張中，殷召，毛帥，宋洪勇，王守力

作者單位：1 100101 北京,戰(zhàn)略支援部隊(duì)特色醫(yī)學(xué)中心心血管內(nèi)科

2020年2月12日國際病毒分類委員會(huì)及國際病毒分類委員會(huì)的冠狀病毒研究小組將武漢新型冠狀病毒“2019-nCov”的正式分類名為嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARSCoV-2）[1]。而世界衛(wèi)生組織同日宣布，由這一病毒導(dǎo)致的疾病的正式名稱為COVID-19。

近期發(fā)布《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第五版）》中提出[2]：部分危重者可見肌鈣蛋白增高。雖然目前以心血管癥狀為主要表現(xiàn)的人數(shù)較少，從目前數(shù)據(jù)看，一旦心臟受累，多數(shù)患者為重癥表現(xiàn)，嚴(yán)重影響預(yù)后?，F(xiàn)將COVID-19心臟損傷的臨床表現(xiàn)、可能機(jī)制與治療綜述如下。

1 COVID-19伴心臟損傷的表現(xiàn)

部分COVID-19患者可出現(xiàn)急性心臟損傷，主要表現(xiàn)為血肌鈣蛋白等心肌酶學(xué)增高、心率不齊等。Huang等[3]發(fā)布的武漢最早確診的41例COVID-19患者的臨床資料中，有5例（12%）診斷為病毒相關(guān)的心臟損傷，主要表現(xiàn)為超敏TnI（hs-cTnI）水平上升（＞28 pg/ml），或在心電圖和超聲心動(dòng)圖中出現(xiàn)新的異常。5例中有4例在ICU接受治療，占ICU患者總數(shù)的31%。 侯濤等對(duì)2020年1月1日至2020年1月22日期間的84例COVID-19患者的臨床資料分析中也發(fā)現(xiàn)，在治療過程中出現(xiàn)心肌酶升高，特別是肌酸激酶（CK）及肌酸激酶同工酶（CKMB）的升高，提示患者病情嚴(yán)重并預(yù)示病情有惡化傾向[4]。武漢大學(xué)中南醫(yī)院總結(jié)了138例新冠肺炎的臨床特征[5]，其中10例發(fā)生了急性心臟損傷，8例為ICU患者（占ICU比例的22.2%），2例為普通患者（占普通患者的2%）。共有23例（16.7%）患者發(fā)生心律失常，其中ICU16例（占ICU患者的44.4%），普通患者7例（占普通患者的6.9%），同時(shí)，ICU患者的CKMB值和超敏肌鈣蛋白TnI的值顯著高于非ICU患者。因此COVID-19重癥患者伴心肌酶升高和/或心律失常的發(fā)生率均高于輕癥患者。

2 COVID-19伴心臟損傷的可能機(jī)制

對(duì)于SARS-CoV-2所致COVID-19的心臟損傷機(jī)制尚不明確。目前學(xué)者認(rèn)為可能有如下機(jī)制參與心臟損傷的發(fā)生與發(fā)展。

2.1 ACE2介導(dǎo)的冠狀病毒心肌損害血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）是一種在細(xì)胞外表面具有催化結(jié)構(gòu)域的1型膜蛋白。進(jìn)入宿主細(xì)胞是冠狀病毒感染的前提條件。在此過程中，刺突糖蛋白（S蛋白）識(shí)別宿主細(xì)胞受體并誘導(dǎo)病毒膜和細(xì)胞膜融合。Xu等[6]通過生物學(xué)分析發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2的S蛋白與SARS冠狀病毒（SARS-CoV）的S蛋白結(jié)構(gòu)相似，也可通過S蛋白與宿主細(xì)胞表面的ACE2蛋白分子相互作用，從而感染宿主的上皮細(xì)胞。因此，ACE2分子是SARS-CoV-2感染的關(guān)鍵分子，通過結(jié)合ACE2分子有可能影響SARSCoV-2感染人體細(xì)胞的過程。另外，武漢病毒研究所石正麗團(tuán)隊(duì)發(fā)文[7]，報(bào)道ACE2是SARS-CoV-2感染細(xì)胞必不可少的蛋白。

腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS）是人體內(nèi)重要的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，包括經(jīng)典的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）-血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）-血管緊張素Ⅱ1型受體（AT1R）軸以及ACE2-Ang（1-7）-Mas軸。ACE2-Ang（1-7）-Mas軸能夠拮抗ACE-AngII-AT1R軸，二者共同維系機(jī)體的平衡。

ACE2在心臟中也有表達(dá)，這也為病毒侵入心臟提供必要的受體。Oudit等[8]發(fā)現(xiàn)感染SARS-CoV的小鼠，可導(dǎo)致ACE2依賴性心肌感染，其ACE2表達(dá)顯著下降，證實(shí)了ACE2在介導(dǎo)心臟SARS-CoV感染中的重要作用。另外在多倫多SARS爆發(fā)期間，死于SARS患者的尸檢心臟樣本中，有35%（7/20）檢測(cè)到SARS-CoV病毒RNA[9]。SARS-CoV感染伴心臟受累的患者，心臟內(nèi)巨噬細(xì)胞浸潤明顯增加，表明SARS-CoV感染可導(dǎo)致心臟損傷。心臟中SARS-CoV的存在也與ACE2蛋白表達(dá)的顯著降低有關(guān)，進(jìn)而引起AngⅡ增多。已知AngⅡ參與心肌細(xì)胞生長、細(xì)胞間通訊、免疫、脂質(zhì)過氧化和胰島素抵抗的信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制，在心血管疾病發(fā)病的病理生理學(xué)機(jī)制中，發(fā)揮了重要作用[10]。

因此SARS-CoV病毒感染人體后出現(xiàn)ACE2下調(diào)，ACE2-Ang（1-7）-Mas軸與ACE-AngⅡ-AT1R/AT2R軸失衡，進(jìn)而出現(xiàn)靶器官損傷。這可能是導(dǎo)致SARS患者心肌功能障礙和不良心臟結(jié)局的原因。由于SARS-CoV-2入侵細(xì)胞的機(jī)制與SARS大致相同，因此推測(cè)SARS-CoV-2也可能通過以上類似機(jī)制引起心臟損傷。

2.2 細(xì)胞因子風(fēng)暴（Cytokine Storm，CS）介導(dǎo)的心臟損害多種病毒感染，如SARS冠狀病毒、2009年甲型H1N1流感病毒、禽流感病毒，均可導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴，其重癥感染患者的血清中IL-17、IP-10、IL-6、KC、G-CSF、GMCSF、MCP-1、MIG等細(xì)胞因子水平顯著增高。細(xì)胞因子風(fēng)暴在上述病毒導(dǎo)致的急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）中具有重要作用。

Xu等[11]通過對(duì)SARS患者發(fā)病早、中（進(jìn)展期）、晚（終末期）和恢復(fù)期的血及肺與淋巴組織中的細(xì)胞因子表達(dá)譜進(jìn)行動(dòng)態(tài)分析，發(fā)現(xiàn)SARS冠狀病毒感染誘導(dǎo)以γ干擾素誘導(dǎo)10kD蛋白（IP-10）為主要代表的炎癥趨化因子升高，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞和呼吸道上皮細(xì)胞損傷，引起急性肺損傷。臺(tái)灣88例SARS患者血清檢測(cè)也證實(shí)，SARS冠狀病毒誘發(fā)了γ干擾素相關(guān)聯(lián)的細(xì)胞因子風(fēng)暴，進(jìn)而導(dǎo)致SARS患者的免疫病理損傷[12]。通過對(duì)廣州部分SARS患者進(jìn)行回顧性統(tǒng)計(jì)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，在確診的重癥SARS患者中適當(dāng)使用糖皮質(zhì)激素，可以降低病死率和縮短住院時(shí)間[13]。2009年甲型H1N1流感病毒導(dǎo)致的ARDS，同樣以失控的過度炎癥為特征。研究發(fā)現(xiàn)，2009年甲型H1N1流感通過上調(diào)IL-17、IP-10的表達(dá)而導(dǎo)致ARDS?；颊哐逯校琁L-17、IP-10均顯著升高，而抗IL-17、IP-10單克隆抗體對(duì)小鼠在感染甲型H1N1流感導(dǎo)致急性肺損傷模型中發(fā)揮重要保護(hù)作用[14,15]。上述研究提示，通過干預(yù)細(xì)胞因子風(fēng)暴，可能對(duì)SARS患者的疾病轉(zhuǎn)歸有益。

Huang等[3]等率先報(bào)道了SARS-CoV-2所致肺炎患者的血漿中的細(xì)胞因子表達(dá)情況，作者發(fā)現(xiàn)不僅Th1細(xì)胞反應(yīng)激活（IL1β、IFNγ、IP10和MCP1上調(diào)），Th2炎癥因子IL4和IL10也上調(diào)，除此以外，ICU患者血漿中的IL2、IL7、IL10、GCSF、IP10、MCP1、MIP1A和TNFα要比非ICU患者的要高，提示這些細(xì)胞因子的表達(dá)水平和疾病嚴(yán)重程度可能相關(guān)。參加COVID-19一線救治的上海中山醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科副主任鐘鳴在接受采訪時(shí)也談到，COVID-19患者有的早期發(fā)病并不兇險(xiǎn)，但后期突然會(huì)一個(gè)加速，使患者很快進(jìn)入一種多器官功能衰竭的狀態(tài)。專家推測(cè)原因可能在于患者體內(nèi)細(xì)胞因子風(fēng)暴的啟動(dòng)，導(dǎo)致肺部損害，此外還會(huì)引起腎臟、肝臟、心臟等損害，進(jìn)而出現(xiàn)多器官功能衰竭。根據(jù)病房從1月28日～2月4日的情況，十幾個(gè)重癥患者，細(xì)胞因子風(fēng)暴（炎癥風(fēng)暴）占一半以上，同時(shí)很多患者都伴有心肌損傷標(biāo)志物升高，出現(xiàn)類似于心肌炎的臨床表現(xiàn)[16]。另外也有報(bào)道，甲型H1N1流感及中東呼吸綜合征冠狀病毒引起的肺炎中均有合并心肌炎[17-20]。

最新發(fā)表的尸體解剖病理報(bào)告中發(fā)現(xiàn)，COVID-19患者心臟雖無明顯結(jié)構(gòu)異常，但心肌間質(zhì)有少量單個(gè)核炎性細(xì)胞浸潤[21]。進(jìn)一步證實(shí)心臟損傷中的炎性反應(yīng)。盡管SARSCoV-2造成心臟損傷的確切病理生理機(jī)制尚未完全明確，但可以推測(cè)，細(xì)胞因子風(fēng)暴是導(dǎo)致心臟損傷的重要原因之一。當(dāng)心臟因細(xì)胞因子風(fēng)暴受累時(shí)，可導(dǎo)致心肌收縮功能下降甚至停止，患者表現(xiàn)為低血壓和血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，嚴(yán)重者可進(jìn)展為多器官功能衰竭狀態(tài)導(dǎo)致死亡。

2.3 藥物相關(guān)的心臟損傷近期發(fā)布《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第五版）》中建議的抗病毒治療藥物洛匹那韋/利托那韋（克力芝），在其藥品說明書中明確指出其可能存在心肌梗死、房室傳導(dǎo)阻滯、三尖瓣關(guān)閉不全等心血管副作用。對(duì)于合并冠心病的患者，此藥不推薦與利伐沙班和阿托伐他汀合用[22,23]。需要在臨床中加以注意。此外大劑量利巴韋林可造成心臟損傷。吉利德公司研發(fā)的remdesivir（瑞德西韋）在美國首例COVID-19患者治療中具有較好療效，但其在一項(xiàng)對(duì)埃博拉病毒治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，remdesivir組1例患者出現(xiàn)低血壓，導(dǎo)致停止了remdesivir的負(fù)荷劑量，隨后迅速出現(xiàn)心臟驟停[24]。盡管這例死亡事件無法與潛在暴發(fā)性埃博拉病毒所致死亡本身區(qū)分開，但remdesivir在COVID-19中安全性和有效性需大樣本的臨床試驗(yàn)所證實(shí)。一種非核苷類廣譜抗病毒藥物--阿比多爾，在體外實(shí)驗(yàn)中證明有抗SARS冠狀病毒的作用[25]，在《武漢協(xié)和醫(yī)院處置2019新型冠狀病毒感染策略及說明》中推薦使用，值得注意的是阿比多爾與阿奇霉素、喹諾酮類等抗生素聯(lián)用，可能增加心力衰竭的發(fā)生率，而出現(xiàn)呼吸困難、咳嗽咳痰等癥狀，與肺炎病情加重較難區(qū)別，易導(dǎo)致延誤對(duì)心臟損害的診斷和治療[26]。

2.4 缺氧及應(yīng)激反應(yīng)介導(dǎo)的心臟損傷COVID-19重癥患者多在1周后出現(xiàn)呼吸困難和/或低氧血癥，嚴(yán)重者快速進(jìn)展為急性呼吸窘迫綜合征等[2]。有研究表明低氧血癥通過影響線粒體功能，導(dǎo)致機(jī)體能量代謝障礙，進(jìn)一步激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激信號(hào)通路，進(jìn)而可造成心臟損傷[27]。臨床發(fā)現(xiàn)，COVID-19患者常存在焦慮、驚恐情緒。機(jī)體交感神經(jīng)長期過度激活，導(dǎo)致激素改變，可能會(huì)引發(fā)應(yīng)激性心肌病[28]。基礎(chǔ)研究證實(shí)，急性應(yīng)激反應(yīng)可導(dǎo)致心肌酶譜升高[29]。

3 COVID-19伴心臟損傷的治療

3.1 對(duì)癥治療由于SARS-CoV-2尚無確切有效的抗病毒藥物，僅建議以支持治療替代。對(duì)于患者表現(xiàn)出的非特異性心律失常或心功能障礙需給予對(duì)癥藥物治療，必要時(shí)行血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)。此外，營養(yǎng)心肌治療對(duì)于預(yù)后也是有益的，通常包括大劑量維生素C、磷酸肌酸鈉、果糖二磷酸鈉、輔酶Q10、曲美他嗪等。

3.2 ACEI/ARB此類藥物使用的爭(zhēng)議主要是針對(duì)合并高血壓的COVID-19患者是否應(yīng)予以停用ACEI/ARB類藥物。有學(xué)者認(rèn)為，ACEI/ARB類藥物可以提高肺部ACE2的水平，從而為病毒大開“方便之門”；另一方觀點(diǎn)則認(rèn)為這類藥物可減輕肺部和心血管損傷。由于目前無法進(jìn)行臨床試驗(yàn)予以驗(yàn)證，但之前的一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)可能會(huì)提供相應(yīng)參考。有研究者使用SARS病毒Spike蛋白的一個(gè)片段 Spike-Fc來模擬病毒對(duì)ACE2蛋白的下調(diào)作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示 Spike-Fc可加重急性肺損傷。而在給予AT1抑制劑后，反而可緩解 Spike-Fc加重的這一部分損傷，即便在酸中毒環(huán)境下，這一結(jié)論仍成立。從文獻(xiàn)看來，使用ARB類藥物后導(dǎo)致肺部ACE2反饋性升高，其改善肺部炎癥的作用抵消其介導(dǎo)病毒感染的作用，可能是利大于弊的。

3.3 糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用目前尚存在爭(zhēng)議 一方面激素可降低機(jī)體免疫反應(yīng)，減輕心肌水腫，改善臨床癥狀，另一方面可增加感染、消化道出血、甚至加重心肌損害，增加病死率。2月6日《柳葉刀》雜志發(fā)表的述評(píng)，基于以前抗擊SARS、中東呼吸綜合征（MERS）等病毒性呼吸道傳染病時(shí)的數(shù)據(jù)，認(rèn)為糖皮質(zhì)激素治療，可能對(duì)本次COVID-19患者的治療“有害無益”，不建議臨床使用[29]。一般主張常規(guī)治療無效者適當(dāng)選用短期、大劑量激素沖擊治療：如暴發(fā)性心肌炎時(shí)（尤其對(duì)心源性休克和嚴(yán)重心律失常等）可考慮應(yīng)用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行短療程大劑量沖擊治療，起效后再維持治療一段時(shí)間。注意患者撤藥時(shí)不能過急過快，應(yīng)階梯式減量，直至撤完。療程2～4周。

3.4 免疫治療免疫治療對(duì)心肌炎的療效還不確切，相關(guān)臨床研究仍在進(jìn)行中。但在發(fā)生嚴(yán)重心力衰竭的患者和常規(guī)心力衰竭治療沒有改善或病情惡化的患者中應(yīng)考慮使用。

3.5 血液凈化及連續(xù)腎臟替代治療（CRRT）治療暴發(fā)性心肌炎患者血液中存在大量炎癥介質(zhì)，可引起炎癥的級(jí)聯(lián)瀑布效應(yīng)。早期給予患者CRRT治療對(duì)于減輕炎癥風(fēng)暴具有重要意義。另外，CRRT治療也可進(jìn)行調(diào)節(jié)，對(duì)于心功能受損，心臟負(fù)荷較大的患者亦有幫助。

3.6 心臟機(jī)械輔助支持治療在使用主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏（IABP）仍不能糾正或不足以改善循環(huán)時(shí)應(yīng)早期考慮體外膜肺氧合（ECMO）的使用。在使用ECMO治療COVID-19中需要注意：①患者初期心功能大多正常，VV ECMO為呼吸支持首選模式。②當(dāng)COVID-19患者存在心源性休克或者出現(xiàn)心臟驟停時(shí)需要應(yīng)用VA模式。合并上半身缺氧時(shí)，可行VAV ECMO輔助。

3.7 起搏器多數(shù)暴發(fā)性心肌炎患者度過急性期后可痊愈。發(fā)生心動(dòng)過緩患者，急性期不建議植入永久起搏器，需觀察2周以上，全身病情穩(wěn)定而傳導(dǎo)阻滯仍未恢復(fù)者，再考慮是否植入永久起搏器。急性期發(fā)生室性心動(dòng)過速、室顫的患者，急性期及病情恢復(fù)后均不建議安裝植入式心律復(fù)律除顫器（ICD）。

綜上所述，現(xiàn)有資料顯示，大多數(shù)COVID-19重癥或危重癥患者伴有冠心病、高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病，易出現(xiàn)心臟損傷等多器官損害，應(yīng)高度重視COVID-19合并心臟損傷的患者。在關(guān)注肺炎治療的同時(shí)，也應(yīng)重視原有基礎(chǔ)疾病，尤其在出現(xiàn)心臟損傷時(shí)，應(yīng)綜合施治，以期更多的挽救患者生命。