曲 揚(yáng),丁 婧,趙琳琳,張?bào)@宇

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱150001)

癲癇 (Epilepsy)，是腦部神經(jīng)元突發(fā)性高度同步化放電而導(dǎo)致的腦部功能障礙的一種臨床綜合征。據(jù)最新統(tǒng)計(jì)，我國癲癇發(fā)病的總患病率為7‰，且在1年內(nèi)發(fā)生癲癇發(fā)作的癲癇患者率為4.6‰，這意味著我國活動(dòng)性癲癇患者約達(dá)500-600萬人次，且每年以40萬人次的速度增加，并成為我國神經(jīng)系統(tǒng)疾病中第二大常見性疾病[1]。癲癇的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，一般認(rèn)為是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)失衡而導(dǎo)致其發(fā)作，而血腦屏障(Blood Brain Barrier,BBB)作為維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)正常生理功能的重要環(huán)節(jié)，可在血漿與腦細(xì)胞間由腦毛細(xì)血管壁及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞形成一種屏障，以阻礙異生物質(zhì)由血液進(jìn)入腦組織[2]。本文即對(duì)血腦屏障與癲癇的相關(guān)性研究進(jìn)行總結(jié)與綜述，以期為癲癇的進(jìn)一步研究提供理論基礎(chǔ)。

1 癲癇引起血腦屏障的損傷

Cornford在1986年首次提出癲癇的發(fā)作可能導(dǎo)致BBB功能的改變，隨后亦指出在癲癇發(fā)作時(shí)可伴隨著毛細(xì)血管基底膜增厚以及血管內(nèi)皮細(xì)胞胞飲作用的增強(qiáng)等血腦屏障的變化。Zuzanna等[3]經(jīng)研究表明，在激發(fā)急性癲癇模型導(dǎo)致癲癇持續(xù)狀態(tài)發(fā)生之后，可見其血腦屏障的通透性增加，且在4-24 h間其血腦屏障的通透性達(dá)到極點(diǎn)，這說明癲癇的持續(xù)發(fā)作可對(duì)血腦屏障造成一定的影響。經(jīng)研究亦表明[4]，當(dāng)誘導(dǎo)模型小鼠發(fā)生癲癇持續(xù)狀態(tài)后，BBB的通透性亦隨著時(shí)間的變化而變化，且在24 h時(shí)其變化最為顯著，同時(shí)指出髓過氧化物酶可通過調(diào)節(jié)BBB的通透性參與自發(fā)性復(fù)發(fā)性癲癇的發(fā)生，說明癲癇的持續(xù)發(fā)作對(duì)血腦屏障造成損傷的同時(shí)，亦可通過對(duì)血腦屏障的調(diào)節(jié)而參與癲癇的發(fā)生。復(fù)有研究表明[5]，以干濕重法顯示癲癇大鼠模型致癇后24 h的腦含水量較正常對(duì)照組顯著增加，經(jīng)伊文思藍(lán)法顯示結(jié)果可見致癇大鼠腦內(nèi)的EB滲透程度亦較正常對(duì)照組顯著增加，說明致癇大鼠的急性發(fā)作時(shí)有血腦屏障破壞的存在。亦有研究表明[6]，與正常對(duì)照組比較，癲癇模型大鼠伊文思藍(lán)滲出以及大腦含水量均顯著增加，同時(shí)海馬CA1、CA3、DH區(qū)可見大量連續(xù)分布的FJB陽性神經(jīng)元，說明在大鼠癲癇持續(xù)狀態(tài)的模型中，其致癇后可引起急性期的血腦屏障的破壞。

2 血腦屏障損傷誘發(fā)癲癇發(fā)作

在過去的研究中認(rèn)為血腦屏障的損傷是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(如癲癇)所致，但經(jīng)近年來的研究發(fā)現(xiàn)，血腦屏障的損傷亦可能是導(dǎo)致癲癇發(fā)作的因素之一。有研究指出[7]血腦屏障的損傷可激活轉(zhuǎn)化生長因子β信號(hào)通路，并在繼發(fā)性癲癇的發(fā)生與發(fā)展中具有著重要的意義。復(fù)有研究指出[8]血腦屏障的損傷可引起血清白蛋白的外滲并進(jìn)入腦組織，進(jìn)而引起膠質(zhì)細(xì)胞激活和增生，并與血腦屏障的開放程度呈正比，并使得星形膠質(zhì)細(xì)胞神經(jīng)的興奮性提升，終而導(dǎo)致癲癇的發(fā)生，說明血腦屏障的損傷為引發(fā)癲癇發(fā)作的誘因之一。通過實(shí)驗(yàn)表明[9]，Jagged1-Notch/Akt信號(hào)通路可有效調(diào)控星形膠質(zhì)細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的相互作用，以此引發(fā)血腦屏障功能的失調(diào)并導(dǎo)致顳葉癲癇的發(fā)生，說明血腦屏障功能的失調(diào)引起顳葉癲癇的機(jī)制較明確。亦有相關(guān)研究總結(jié)指出[10]，對(duì)模型大鼠海馬區(qū)血腦屏障進(jìn)行破壞，可導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞炎癥的發(fā)生，而將血腦屏障損傷后的腦部暴露于清蛋白環(huán)境下，可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮以及癲癇發(fā)作閾值的下調(diào)，說明血腦屏障結(jié)構(gòu)與功能的損傷對(duì)癲癇的發(fā)生具有一定的影響。

3 血腦屏障損傷與癲癇發(fā)作機(jī)制相關(guān)性

3.1 血腦屏障上蛋白與癲癇相關(guān)性

有研究表明[11]，血腦屏障內(nèi)皮細(xì)胞中存在大量的ABC外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，可有效抑制物質(zhì)通過血腦屏障而維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)，但此類蛋白無法區(qū)分物質(zhì)的性質(zhì)，可將治療藥物亦限制于血腦屏障之外，因此，此類藥物外排蛋白如P-gp、BCRP、MRP等均可導(dǎo)致難治性癲癇的發(fā)生。復(fù)有實(shí)驗(yàn)表明[12]，以10 μg/kg的KA誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)小鼠可見明顯的癲癇發(fā)作，且在其海馬CA3區(qū)可觀察到明顯的神經(jīng)細(xì)胞損傷，而在誘導(dǎo)的6-72 h之間，血腦屏障緊密連接蛋白ZO-1和Claudin-5亦逐步上升，并顯著高于對(duì)照組，這說明血腦屏障緊密連接蛋白在早期短暫性的增加，可能與癲癇小鼠海馬CA3區(qū)的神經(jīng)元損傷密切相關(guān)。亦有研究表明[13]，BBB上P-糖蛋白亦為血腦屏障的保護(hù)者，其可有效組織親脂類物質(zhì)進(jìn)入血腦屏障，同時(shí)亦指出P-糖蛋白的過表達(dá)同時(shí)可抑制抗癲癇藥物的吸收，進(jìn)而導(dǎo)致耐藥性癲癇的發(fā)生，而在體外實(shí)驗(yàn)亦有結(jié)果表明P-糖蛋白的功能受到限制，這也說明血腦屏障上P-糖蛋白作用的發(fā)揮還需要中樞神經(jīng)系統(tǒng)的內(nèi)環(huán)境，由此推斷內(nèi)環(huán)境的破壞亦可通過影響血腦屏障上P-糖蛋白而對(duì)癲癇發(fā)作產(chǎn)生影響。經(jīng)研究表明[14]，BBB破壞后所引起的血清白蛋白的外滲亦可能是癲癇發(fā)作的重要因素，且有實(shí)驗(yàn)表明外傷或癲癇持續(xù)狀態(tài)后，血液中含有大量的白蛋白均可透過BBB而出現(xiàn)在腦實(shí)質(zhì)中，這就說明血腦屏障白蛋白的外滲可導(dǎo)致癲癇的發(fā)作。

3.2 炎癥對(duì)血腦屏障損傷及癲癇相關(guān)性

癲癇發(fā)作之后，白介素因子、腫瘤壞死因子、細(xì)胞因子以及粘附分子等均可呈現(xiàn)不同程度的高表達(dá)，而這些因子亦對(duì)血腦屏障均具有損害的作用[15]。同時(shí)，血腦屏障的破壞亦可導(dǎo)致腦組織暴露于免疫系統(tǒng)之中，進(jìn)而生成抗腦組織抗體以對(duì)腦組織起到破壞作用，并產(chǎn)生嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而增加神經(jīng)元的興奮性，最終導(dǎo)致癲癇的發(fā)作[14]。Kim等[16]則指出，TNF-α-ET-1-e NOS/NADPH氧化酶途徑可引起內(nèi)皮細(xì)胞與星形膠質(zhì)細(xì)胞的相互作用而發(fā)生BBB功能障礙，進(jìn)而導(dǎo)致血源性的腦水腫，并最終引發(fā)癲癇的發(fā)生，這說明炎癥途徑可通過損害BBB而導(dǎo)致癲癇的發(fā)生。經(jīng)實(shí)驗(yàn)表明[17]，體外培養(yǎng)的癲癇樣放電海馬組織模型的TLR4、MyD88、IL-1β、IL-6 mRNA表達(dá)均有所提升，且TLR4和MyD88的蛋白表達(dá)亦有所提升,并與時(shí)間呈正比，這說明體外培養(yǎng)的癲癇樣放電海馬組織可通過TLR4-MyD88信號(hào)通路而增加炎癥因子的表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致癲癇的發(fā)生。

4 總結(jié)與展望

癲癇為腦部神經(jīng)元異常放電所引起的陣發(fā)性或非陣發(fā)性大腦功能障礙性疾病，其具有發(fā)作性、短暫性、刻板性的臨床特點(diǎn)。癲癇是由遺傳因素、腦內(nèi)致癇性病理改變以及促發(fā)因素三方面相互作用而發(fā)病，且任何一個(gè)單獨(dú)的因素均不可誘發(fā)癲癇的發(fā)生。血腦屏障是由腦內(nèi)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和包繞于腦外層的血管基膜以及星形膠質(zhì)細(xì)胞終足而成，其中在內(nèi)皮細(xì)胞之間可經(jīng)連接復(fù)合體(如緊密連接和粘附連接)而連接，進(jìn)而形成一個(gè)完整的環(huán)，同時(shí)緊密連接亦可保證內(nèi)皮細(xì)胞高電阻以及細(xì)胞旁途徑的低滲透，進(jìn)而確保了血腦屏障的正常功能。

經(jīng)實(shí)驗(yàn)研究表明，癲癇的發(fā)作可顯著增加血腦屏障的通透性，進(jìn)而導(dǎo)致血腦屏障的損傷；同時(shí)血腦屏障的損傷亦可破壞中樞神經(jīng)系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)而導(dǎo)致癲癇的發(fā)生與發(fā)展。同時(shí)亦有研究表明，血腦屏障上的蛋白如外排蛋白及P-糖蛋白均可對(duì)血腦屏障起到一定的保護(hù)作用，使得異物質(zhì)無法通過血腦屏障，與此同時(shí)亦可將抗癲癇相關(guān)藥物排斥于血腦屏障之外，進(jìn)而導(dǎo)致難治性癲癇以及耐藥性癲癇的發(fā)生，而炎癥等因素亦可導(dǎo)致血腦屏障的損傷，受損的血腦屏障亦可引起大量的白蛋白以及炎癥因子滲入腦實(shí)質(zhì)，并破壞中樞神經(jīng)系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)而引起癲癇的發(fā)生。因此，本文對(duì)血腦屏障與癲癇相關(guān)性的研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)與綜述，以期為癲癇的預(yù)防與治療提供更新與更全面的理論基礎(chǔ)。