季麗娜

(清華大學(xué)附屬北京清華長庚醫(yī)院兒科，北京 102218)

腎病綜合征(nephrotic syndrome, NS)是兒科常見腎臟疾病，起病之初即有大量蛋白尿致血中鈣結(jié)合蛋白、維生素D結(jié)合蛋白自尿中丟失，導(dǎo)致體內(nèi)鈣和維生素D缺乏或不足。而長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid, GC)治療可進一步加劇骨質(zhì)量丟失、骨密度降低，引起生長發(fā)育遲緩以及糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥(glucocorticoid induced osteoporosis,GIOP)，甚至發(fā)生骨折，嚴重影響兒童骨骼健康[1-2]。近年來，人們已逐漸認識到生長發(fā)育期獲得的骨量對人一生骨骼健康的重要性，不同原因引起的兒童骨質(zhì)疏松和代謝性骨病(metabolic bone disease, MBD)越來越受到臨床醫(yī)師的關(guān)注[3-6]。但迄今為止，涉及兒童NS以及治療性GC所致骨損害的研究仍然有限，尚無明確的預(yù)防和治療指南。本文通過總結(jié)近年發(fā)表的文獻，對兒童NS相關(guān)MBD的發(fā)病機制和防治策略進行綜述，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 兒童NS相關(guān)MBD的發(fā)病機制

NS兒童發(fā)生骨代謝異常的發(fā)病機制，主要考慮與原發(fā)疾病本身及GC治療有關(guān)。

1.1 NS本身所致骨代謝異常

NS在GC治療前即存在低鈣血癥已久為臨床熟知。其程度輕重不等，一般和疾病的嚴重性及病程長短有關(guān)。血鈣降低的原因可能與以下因素有關(guān)：① 大量蛋白尿致血中鈣結(jié)合蛋白、維生素D結(jié)合蛋白(vitamin D-binding protein，DBP)自尿中丟失，使得血總鈣水平下降，25(OH)D水平下降,導(dǎo)致腸道鈣吸收減少，尿鈣排出增加；② 低白蛋白血癥使游離鈣相對增多，也增加了尿鈣的排出。

NS時維生素D缺乏也與大量蛋白尿相關(guān)，研究顯示大量蛋白尿是維生素D缺乏的危險因素[7]。而維生素D在體內(nèi)的主要循環(huán)形式是25(OH)D，目前通常檢測25(OH)D來反映血中維生素D水平。蛋白尿?qū)е戮S生素D缺乏的機制十分復(fù)雜，1α-羥化酶活性降低、DBP隨蛋白尿丟失、Megalin受體含量下降、腎小球濾過率下降、維生素D受體活性下降等，均可導(dǎo)致循環(huán)中25(OH)D下降[7]。

低鈣血癥和25(OH)D缺乏共同導(dǎo)致骨礦物質(zhì)代謝發(fā)生異常，骨質(zhì)疏松的風(fēng)險增加。另外，血清鈣下降還可誘導(dǎo)甲狀旁腺功能亢進，甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)分泌增加，促進骨質(zhì)脫鈣[8]。

1.2 GC的不良反應(yīng)致GIOP

GC是兒童NS治療的一線藥物。其長期超生理劑量使用可出現(xiàn)骨密度降低、骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)，骨折風(fēng)險也隨其使用劑量和持續(xù)時間而增加，對處于生長發(fā)育階段的兒童及青少年影響更甚[9]。門光國等[10]的研究顯示90例NS兒童GC治療后 1～6 個月骨密度呈進行性下降，盡管已處于腎病緩解期。國外一項Meta分析顯示當潑尼松劑量≤5 mg/d時，骨折概率增加20%；若達到≥20 mg/d的劑量，骨折概率能夠達到60%[11]。

GIOP的發(fā)生機制非常復(fù)雜，涉及鈣和維生素D代謝、骨細胞代謝、內(nèi)分泌系統(tǒng)等多個方面。

1.2.1GC對鈣和維生素D代謝的影響

GC可抑制腸道鈣吸收和降低腎小管對鈣的重吸收，共同導(dǎo)致血鈣降低。血鈣降低又可以引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進，促進破骨細胞活化，導(dǎo)致骨丟失[12]。GC可能通過減少25(OH)D的含量，減少維生素D受體的轉(zhuǎn)錄，影響維生素D的活性，導(dǎo)致GIOP的發(fā)生[1]。低鈣血癥和25(OH)D缺乏共同導(dǎo)致骨質(zhì)疏松[13-14]。

1.2.2GC對骨細胞的作用

GC對骨皮質(zhì)和骨小梁的影響不同[15]。GC主要影響骨小梁豐富的松質(zhì)骨，因此治療過程中發(fā)生椎體壓縮性骨折最常見。GC對骨細胞的作用機制主要為：① 通過抑制間充質(zhì)干細胞向成骨細胞分化、促進骨細胞和成骨細胞凋亡，抑制成骨細胞功能，降低骨形成[13,16-17]；② 通過促進破骨細胞生成和減少破骨細胞凋亡引起早期、一過性的骨吸收增加[16]；③ GC干擾了骨代謝的調(diào)節(jié)信號通路[6]。因此GC通過抑制成骨細胞的活動和增強破骨細胞的活動共同導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。

1.2.3GC對內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響

① 生長激素(growth hormone, GH)和胰島素樣生長因子(insulin-like growth factors，IGF-I)軸主要是通過骨骺生長板軟骨細胞的不斷增生和骨化實現(xiàn)骨的線性生長，與兒童骨骼生長關(guān)系密切[17-18]。長期超生理劑量GC抑制GH/IGF-I軸，從而在全身及骨骺板局部發(fā)揮作用導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥[19-20]。② 性激素對于保持骨的正常代謝尤其在決定骨量方面發(fā)揮重要作用，雌激素和雄激素對骨質(zhì)代謝各有其特定的影響[21-22]。GC常規(guī)治療和大劑量沖擊均會增加血清皮質(zhì)醇水平，通過負反饋減少垂體前葉促腎上腺皮質(zhì)激素的分泌，進而降低性激素的合成和分泌，影響骨質(zhì)代謝，繼而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。③ GC可直接刺激甲狀旁腺細胞分泌更多的PTH，繼而引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進,促進破骨細胞活化，導(dǎo)致骨丟失。但是目前國內(nèi)外對于NS患兒血清PTH水平變化研究報道不一[23-25]。鑒于PTH在成人GIOP治療中可顯著增加骨質(zhì)密度[26]，目前認為NS患兒血清PTH與GIOP的發(fā)生有關(guān)，但血清PTH水平變化及引起GIOP的具體機制尚不明確。

1.2.4GC的分解代謝作用

GC可降低肌肉蛋白的合成和增加肌肉蛋白的分解，引起肌肉萎縮和肌力下降，體力活動減少從而導(dǎo)致骨量丟失，增加脆性骨折風(fēng)險[27]。

2 兒童NS相關(guān)MBD的臨床表現(xiàn)

由于兒童是處于生長發(fā)育中的一個特殊群體，兒童NS以及GC治療后引起的骨代謝異常是緩慢且不易察覺的，與具有突出臨床表現(xiàn)的NS本身相比更容易被忽略， 最常見的如生長發(fā)育遲緩。部分NS患者可有佝僂病、腰背部或骨骼痛、脊柱變形或側(cè)彎等；也有無明顯臨床癥狀者，僅在X線或骨密度檢查才發(fā)現(xiàn)有椎體骨質(zhì)疏松或骨折[27-28]。

3 兒童NS相關(guān)MBD的檢查

與兒童NS骨代謝異常相關(guān)的實驗室檢查主要包括血鈣、25(OH)D、血磷、PTH等。NS活動期即有血鈣、25(OH)D水平降低，因鈣磷比例失調(diào)致血磷升高，繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進而PTH升高。另外，代表骨形成的指標，如Ⅰ型前膠原羧基端前肽(PICP)、骨保護素(OPG)、骨鈣素(BGP)、骨堿性磷酸酶(BALP)等，亦可明顯降低。

25(OH)D水平是評估人體維生素D充足與否的重要指標。根據(jù)美國2011年內(nèi)分泌協(xié)會實踐指南定義，血清25(OH)D水平≤20 ng/mL為維生素D缺乏；20～29 ng/ml為維生素D不足；≥30 ng/ml為維生素D充足[29]。當血清25(OH)D ≥30 ng/ml時，體內(nèi)的維生素D才能最大限度地發(fā)揮其對鈣吸收、骨骼及肌肉的良性作用[29]。國外報道健康人群維生素D缺乏的患病率為30%～50%，而NS患者維生素D缺乏的比例更高，檢出率超過90%，即使在NS緩解期，維生素D水平仍顯著低于健康人群[29-33]。梁慧開等[7]的研究結(jié)果與國外前期報道一致，健康兒童維生素D缺乏的檢出率為19%，NS組患兒維生素D缺乏的檢出率達86%，平均血清25(OH)D水平在10.3 ng/ml，遠低于正常水平。因此NS患兒GC治療前及治療過程中應(yīng)定期監(jiān)測血清25(OH)D水平，以協(xié)調(diào)維生素D的補充劑量。

評價骨量和骨結(jié)構(gòu)的影像學(xué)檢查手段主要包括脊柱X攝片、雙能X線吸收測定(dual energy X-ray absorptiometry, DXA)、定量CT(quantitative computed tomography, QCT)等。側(cè)位脊柱X攝片主要用于評估兒童腰椎骨折，但放射暴露劑量比較高。而DXA具有精確度高、重復(fù)性好、價格不貴、低輻射的優(yōu)點，成為各年齡段兒童最常用的骨密度(BMD)檢測方法，也是BMD檢測的金標準。2007年國際臨床骨密度協(xié)會(ISCD)發(fā)展會議認為，如果條件允許，所有可能存在骨骼損害的兒童均應(yīng)接受骨礦物含量(BMC)和BMD檢測[6]。檢測時間為骨量丟失初始治療前和治療后監(jiān)測藥物療效，間隔6～12個月為最佳，最佳檢測部位為腰椎前后位，但具體應(yīng)根據(jù)每位患兒的臨床情況決定[6]。骨定量CT(peripheral quantitative computed tomography, pQCT)對于測量皮質(zhì)骨和小梁骨的體積密度有一定優(yōu)勢，也因此提供了DXA不能提供的信息，但目前其定位和可重復(fù)性仍存在一定問題；而最新高分辨率的pQCT價格非常昂貴，主要用于研究[3]。

兒童骨質(zhì)疏松的診斷標準主要基于以下幾點：① 在無局部疾病或高能量創(chuàng)傷時，發(fā)現(xiàn)一個或多個椎體壓縮性骨折即可診斷為骨質(zhì)疏松癥。② 無椎體壓縮性骨折，但具備臨床顯著骨折史和BMD的Z值<-2.0，臨床顯著骨折史包括10歲內(nèi)各年齡有2處及以上的長骨骨折，或到19歲期間的任何年齡有3處及以上的長骨骨折[34]。

4 兒童NS相關(guān)MBD的防治

積極治療原發(fā)病、有效控制蛋白尿，是防治NS相關(guān)MBD的根本措施。規(guī)范GC用藥原則，病情控制穩(wěn)定時盡量減為隔日、小劑量服用，并逐漸減停，減輕其對骨骼的不良反應(yīng),預(yù)防和降低GIOP發(fā)生的風(fēng)險。

4.1 一般防治

健康的生活方式、合理飲食和適當運動非常重要。飲食必須保證豐富鈣和維生素D的攝入。在NS病情穩(wěn)定和緩解期，適當運動不僅可以改善骨組織血液循環(huán)，增加鈣磷沉積，促進骨塑建，還能增加骨和骺軟骨骨板生長所需的壓力和張力的刺激作用，促進骨骺軟骨骨板的增長，加速骨生長。

4.2 藥物干預(yù)

針對MBD的藥物干預(yù)應(yīng)遵循由簡單到復(fù)雜的規(guī)律合理用藥，充分考慮兒童的生長潛能以及骨骼重塑，以及終止GC治療后骨骼礦化可能逆轉(zhuǎn)[1]，有臨床自發(fā)緩解的可能，盡可能避免不必要的治療。

4.2.1鈣劑和維生素D

NS兒童起病初始和GC治療過程中均應(yīng)強調(diào)補充鈣和維生素D。米秀芳等[35]的一項Meta分析顯示在兒童NS治療初期，預(yù)防性使用鈣劑和維生素D可顯著增加患兒的骨密度，預(yù)防GC所致骨量丟失。國外的兩項Meta分析也證實，接受GC治療的患者補充鈣劑和維生素D可顯著降低腰椎和前臂骨量的丟失，從而建議對于長期接受GC治療的患者，補充鈣劑和維生素D是預(yù)防GIOP的初步策略[36-37]。這些研究的結(jié)果均顯示，單獨補充鈣劑或維生素D的效果劣于同時補充鈣劑和維生素D。當機體缺乏維生素D時僅有10%～15%的鈣被吸收；而當維生素D充足時，鈣吸收率可增加至40%[38]。

美國醫(yī)學(xué)研究所和美國兒科協(xié)會對不同年齡兒童飲食中鈣和維生素D的攝入均做了如下推薦，0～6個月、6個月～1歲、1～3歲、4～8歲、9～18歲兒童鈣的攝入量分別為200、260、700、1000和1300 mg/d[39]。對于0～1歲以及1歲以上兒童，維生素D的攝入量建議分別為400和600 IU/d[39]。對于服用GC的患兒，美國Lawson Wilkins兒科內(nèi)分泌學(xué)會建議對質(zhì)量<10 kg、>10 kg、>40 kg者，每日增補鈣元素量分別為250、500和1000 mg/d[40]。服用GC的患兒維生素D的需求量應(yīng)為正常兒童的2～4倍，雖無明確的具體劑量建議，但應(yīng)以達到血清25(OH)D值>30 ng/ml為佳[41]。當臨床伴有肝腎功能異常時，可選擇活性維生素D，如阿法骨化醇或骨化三醇。注意監(jiān)測血鈣濃度，及時調(diào)整劑量，以免發(fā)生維生素D中毒。

4.2.2抗骨吸收藥物

近年來，抗骨吸收藥物雙膦酸鈉鹽在兒科中的應(yīng)用越來越多。雙膦酸鈉鹽是一種人工合成的焦磷酸鹽類藥物，能選擇性吸附于骨基質(zhì)表面，抑制破骨細胞功能并誘導(dǎo)破骨細胞凋亡，從而抑制骨吸收，提高骨密度，降低骨折風(fēng)險。作為惟一被美國FDA推薦用于治療兒童骨質(zhì)疏松癥的抗骨吸收藥，已有報道其用于兒童GIOP的有效性[42-43]。有研究提出接受GC治療的兒童出現(xiàn)BMD降低，骨折風(fēng)險非常高時，建議使用雙膦酸鈉鹽治療。當患兒需要長期、大劑量使用GC或者已經(jīng)發(fā)生過骨折時，也應(yīng)考慮給予雙膦酸鈉鹽治療[44]。但目前現(xiàn)有研究納入的兒科病例較少，無可靠的大樣本臨床試驗研究和兒科使用指南。一項對共計281名兒童GIOP應(yīng)用雙膦酸鈉鹽治療的回顧性綜述指出，在兒童繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥中對該藥物進行進一步評估是合理的，但不支持將其作為標準療法[45]。雙膦酸鈉鹽用于兒童的最佳用藥方案和長期應(yīng)用的安全性仍有待商榷[46]。

4.2.3其他藥物

重組甲狀旁腺素用于成人骨質(zhì)疏松癥，能有效刺激骨生成，但尚未批準用于兒童。

總之，兒童NS由于其疾病本身及治療性GC的作用，可造成患兒發(fā)生代謝性骨病，增加骨質(zhì)疏松和骨折的風(fēng)險。規(guī)范GC用藥，常規(guī)補充鈣劑和維生素D是其治療重點，抗骨吸收藥物治療則需要更大樣本的研究進行進一步評估。