰道用凝膠，以聚卡波菲為凝膠基質(zhì)，制備得到的制劑在低濃度下黏附性高并且能減慢藥物釋放。黃慧青[12]采用聚卡波菲及卡波姆974P作為緩釋基質(zhì)的輔料，它們的結構中存在大量的羧酸基團，可以在水中迅速溶脹，但不溶解。此類聚合物作為黃體酮緩釋凝膠基質(zhì)的制劑可以在陰道中滯留48～72h，而普通凝膠劑滯留時間一般在4h，大大延長了藥物的釋放時間和釋放速度。

2.2 殼聚糖

殼聚糖是甲殼素脫乙?；玫降陌被嗵牵怯?-氨基-2-脫氧-葡萄糖通過1，4糖苷鍵連結的帶正電荷的直鏈多糖[13]。其作為藥物載體可以控制、延長藥物的釋放，副作用少，同時可以加強制劑的靶向給藥能力。張正一等[14]以諾氟沙星為模型藥物，殼聚糖為載體制備殼聚糖水凝膠，考察不同pH下的緩釋性能。研究結果表明在開始5h釋放率可達70%，在此之后釋放速率幾乎平穩(wěn)。在pH=5.0溶液中凝膠可迅速膨脹，藥物可快速從凝膠中擴散出來，在緩慢釋放時，pH=5.0溶液的釋放量大于pH=7.4。

2.3 聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)

PLGA由兩種單體——乳酸和羥基乙酸隨機聚合而成，是一種高分子可降解化合物，具有良好的生物相容性，無毒，可用于藥物緩釋載體。候振偉等[15]以布洛芬為模型藥物，PLGA為凝膠基質(zhì)制備布洛芬緩釋凝膠觀察體外釋放度情況，研究結果表明1h累計釋放度均小于30%，36h為52%～55%，78h均大于80%，由此可見布洛芬緩釋凝膠有明顯的緩釋作用。

2.4 羥丙甲纖維素(HPMC)

HPMC是由氯化烷、堿纖維素、環(huán)氧丙烷共同醚化所制成，其為白色、微黃色顆粒，無臭、無味、無毒并且對熱、光具有一定的穩(wěn)定性。叢朝彤[16]以吡喹酮為模型藥物，殼聚糖、β-甘油磷酸鈉、HPMC為緩釋凝膠基質(zhì)的材料制備溫敏型吡喹酮納米乳緩釋凝膠，考察其釋藥速率。研究結果表明最優(yōu)緩釋凝膠基質(zhì)處方為3.03%殼聚糖、14.2% β-甘油磷酸鈉、103.69mg/g HPMC，該凝膠延緩了藥物的釋放。

2.5 海藻酸鹽

海藻酸鹽是一種無毒、惰性和親水的聚合物，有助于活性蛋白質(zhì)、藥物和細胞的儲存和輸送。海藻酸鹽是由海藻、藻類等可再生資源產(chǎn)生的。李紅衛(wèi)等[17]通過復凝聚法，以海藻酸鈉、殼聚糖為緩釋凝膠基質(zhì)制備硝苯地平緩釋凝膠，考察其釋藥性能。研究結果表明濃度為0.4%殼聚糖、1.5%海藻酸鈉，在pH為1.5的情況下4h釋放度為13.43%，pH為6.8時4h釋放度為52.3%，12h釋放度為81.72%，對于硝苯地平起到了明顯的緩釋作用。

3 緩控釋凝膠的優(yōu)點和局限

3.1 優(yōu)點

通?？诜苁鼓承┧幬镌诟蝺?nèi)很快失活，肌肉或靜脈注射使用不便、疼痛且達峰時間迅速。緩控釋凝膠既可以避免口服給藥的首過效應、注射給藥達峰時間迅速導致血藥濃度過高/過低而引起的中毒現(xiàn)象，同時可提高患者的依從性、使用方便。對于半衰期較短的藥物可以減少給藥頻率，使藥物緩慢釋放，血藥濃度平穩(wěn)，延長作用時間，減少不良反應。通常滴眼劑的生物利用率非常低，很難透過角膜，軟膏停留在角膜的區(qū)域也非常有限，因此，Yang等[18]將氫化可的松使用O/W乳液蒸發(fā)技術制備具有不同表面活性劑的納米粒懸浮于熱敏凝膠當中，考察了表面活性劑的作用例如PVA、殼聚糖對包封率的影響等。研究結果表明熱敏凝膠可以減少藥物的突釋同時延長了氫化可的松的釋放，殼聚糖乳化的納米粒顯示出最高的細胞活性，所得的制劑以藥物儲庫的形式存在，提高平穩(wěn)的濃度梯度，用于局部給藥后角膜內(nèi)氫化可的松的控制釋放。

3.2 局限

根據(jù)調(diào)研緩釋凝膠目前上市及在研的只有黃體酮緩釋凝膠，其他種類的緩釋凝膠目前在國內(nèi)還沒有上市。智能水凝膠在緩控釋領域有很大的應用研究價值，但是仍存在諸多問題，比如響應速率慢、生物相容性及生物降解性差等，而且目前只局限于實驗室理論階段，實際應用還需要更大的改善。Shim等[19]將pH敏感部分(磺胺二甲基嘧啶聚合物)與溫度敏感性嵌段共聚物(PCLA-PCLA-PCLA)制備pH和溫度敏感嵌段共聚物水凝膠，可以用作疏水性藥物和蛋白質(zhì)等的可注射載體。但是存在的問題是當使用注射器將溫度敏感的水凝膠注射到體內(nèi)時，針會被體溫加熱，更傾向于變成凝膠使得注射到體內(nèi)比較困難，同時注射后水凝膠會迅速降解嵌段共聚物，產(chǎn)生酸性單體，如乳酸或乙醇酸。由于水凝膠的低pH環(huán)境引起已知酸性單體對某些蛋白質(zhì)和核酸有害，這些生物降解的水凝膠發(fā)生的pH變化是一個重要考慮的因素。

4 展 望

緩控釋凝膠相對于普通凝膠來說可以控制藥物的釋放速度及釋放部位，使血藥濃度維持一個穩(wěn)定的狀態(tài)從而避免峰谷現(xiàn)象而中毒，同時緩控釋凝膠屬于外用制劑，相對于靜脈注射等給藥途徑使用方便，病人的順應性好，可以自行給藥涂布于皮膚或黏膜。目前在中國上市及注冊申報的緩控釋凝膠制劑還無相關產(chǎn)品，目前大部分還處于實驗室研究階段，因此，緩控釋凝膠應更注重臨床的實際應用。對于緩控釋凝膠的基質(zhì)材料應該探索更多的高分子材料，對于不同的藥物來說選擇合適的基質(zhì)材料很重要，不恰當?shù)哪z基質(zhì)會影響藥物的釋放。