楊焱垚 陳堅(jiān) 曾于珍 邱冬妮 劉杰

摘 要 本文介紹計(jì)算機(jī)輔助診斷系統(tǒng)在提高腸鏡息肉和腺瘤檢出率上的作用，重點(diǎn)介紹微識(shí)醫(yī)療科技（上海）有限公司的腸道癌前病變檢測(cè)產(chǎn)品EndoScreener用于結(jié)直腸息肉檢測(cè)的2項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)情況，最后展望了未來(lái)人工智能在腸鏡檢查中的應(yīng)用前景。

關(guān)鍵詞 計(jì)算機(jī)輔助診斷系統(tǒng) 腸鏡 息肉 腺瘤 結(jié)直腸癌 人工智能

中圖分類(lèi)號(hào)：TP391.5； R730.49 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2020）23-0006-04

Research progress in computer-aided diagnosis system for the improvement of detection rates of the polyp and adenoma of colonoscopy

YANG Yanyao， CHEN Jian*， TSENG Yujen， QIU Dongni， LIU Jie

（Department of Gastroenterology， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT The effects of computer-aided diagnosis system on the detection rates of the polyp and adenoma of colonoscopy are reviewed in this article. EndoScreener， a kind of novel artificial intelligence product invented by Wision AI which is helpful for intestinal precancerous lesions detection， is described in detail in two randomized controlled clinical trials. The application prospects of artificial intelligence in colonoscopy are also predicted in the end.

KEy WORDS computer-aided diagnosis system； colonoscopy； polyp； adenoma； colorectal cancer； artificial intelligence

結(jié)直腸癌亦被稱(chēng)為大腸癌，是發(fā)生于結(jié)腸和直腸的腫瘤的總稱(chēng)，屬常見(jiàn)腫瘤，是世界范圍內(nèi)位列發(fā)病率第三、死亡率第四的腫瘤[1]。我國(guó)2015年的統(tǒng)計(jì)也顯示，我國(guó)結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率在各腫瘤中分別位列第四（376.3例/10萬(wàn)人）和第五（191例/10萬(wàn)人）[2]，較過(guò)去相比有明顯的上升趨勢(shì)。與其他常見(jiàn)腫瘤不同，結(jié)直腸癌有發(fā)生和發(fā)展相對(duì)緩慢、早期篩查相對(duì)容易的特點(diǎn)，可通過(guò)三級(jí)預(yù)防有效降低其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[3]。結(jié)直腸息肉是生長(zhǎng)在腸道內(nèi)壁的異常組織，有良、惡性之分，在病理學(xué)檢查確診前統(tǒng)稱(chēng)為息肉，而腺瘤性質(zhì)的息肉則為結(jié)直腸癌的早期病變形態(tài)。腸鏡檢查能發(fā)現(xiàn)和觀察腸道內(nèi)的異常改變，對(duì)可疑組織進(jìn)行切除、病理學(xué)活檢和隨訪，從而實(shí)現(xiàn)結(jié)直腸癌的早期篩查和早期治療。

高質(zhì)量的腸鏡檢查可提高息肉和腺瘤的檢出率，從而降低結(jié)直腸癌的發(fā)生率和死亡率[4]。一項(xiàng)回顧性研究顯示，約有6‰的患者在接受腸鏡檢查或治療后的4年內(nèi)發(fā)生了間期癌（interval cancer，即2次腸鏡檢查間歇期內(nèi)發(fā)生的結(jié)直腸癌）[5]。分析其成因，發(fā)現(xiàn)漏檢是間期癌發(fā)生的主要原因（約占52%）。為保證腸鏡檢查的質(zhì)量，美國(guó)和歐洲的消化內(nèi)鏡協(xié)會(huì)均制定了指導(dǎo)性的規(guī)范[4， 6]，明確內(nèi)鏡醫(yī)師的腺瘤檢出率不得<25%。腺瘤檢出率是一種常用的腸鏡檢查質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)，其定義為一名內(nèi)鏡醫(yī)師在進(jìn)行以篩查為目的的腸鏡檢查中發(fā)現(xiàn)病理學(xué)確診的腺瘤或腺癌的平均比例。息肉檢出率是另一種常用的腸鏡檢查質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)，定義是一名內(nèi)鏡醫(yī)師在進(jìn)行以篩查為目的的腸鏡檢查中觀察到肉眼可見(jiàn)息肉的平均比例。息肉檢出率的統(tǒng)計(jì)范圍較腺瘤檢出率廣，但腺瘤檢出率與結(jié)直腸癌的關(guān)聯(lián)更為密切，臨床上普遍以腺瘤檢出率作為腸鏡檢查質(zhì)量評(píng)價(jià)的核心指標(biāo)。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，腺瘤檢出率提高1%，結(jié)直腸癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)就可降低3%[7]?！爸袊?guó)城市癌癥早診早治項(xiàng)目”（Cancer Screening Program in Urban China， CanSPUC）是我國(guó)首項(xiàng)進(jìn)行腺瘤檢出率統(tǒng)計(jì)的大規(guī)模腫瘤篩查臨床研究，其顯示我國(guó)的腺瘤檢出率僅為11.49%[8]，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于發(fā)達(dá)國(guó)家實(shí)際水平，也遠(yuǎn)低于美、歐消化內(nèi)鏡規(guī)范要求的≥25%。

在諸多影響腺瘤檢出率的因素中，內(nèi)鏡的操作因素和醫(yī)師的人為因素有較大的改善空間[4， 9]，充分的退鏡觀察[10]、訓(xùn)練有素的內(nèi)鏡操作技能[11]以及充沛的工作精力[12]都是提高腺瘤檢出率的堅(jiān)實(shí)保障。此外，應(yīng)用人工智能也有望提高腸鏡檢查的腺瘤檢出率[13]。

人工智能在醫(yī)學(xué)上有多種應(yīng)用，根據(jù)用途可分為計(jì)算機(jī)輔助診斷、計(jì)算機(jī)輔助手術(shù)、計(jì)算機(jī)手術(shù)導(dǎo)航和計(jì)算機(jī)輔助決策等。其中在消化內(nèi)鏡領(lǐng)域，人工智能主要用于開(kāi)發(fā)計(jì)算機(jī)輔助診斷系統(tǒng)，后者還可根據(jù)用途細(xì)分為計(jì)算機(jī)輔助檢測(cè)（computer-aided detection， CADe）和計(jì)算機(jī)輔助診斷（computer-aided diagnosis， CADx）[13]。CADe可自動(dòng)查找并提示內(nèi)鏡圖像中的異常內(nèi)容或區(qū)域，主要用于輔助白光內(nèi)鏡和膠囊內(nèi)鏡檢查，能依靠目標(biāo)識(shí)別技術(shù)，減少內(nèi)鏡醫(yī)師觀察上的疏忽和紕漏，降低息肉或其他異常組織的漏檢率。CADx則可自動(dòng)判斷內(nèi)鏡圖像中病灶的病理學(xué)類(lèi)型，主要用于輔助放大內(nèi)鏡、電子染色內(nèi)鏡和共聚焦顯微內(nèi)鏡檢查[14]，能通過(guò)計(jì)算機(jī)識(shí)別內(nèi)鏡圖像中的細(xì)節(jié)特征，預(yù)測(cè)病理學(xué)分類(lèi)，達(dá)到視覺(jué)活檢（optical biopsy）的目的。除上述兩大功用外，人工智能還可用于消化內(nèi)鏡檢查的質(zhì)量管理。例如，我國(guó)武漢大學(xué)人民醫(yī)院消化內(nèi)科開(kāi)發(fā)的“內(nèi)鏡精靈”能在腸鏡檢查中對(duì)退鏡速率和腸道準(zhǔn)備進(jìn)行自動(dòng)評(píng)估，保證腸鏡檢查的質(zhì)量[15]。

腸道息肉檢測(cè)的臨床意義重大，但其篩查也極具挑戰(zhàn)性。CADe發(fā)現(xiàn)息肉是CADx預(yù)測(cè)息肉病理學(xué)類(lèi)型的基礎(chǔ)。一種結(jié)合了CADe和CADx的計(jì)算機(jī)輔助診斷系統(tǒng)需首先有一雙敏銳的“眼睛”才能開(kāi)展準(zhǔn)確的病理學(xué)預(yù)測(cè)。人工智能在消化內(nèi)鏡領(lǐng)域的應(yīng)用最早可追溯到2003年發(fā)表的一項(xiàng)關(guān)于CADe的探索性研究報(bào)告[16]。該研究分析了腺瘤性息肉的顏色特征，設(shè)計(jì)出一種機(jī)器學(xué)習(xí)算法來(lái)檢測(cè)腸鏡圖像中的腸道腺瘤，結(jié)果顯示檢測(cè)的特異性和敏感度分別達(dá)到97%和90%。早期的人工智能使用機(jī)器學(xué)習(xí)的方法，其思想是把人的經(jīng)驗(yàn)轉(zhuǎn)化為計(jì)算機(jī)可運(yùn)算的范式或代碼。以息肉檢測(cè)為例，研究者需歸納息肉的腸鏡圖像特征，包括顏色、紋理、輪廓等，再轉(zhuǎn)化為可計(jì)算和量化的數(shù)學(xué)語(yǔ)言，封裝成程序后讓計(jì)算機(jī)去處理圖像。卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的出現(xiàn)大大推動(dòng)了深度學(xué)習(xí)的發(fā)展和應(yīng)用，其以監(jiān)督學(xué)習(xí)為主要代表，研究者無(wú)需編寫(xiě)面面俱到的描述性語(yǔ)言，而是將帶有人工標(biāo)注的海量數(shù)據(jù)直接交于計(jì)算機(jī)，讓計(jì)算機(jī)自行提取原先由人的經(jīng)驗(yàn)設(shè)計(jì)出來(lái)的特征。同樣以息肉檢測(cè)為例，首先由內(nèi)鏡醫(yī)師給腸鏡圖像標(biāo)注標(biāo)準(zhǔn)答案，即把真陽(yáng)性和真陰性的圖像挑選出來(lái)，并用矩形框或多邊形描繪出真陽(yáng)性圖像中息肉的確切區(qū)域，然后將這些標(biāo)注過(guò)的圖像輸入計(jì)算機(jī)，選擇適合的算法和參數(shù)，就能得到一個(gè)息肉識(shí)別模型。深度學(xué)習(xí)是一種開(kāi)源工具，加之Python語(yǔ)言簡(jiǎn)單易學(xué)，大大降低了人工智能應(yīng)用研究的入門(mén)門(mén)檻，迄今發(fā)表的關(guān)于腸鏡檢查CADe和CADx的研究報(bào)告已逾百篇[13， 17]。

我國(guó)是互聯(lián)網(wǎng)大國(guó)。從2015年開(kāi)始，國(guó)務(wù)院、國(guó)家發(fā)改委等連續(xù)印發(fā)了多個(gè)政策性文件，逐步將人工智能發(fā)展和應(yīng)用提升到國(guó)家戰(zhàn)略層面，明顯利好于人工智能醫(yī)療的發(fā)展。同時(shí)，包括阿里巴巴、騰訊、華為在內(nèi)的諸多互聯(lián)網(wǎng)企業(yè)的云計(jì)算平臺(tái)都提供一站式的人工智能開(kāi)發(fā)平臺(tái)，研究者只需握有標(biāo)注好的醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)，就可自助構(gòu)建人工智能應(yīng)用模型。

我國(guó)的計(jì)算機(jī)輔助診斷系統(tǒng)研究走在世界前列。2019年，我國(guó)四川省人民醫(yī)院內(nèi)鏡中心和美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院聯(lián)合發(fā)表了一篇關(guān)于使用中國(guó)內(nèi)鏡影像輔助診斷提供商微識(shí)醫(yī)療科技（上海）有限公司（即Wision AI公司）的CADe系統(tǒng)提高腸鏡檢查中息肉和腺瘤檢出率的研究論文[18]。這項(xiàng)開(kāi)放性、前瞻性臨床試驗(yàn)共對(duì)1 058例患者進(jìn)行了診斷性結(jié)腸鏡檢查，他們被隨機(jī)分為伴或不伴CADe 2組，CADe在發(fā)現(xiàn)息肉時(shí)會(huì)有視覺(jué)提示和聲音報(bào)警。結(jié)果顯示，該CADe系統(tǒng)可顯著提高腺瘤檢出率（分別為29.1%和20.3%，P<0.001）和每個(gè)患者的息肉檢出個(gè)數(shù)（分別為0.53和0.31個(gè)，P<0.001），且能發(fā)現(xiàn)更多的小腺瘤（分別為185和102個(gè)，P<0.001），而大腺瘤檢出個(gè)數(shù)則2組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異（分別為77和58個(gè)，P=0.075）。伴CADe組的增生性息肉檢出個(gè)數(shù)也顯著更多（分別為114和52個(gè)，P<0.001）。研究表明，在腺瘤檢出率低的人群中，該CADe系統(tǒng)可顯著提高小腺瘤和增生性息肉的檢出個(gè)數(shù)，但2組的費(fèi)用效益比還待進(jìn)一步的分析。

此外，為進(jìn)一步避免操作者偏倚，四川省人民醫(yī)院內(nèi)鏡中心又對(duì)Wision AI公司的腸道癌前病變檢測(cè)產(chǎn)品EndoScreener進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照臨床試驗(yàn)[19]。2018年9月3日—2019年1月11日，該中心共招募了1 046例年齡在18 ～ 75歲間的自愿接受診斷性結(jié)腸鏡篩查的受試者。受試者的排除標(biāo)準(zhǔn)除炎癥性腸病、結(jié)直腸癌、有結(jié)直腸手術(shù)史和存在活檢禁忌的患者外，還包括既往腸鏡檢查不成功、罹患息肉病綜合征和高度疑為炎癥性腸病或結(jié)直腸癌的患者（共排除36例）。將入組患者隨機(jī)分配至使用CADe系統(tǒng)組（508例）或常規(guī)結(jié)腸鏡檢查組（502例）。為了摒除研究者（內(nèi)鏡醫(yī)師）相關(guān)的主觀偏差和個(gè)人偏好，Wision AI公司還預(yù)先設(shè)計(jì)了一種偽人工智能系統(tǒng)，后者不會(huì)提示真實(shí)的癌前病變，且保證有與真人工智能系統(tǒng)相同的超低的誤報(bào)率，以此防止內(nèi)鏡醫(yī)師能主觀判別出真、偽人工智能系統(tǒng)。真、偽人工智能系統(tǒng)組的患者也都不知道自己所處組別。4名資深內(nèi)鏡醫(yī)師在對(duì)患者進(jìn)行常規(guī)的白光結(jié)腸鏡檢查時(shí)，如他們宣告發(fā)現(xiàn)了息肉，真、偽人工智能系統(tǒng)都保持沉默；但如內(nèi)鏡醫(yī)師的視野范圍內(nèi)出現(xiàn)了息肉且該息肉即將移出視野范圍時(shí)內(nèi)鏡醫(yī)師還未宣告發(fā)現(xiàn)息肉，則真人工智能系統(tǒng)會(huì)發(fā)出提示，而偽人工智能系統(tǒng)仍保持沉默。為實(shí)現(xiàn)偽裝，系統(tǒng)輸出顯示在第2個(gè)監(jiān)視器上，僅負(fù)責(zé)報(bào)警的觀察者可見(jiàn)。該試驗(yàn)的臨床試驗(yàn)注冊(cè)號(hào)是ChiCTR1800017675。在人工智能醫(yī)療研究領(lǐng)域，全球迄今進(jìn)行的隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)僅有5項(xiàng)，其中此項(xiàng)研究是第一項(xiàng)，也是規(guī)模最大的一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)。

根據(jù)腸鏡檢查的完成情況，對(duì)入組患者進(jìn)行再次篩選，484例患者（從上述508例患者組中挑選）被分配至使用CADe系統(tǒng)組，478例患者（從上述502例患者組中挑選）被分配至偽人工智能系統(tǒng)組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用CADe系統(tǒng)組的腺瘤檢出率顯著高于偽人工智能系統(tǒng)組：使用CADe系統(tǒng)組中有165例患者（34%）被檢出有1個(gè)或多個(gè)腺瘤，而偽人工智能系統(tǒng)組中有132例患者（28%）被檢出有腺瘤（優(yōu)勢(shì)比=1.36，95%可信限：1.03， 1.79；P=0.030）。所有結(jié)腸鏡檢查均無(wú)術(shù)后不良反應(yīng)。在使用CADe系統(tǒng)組中有159個(gè)病灶被內(nèi)鏡醫(yī)師漏檢，但將這些病灶讓未參與研究的資深內(nèi)鏡醫(yī)師進(jìn)行分析，檢出的敏感度和特異性依舊不高。這些易被漏檢的息肉具有以下特征：通常體積小，與周?chē)M織顏色相同，形狀平坦，邊界不清，部分隱匿在結(jié)腸皺褶后或位于視野邊緣。此事實(shí)也證實(shí)了CADe系統(tǒng)具有可在實(shí)際臨床情境下輔助內(nèi)鏡醫(yī)師診斷的積極效用。此外，在結(jié)腸鏡檢查過(guò)程中，偽人工智能系統(tǒng)平均每次發(fā)現(xiàn)0.38個(gè)腺瘤、0.64個(gè)息肉，CADe系統(tǒng)則平均每次發(fā)現(xiàn)0.58個(gè)腺瘤、1.04個(gè)息肉，無(wú)論從腺瘤檢出率還是從息肉檢出率上看，EndoScreener都能顯著提高內(nèi)鏡醫(yī)師的腸道癌前病變檢出率。

德國(guó)Fraunhofer IIS公司開(kāi)發(fā)的KoloPol也是一種腸鏡檢查用息肉識(shí)別CADe系統(tǒng)，并已有一項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn)[20]評(píng)價(jià)了其診斷價(jià)值。該前瞻性臨床試驗(yàn)共納入55例患者，由內(nèi)鏡醫(yī)師進(jìn)行常規(guī)腸鏡檢查（內(nèi)鏡醫(yī)師組）；同時(shí)，腸鏡檢查的視頻信息同步傳送至另一房間，在此房間使用CADe系統(tǒng)進(jìn)行獨(dú)立判斷（CADe系統(tǒng)組）。結(jié)果顯示，內(nèi)鏡醫(yī)師組的息肉和腺瘤檢出率分別為56.4%和30.9%，CADe系統(tǒng)組的息肉和腺瘤檢出率分別為50.9%和29.1%。

在人工智能正式得到日常臨床應(yīng)用前，除進(jìn)行前瞻性臨床試驗(yàn)外，還有很長(zhǎng)的路要走。人工智能和臨床醫(yī)學(xué)的研究者曾共同提出醫(yī)學(xué)影像領(lǐng)域的人工智能應(yīng)用系統(tǒng)須滿足的4個(gè)要求[21]：①提高醫(yī)學(xué)診斷的準(zhǔn)確度和效率；②節(jié)減時(shí)間；③可無(wú)縫融入日常醫(yī)療工作；④不會(huì)增加醫(yī)務(wù)工作者的法律負(fù)擔(dān)，也不會(huì)提高醫(yī)療成本。美國(guó)消化內(nèi)鏡協(xié)會(huì)倡導(dǎo)將這4個(gè)要求作為消化內(nèi)鏡領(lǐng)域CADe系統(tǒng)研究的參考[13， 22]。針對(duì)腸鏡下息肉識(shí)別此應(yīng)用目的，從我國(guó)的國(guó)情出發(fā)，筆者認(rèn)為我國(guó)的CADe系統(tǒng)應(yīng)有如下表現(xiàn)：①具有與內(nèi)鏡醫(yī)師相匹配的腺瘤檢出率（或其他腸鏡檢查質(zhì)量管理指標(biāo)值），且反饋時(shí)間不晚于內(nèi)鏡醫(yī)師的判斷時(shí)間；②在不增加腸鏡檢查耗時(shí)的前提下提高息肉和腺瘤的檢出率；③在腸鏡檢查中能實(shí)時(shí)提供反饋，既不分散內(nèi)鏡醫(yī)師的注意力，又不增加內(nèi)鏡醫(yī)師的工作負(fù)擔(dān)；④通過(guò)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局等相關(guān)部門(mén)的認(rèn)證，不會(huì)增加患者的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。

2012年的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)消化內(nèi)鏡醫(yī)師占全部注冊(cè)執(zhí)業(yè)醫(yī)師的比例為1.06%[23]，每百萬(wàn)人口擁有消化內(nèi)鏡醫(yī)師19.59人，不及日本等發(fā)達(dá)國(guó)家的1/10。消化內(nèi)鏡醫(yī)師的地區(qū)分布與地區(qū)的GDP正相關(guān)。在全部消化內(nèi)鏡醫(yī)師中，30.95%為專(zhuān)職消化內(nèi)鏡醫(yī)師，69.05%為兼職消化內(nèi)鏡醫(yī)師。消化內(nèi)鏡醫(yī)師人數(shù)不足且地區(qū)分布不均、專(zhuān)業(yè)性有待加強(qiáng)是我國(guó)結(jié)直腸癌早診早治工作開(kāi)展的“瓶頸”，而人工智能的發(fā)展和應(yīng)用有望從技術(shù)層面上打破這一困境，四川省人民醫(yī)院內(nèi)鏡中心等獲得的研究成果讓我們看到了美好的希望。

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