王鵬，王晶，王建英

（金華市人民醫(yī)院，浙江 金華 321000）

1 病例介紹

患者，男，49歲，因 “左肺癌術(shù)后2年余”于2019年8月27日收治入院。既往有高血壓病史10余年，口服厄貝沙坦0.15g及左旋氨氯地平2.5mg，1次/d，血壓控制尚可。患者曾于2017年4月24日行左肺下葉切除術(shù)，術(shù)后病理提示：周圍型浸潤(rùn)性肺腺癌（實(shí)性型）。術(shù)后3周行培美曲塞二鈉針+順鉑化療，期間未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移跡象。2018年8月發(fā)現(xiàn)腋窩腫塊，病理結(jié)合免疫組化及病史考慮肺腺癌轉(zhuǎn)移，于2018年11月24日行多西他賽60mg，d1，8+澤菲 1800mg，d1，8+恩度 30mg，d1-7， 過程順利，并于12月19日在全麻下行左腋窩巨大淋巴結(jié)切除+帶蒂?gòu)?fù)合組織瓣成形術(shù)，術(shù)后病理提示：（左腋下淋巴結(jié)）轉(zhuǎn)移性癌。后患者口服劑量2次/d，d1-14，聯(lián)合安羅替尼 12mg，1 次/d，d1-14，3 周使用 1 次，病情進(jìn)展緩慢?；颊呷臻g有氣促咳嗽，少量咳痰，2019年8月27日，因咳嗽難以緩解，考慮因腫瘤壓迫引起刺激性咳，建議行免疫治療，故當(dāng)天給予卡瑞利珠單抗200mg靜脈滴注。次日患者夜間頭暈，血壓升高至 223～253/117～169mmHg。 查體：神志清、精神可，自主體位，對(duì)答切題，呼吸稍促，唇無紫紺。咽無充血，雙側(cè)扁桃體無腫大。頸軟，氣管居中，雙側(cè)甲狀腺未及腫大，頸靜脈無怒張，左乳腺水腫，布片狀紅疹。兩肺呼吸音粗，左肺呼吸音低。心律96次/min，律齊，未聞及病理性雜音。腹軟，全腹無壓痛及反跳痛，肝區(qū)輕度壓痛，無反跳痛，脾肋下未及，墨菲氏征（-），無移動(dòng)性濁音。雙下肢無水腫。予硝苯地平片10mg及靜脈滴注烏拉地爾50mg降壓治療，效果不佳，停用烏拉地爾，改用硝普鈉50mg+5%GS250mL靜脈滴注，根據(jù)血壓調(diào)節(jié)滴速，次日血壓恢復(fù)平穩(wěn)。

患者高血壓病史10余年，日常口服厄貝沙坦0.15g及左旋氨氯地平2.5mg，1次/d，血壓控制良好，給予卡瑞利珠單抗后血壓升高至223～253/117～169mmHg，根據(jù)諾氏藥物不良反應(yīng)評(píng)估量表法[1]，總分≥9分，表明該藥物與不良反應(yīng)的因果關(guān)系是“確定的”，5-8 分為“很可能”，1-4 分為“可能的”，總分值≤0為“可疑的”。本例評(píng)分為5分，即使用卡瑞利珠單抗“很可能”是導(dǎo)致血壓升高的原因。

2 討論

卡瑞利珠單抗是我國(guó)自主研發(fā)針對(duì)程序性死亡受體-1（programmed death-1，PD-1）、程序性細(xì)胞死亡蛋白配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）和程序性細(xì)胞死亡蛋白配體2（programmed death-ligang2，PD-L2）多靶點(diǎn)的單克隆抗體。PD-1是一種相對(duì)分子量為55-60kDa的I型跨膜蛋白，能通過促進(jìn)T淋巴細(xì)胞的成熟負(fù)調(diào)控抑制自身免疫應(yīng)答，維持免疫耐受。PD-1的配體有PD-L1和PD-L2。PD-1及其配體PD-L1和PD-L2傳遞抑制信號(hào)，調(diào)節(jié)T細(xì)胞活化、耐受和免疫應(yīng)答的平衡[2]。PD-1和PD-L1抑制劑通過調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中的腫瘤特異性T細(xì)胞免疫，增加內(nèi)源性抗腫瘤免疫效應(yīng)。PD-1/PD-L1抑制劑在增強(qiáng)細(xì)胞免疫抗腫瘤效應(yīng)的同時(shí)也會(huì)增強(qiáng)機(jī)體正常的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致免疫耐受失衡，出現(xiàn)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)。常見的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)有腹瀉、免疫相關(guān)性肝炎、免疫相關(guān)性肺炎、皮膚毒性、腎毒性、甲狀腺功能減退等內(nèi)分泌系統(tǒng)不良反應(yīng)[3]。目前，卡瑞利珠單抗作為免疫檢查點(diǎn)抑制劑引起的反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥是其特有的不良反應(yīng)，多發(fā)于皮膚或黏膜，是一種與免疫相關(guān)的皮膚毒性反應(yīng)[4-5]。此外，還可引起甲狀腺功能減退、腎上腺皮質(zhì)功能減退等[6-7]，但引起血壓異常的不良反應(yīng)尚未報(bào)道，發(fā)生機(jī)制也不明確。

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGF與受體結(jié)合能激活多條下游分子信號(hào)通路，其中磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）通路的激活能上調(diào)血管內(nèi)皮一氧化氮合酶（eNOS）的表達(dá)，增加NO合成，從而引起血管擴(kuò)張和血壓下降[8]。研究發(fā)現(xiàn)，卡瑞利珠單抗能同時(shí)阻斷PD-1和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2（VEGFR-2），起到協(xié)同抗腫瘤的作用。卡瑞利珠單抗通過調(diào)節(jié)VEGFR-2活化血管內(nèi)皮細(xì)胞驅(qū)動(dòng)血管瘤的發(fā)生發(fā)展[9]，推斷其引起高血壓的作用機(jī)制可能與VEGFR-2功能異常有關(guān)。

本例使用卡瑞利珠單抗免疫治療后患者夜間血壓突然升高至230/140mmHg，予硝苯地平片及烏拉地爾降壓治療。在烏拉地爾靜脈維持并加大使用劑量下，患者血壓仍波動(dòng)于230/130mmHg左右，后改用硝普鈉降壓，患者次日血壓穩(wěn)定在正常范圍?；颊哂懈哐獕翰∈?，日常采用厄貝沙坦及左旋氨氯地平控制，使用卡瑞利珠單抗后血壓異常升高。臨床治療提示鈣離子拮抗劑和α受體阻滯劑不能改善卡瑞利珠單抗引起的血壓升高，而硝普鈉能使血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO及激活鳥苷酸環(huán)化酶，增加細(xì)胞內(nèi)cGMP水平，擴(kuò)張血管，使血壓下降，提示卡瑞利珠單抗可能使VEGFR-2功能發(fā)生異常改變，使一氧化氮合酶的表達(dá)和NO的生成失調(diào)，這些存在的復(fù)雜機(jī)制可能是最終導(dǎo)致血壓升高的原因?？ㄈ鹄閱慰挂鸶哐獕菏欠衽cNO表達(dá)相關(guān)仍需深入研究。本例須引起臨床醫(yī)生在使用卡瑞利珠單抗藥物時(shí)對(duì)患者血壓異常升高的重視。