王 超，婁彥妮

（中日友好醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合腫瘤內(nèi)科，北京 100029）

西黃丸（又名犀黃丸），由牛黃、麝香、乳香（醋制）和沒藥（醋制）四味中藥組成，具有清熱解毒、活血化瘀、化痰散結(jié)等作用，原文記載用于治療乳巖、橫、瘰、痰核、流注、肺癰、小腸癰等癥。乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，在中醫(yī)學(xué)中被稱為“乳巖”“乳石癰”“石榴翻花”“妒乳”等。近年來臨床研究發(fā)現(xiàn)，西黃丸聯(lián)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)能夠有效對抗乳腺癌，緩解化療導(dǎo)致的毒副反應(yīng)，改善臨床癥狀，提高患者的生活質(zhì)量。研究發(fā)現(xiàn)，西黃丸可通過影響腫瘤細胞周期、抗雌激素作用、調(diào)節(jié)細胞免疫、誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡或抗腫瘤新生血管生成等多種途徑發(fā)揮抗腫瘤作用。本文對近十年來西黃丸治療乳腺癌的臨床及實驗研究進展進行綜述。

1 西黃丸抗腫瘤作用的中醫(yī)理論基礎(chǔ)

從中醫(yī)學(xué)角度來講，虛、毒、瘀是腫瘤發(fā)生發(fā)展的主要病機，即正氣內(nèi)虛，氣滯、血瘀、痰凝、濕聚、熱毒等邪毒留聚體內(nèi)，氣血阻滯，瘀毒并存。清熱解毒、活血化瘀是臨床治療惡性腫瘤常用的治法。西黃丸組方中，牛黃味苦、性涼，清熱解毒、化痰散結(jié)，為君藥；麝香味辛、性溫，辛香走竄、開竅辟穢、活血散結(jié)，為臣藥，兩藥合用，一溫一寒，相得益彰；佐以醋制乳香、沒藥，活血化瘀、消腫止痛；輔以黃米飯為丸，養(yǎng)胃和中，防止方中諸藥攻邪太過損傷脾胃；以陳酒送服，取其行氣活血功效以助藥力。全方具有清熱解毒、化痰散結(jié)、活血化瘀之功效，祛邪而不傷正。由于該藥具有活血化瘀功效，孕婦應(yīng)當(dāng)禁服。

2 西黃丸組方藥物的抗腫瘤藥理學(xué)作用

牛黃為?？苿游锱８稍锏哪懡Y(jié)石。既往研究表明，牛黃及其主要活性成分在多種腫瘤中均具有抗腫瘤藥理作用。研究發(fā)現(xiàn)，體外培育牛黃具有抗氧化、清除活性氧及自由基的作用，作用于體外培養(yǎng)人肝母細胞瘤HepG2 細胞可以誘導(dǎo)其凋亡，抑制腫瘤細胞生長。此外，牛黃活性成分還可抑制人結(jié)腸腺癌細胞的增殖。麝香為鹿科動物林麝、馬麝或原麝成熟雄體香囊中的干燥分泌物，其所含主要成分有麝香酮、多種類固醇、氨基酸和無機鹽等。研究表明，麝香溶液可抑制肺腺癌細胞株GLC-82 細胞的增殖，促進GLC-82 細胞發(fā)生凋亡[1]。研究表明，麝香主要成分麝香酮可顯著抑制乳腺癌MDA231 細胞株種植裸鼠模型血管內(nèi)皮細胞生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、堿性成纖維細胞生長因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）的表達，從而抑制腫瘤新生血管的生成[2]。

乳香為橄欖科植物乳香樹及其同屬植物皮部滲出的樹脂，主要成分有游離α、β-乳香酸，結(jié)合乳香酸和乳香樹脂烴。研究表明，藥用乳香效應(yīng)成分主要為乳香酸類成分，具有抗增殖、誘導(dǎo)細胞凋亡、抑制腫瘤相關(guān)信號通路等多種作用[3]。研究發(fā)現(xiàn)，乳香酸能抑制體外培養(yǎng)人口腔鱗狀細胞癌細胞系Tca8113 細胞增殖，促使Tca8113 細胞凋亡，且呈現(xiàn)一定的濃度依賴性。沒藥是橄欖科植物沒藥樹或其他同屬植物皮部滲出的油膠樹脂。李圣各等[4]研究發(fā)現(xiàn)，沒藥提取物對人前列腺癌PC-3 細胞增殖具有明顯的抑制作用。陳珊珊等[5]研究了乳香、沒藥以及乳沒藥對對不同腫瘤細胞株的抑制作用，結(jié)果顯示，乳香、沒藥以及乳沒藥對對人肺癌細胞株NCI-H460 細胞、 人乳腺癌細胞株MCF-7和MDA-MB-231 細胞增殖均具有明顯抑制作用。秦旭華等[6]研究亦表明乳沒藥對對SMMC7721、HL-60 2 種人惡性腫瘤細胞株均具有明顯抑制作用。

3 西黃丸治療乳腺癌的臨床研究進展

臨床研究表明，西黃丸輔助用于乳腺癌的治療，可以降低化療毒副作用，減輕術(shù)后炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)免疫功能，提高生活質(zhì)量，并且對激素受體狀態(tài)不同的乳腺癌患者的作用具有一定的選擇性，在治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者中也具有一定優(yōu)勢。張杰等[7]將90 例乳腺癌患者隨機分為治療組和對照組各45 例，均采用AC×4→T×4 化療方案，治療組在化療全程口服西黃膠囊，8 粒/次，2 次/d； 通過對化療后兩組患者的體力狀況、生活質(zhì)量以及化療毒副反應(yīng)的比較發(fā)現(xiàn)，西黃膠囊輔助用于化療全程，可以降低化療毒副作用，改善體力狀況，提高患者的生活質(zhì)量。潘國鳳等[8]探討了西黃丸在雌激素受體不同狀態(tài)的乳腺癌患者中的作用差異；選擇雌激素依賴性和非雌激素依賴性乳腺癌患者各30例，隨機分為治療組與對照組，雌激素依賴性患者同時口服來曲唑，治療組在對照組基礎(chǔ)上加用西黃丸，3g/次，2次/d，60d 后結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對雌激素依賴性乳腺癌患者，西黃丸聯(lián)合內(nèi)分泌治療具有減毒增效的作用，且無論是生活質(zhì)量改善率、臨床癥候總改善率，還是腫瘤標記物的下降，均優(yōu)于非雌激素依賴性乳腺癌患者，提示西黃丸對激素受體狀態(tài)不同的乳腺癌患者的作用具有選擇性。吳國玉[9]探討了西黃丸輔助治療乳腺癌的療效及對患者免疫功能的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與手術(shù)+術(shù)后化療組相比，化療同步加用西黃丸組患者術(shù)后6 周腫瘤標志物糖類抗原 （CA）-199、癌胚抗原（CEA）及CA-153 水平均顯著降低（P<0.01）；且加用西黃丸組患者術(shù)后炎癥指標白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、CCL18 及腫瘤壞死因子α （tumor necrosis factorα，TNF-α）水平明顯降低，免疫功能指標CD3+、CD4+、IgA、IgM、IgG 水平明顯高于手術(shù)+術(shù)后化療組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）；提示西黃丸輔助治療乳腺癌，能夠減輕術(shù)后炎癥反應(yīng)，增強患者的免疫抵抗力，減毒增效。王兵[10]將123 例中晚期乳腺癌患者隨機分為治療組和對照組，對照組共接受4 個周期TP 方案化療，治療組在對照組基礎(chǔ)上配合化療同步口服西黃丸共12 周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，西黃丸聯(lián)合TP 化療方案顯示出較好的療效，可以改善生活質(zhì)量，降低腫瘤標志物水平，且安全性良好。洪日等[11]研究發(fā)現(xiàn)，在術(shù)后輔助化療的基礎(chǔ)上聯(lián)用西黃丸，不僅可以提高患者的病灶穩(wěn)定率，患者的2年總生存率及無進展生存率也顯著提高，具有較好的近期和遠期療效。王健等[12]研究了西黃丸聯(lián)合來曲唑治療晚期乳腺癌的臨床效果，3 個月后結(jié)果顯示，西黃丸聯(lián)合來曲唑治療晚期乳腺癌具有較好的臨床療效，能夠降低血清雌酮（E1）、雌二醇（E2）水平，糾正外周血T 淋巴細胞亞群的失衡，改善生活質(zhì)量。此外，有研究表明，西黃丸聯(lián)合唑來膦酸注射液治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者，在提高骨質(zhì)修復(fù)能力、調(diào)節(jié)免疫功能以及提高患者的生存質(zhì)量等方面均有明顯優(yōu)勢。

4 西黃丸治療乳腺癌的實驗研究進展

4.1 抗腫瘤增殖

許濤等[13]研究了西黃丸提取液對MDA-MB-231 乳腺癌細胞功能的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與未加藥組相比，西黃丸提取液干預(yù)后細胞活力顯著下降（P<0.01），早期凋亡和晚期凋亡均顯著升高（P<0.01），細胞遷移和增殖能力均顯著下降（P<0.01）；證明西黃丸具有促進細胞凋亡，抑制細胞增殖、遷移和降低細胞活力的作用。項蓉蓉等[14]通過采用西黃丸醇提取液干預(yù)荷4T1 小鼠乳腺癌模型以及體外培養(yǎng)4T1 乳腺癌細胞株的研究發(fā)現(xiàn)，西黃丸醇提取液具有明顯的抑瘤作用，而調(diào)節(jié)法尼酯X 受體（farnesoid X receptor，F(xiàn)XR）的表達，從而促進腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤生長，可能是其作用機制之一。徐鈺等[15]通過對荷4T1 乳腺癌小鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，西黃丸可通過抑制腫瘤細胞對甘氨酸的攝取，抑制細胞增殖、促進細胞凋亡，進而抑制荷瘤生長。何麗娟等[16]研究發(fā)現(xiàn)，西黃丸含藥血清對MDA-MB-435和MCF-7 2 種乳腺癌細胞株均具有抑制增殖的作用。

4.2 抗雌激素作用

潘國鳳等[8]研究發(fā)現(xiàn)，西黃丸對ER 陽性的人乳腺癌細胞株MCF-7 的抑制作用較ER 陰性的人乳腺癌細胞株MDA-MB-231 強，表明西黃丸對ER 不同狀態(tài)乳腺癌具有一定選擇性作用；另一項研究發(fā)現(xiàn)，西黃丸可以影響2 種乳腺癌細胞株ER 的表達[17]。何麗娟等[18]研究了西黃丸含藥血清對人乳腺癌細胞MDA-MB-435 和MCF-7 細胞增殖以及Bcl-2、Bax、TP53 mRNA 及蛋白表達的影響，結(jié)果顯示，西黃丸含藥血清可誘導(dǎo)雌激素受體陰性乳腺癌細胞凋亡，可能是通過上調(diào)TP53 mRNA 表達，從而誘導(dǎo)凋亡蛋白Bax 表達，促進Bax 向線粒體轉(zhuǎn)移，最終發(fā)揮誘導(dǎo)細胞凋亡作用。趙敏等[19，20]研究發(fā)現(xiàn)，西黃丸能夠降低大鼠卵巢及血清中雌二醇的含量，干預(yù)大鼠卵巢及下丘腦-垂體-卵巢軸的功能。

4.3 調(diào)節(jié)免疫功能

王志宏等[21]探討了采用中藥新制劑技術(shù)改制成的西黃丸滴丸的抗腫瘤作用及對免疫功能的影響，結(jié)果顯示，西黃丸滴丸具有明顯的抑瘤作用，并且能夠提高免疫器官脾和胸腺的質(zhì)量以及血清中TNF-α、IL-1、IL-6、INF-γ 的含量；表明西黃丸滴丸具有明顯的抑制腫瘤生長和增強機體免疫功能的作用。關(guān)碩等[22]研究發(fā)現(xiàn)，西黃丸氯仿提取物能夠提高Walker256 荷瘤大鼠外周血IL-2、IFN-γ 的含量，提高黏附分子B7-1、CD3+、CD4+、CD8+T 細胞比例（P<0.05）； 提示西黃丸氯仿提取物能通過促進T 淋巴細胞的增殖與活化而增強荷瘤機體的免疫清除功能。馬杰等[23]采用Walker256 建立大鼠荷瘤模型，隨機分為空白對照組、模型對照組、香菇多糖組、西黃丸低、中、高劑量組，每組10 只，造模后連續(xù)給藥14d，觀察西黃丸對荷瘤大鼠的抗腫瘤作用及其對荷瘤機體免疫清除功能的影響。結(jié)果顯示，西黃丸高劑量組抑瘤率為33.1%；與模型組比較，西黃丸高劑量組大鼠外周血中IL-2、IFN-γ 水平及CD3+、CD4+、B7-1 含量增高（P<0.05）；提示增強免疫清除功能可能是西黃丸發(fā)揮其抗腫瘤作用機制之一。

4.4 調(diào)節(jié)信號通路

李新葉等[24]采用4T1 乳腺癌荷瘤小鼠模型，驗證了西黃丸調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中Treg 細胞PI3K/AKT 信號通路對Treg 細胞增殖的影響，結(jié)果表明，西黃丸通過下調(diào)腫瘤微環(huán)境中Treg 細胞PI3K/AKT 信號通路相關(guān)蛋白的表達，抑制Treg 細胞增殖，促進其凋亡，改善腫瘤微環(huán)境中免疫抑制狀態(tài)，逆轉(zhuǎn)免疫逃逸，從而起到抑制腫瘤生長的作用。蘇亮等[25]對荷4T1 小鼠乳腺癌模型予以西黃丸干預(yù)研究發(fā)現(xiàn)，與模型組比較，西黃丸治療組腫瘤質(zhì)量顯著下降，腫瘤細胞凋亡數(shù)量顯著升高；西黃丸治療組腫瘤組織中JNK1、AP-1 蛋白表達顯著增加，提示激活JNK1/AP-1 信號通路可能是西黃丸抑制腫瘤生長的機制之一。江一鳴等[26]研究發(fā)現(xiàn)，與陰性對照組比較，西黃丸治療組4T1 乳腺癌荷瘤小鼠腫瘤組織中MEKK1 和SEK1 mRNA 及蛋白表達均顯著升高，提示西黃丸抑制腫瘤生長的作用可能與調(diào)節(jié)腫瘤組織中MEKK1/SEK1 信號通路有關(guān)。

西黃丸是中醫(yī)抗腫瘤經(jīng)典名方之一，臨床應(yīng)用廣泛?，F(xiàn)有的臨床及實驗研究表明，西黃丸可通過如干擾腫瘤細胞周期、調(diào)節(jié)機體免疫功能、調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境等多種機制產(chǎn)生抗腫瘤作用，并且可以減輕化療不良反應(yīng)，改善臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，且治療相對安全。但目前西黃丸的臨床研究大多聯(lián)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的放化療或內(nèi)分泌治療同時應(yīng)用，樣本數(shù)較少，缺乏多中心、隨機化對照研究，且研究主要指標或療效評價不夠標準化。實驗研究則主要為某一可能機制的單一研究，缺乏對其作用機制的系統(tǒng)研究，同時缺少分子信號通路水平抗腫瘤機制的深入探討。因此，西黃丸抗腫瘤作用的具體機制仍有待進一步深入研究。