楊佳赫,韓思宇,張興瑞,張雪茹,于 津,劉忠良

(1.吉林大學(xué)護(hù)理學(xué)院,吉林 長春130021；2.吉林大學(xué)第二醫(yī)院，吉林 長春130041)

人體首次感染水痘-帶狀皰疹病毒(Varicella Zoster Virus,VZV)后可引起水痘，患者皮損消退后病毒無法被完全清除，待患者免疫力低下病毒再次活躍形成帶狀皰疹(Herpes Zoster,HZ)，HZ皮損消退后，部分患者疼痛感持續(xù)存在，這種慢性疼痛綜合征即帶狀皰疹后神經(jīng)痛(Postherpetic Neuralgia,PHN)[1]，PHN嚴(yán)重影響患者的日常生活，給患帶來巨大的痛苦。研究發(fā)現(xiàn)紫外線(Ultraviolet Ray,UV)照射治療PHN取得了很好的效果[2]，以下是結(jié)合近年來PHN的發(fā)生以及UV緩解疼痛的機(jī)制方面的研究進(jìn)展做出的綜述。

1 神經(jīng)敏化

1.1 PHN患者外周、中樞神經(jīng)敏化

PHN患者的超敏感性疼痛主要來源于外周、中樞神經(jīng)的敏化現(xiàn)像。外周敏化的原因可分為兩種。其一，炎癥或損傷致使組織內(nèi)炎癥介質(zhì)異常釋放，并伴有傷害性感受器的閾值降低。一般情況下傷害性感受器處于靜息狀態(tài)且不會(huì)對(duì)有害刺激反應(yīng)過激，病毒大量復(fù)制后外周神經(jīng)和神經(jīng)節(jié)受損，從而引發(fā)C類纖維的傷害性感受器出現(xiàn)以下現(xiàn)象：感受閾值降低、對(duì)閾上刺激的反應(yīng)興奮性增強(qiáng)、損傷性放電[3]。其二，神經(jīng)愈合不正常造成外周神經(jīng)異常耦聯(lián)，即異常軸突在背根神經(jīng)元與交感神經(jīng)新生軸突形成功能耦聯(lián)從而影響痛覺傳導(dǎo)，在這種新的功能耦聯(lián)形成的情況下，即使是正常的非傷害性刺激也會(huì)引發(fā)、增強(qiáng)痛敏神經(jīng)元的活動(dòng)[4]。而中樞敏化的原因主要是疼痛信號(hào)的傳入被放大，導(dǎo)致疼痛信號(hào)傳遞被放大的原因有二。一是由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的γ-氨基丁酸(γ-Aminobutyric Acid，GABA)表達(dá)降低，導(dǎo)致傳入傷害性信號(hào)的初級(jí)神經(jīng)末梢持續(xù)興奮，致使這種興奮中痛覺輸入被放大[5]；二是由于脊髓及其以上的疼痛相關(guān)神經(jīng)元的興奮性增強(qiáng)[6]，丘腦對(duì)疼痛調(diào)制環(huán)路的功能改變[7]，從而引起疼痛信號(hào)的傳遞被放大。痛覺輸入增多、傳導(dǎo)增強(qiáng)，雙重作用下，中樞神經(jīng)被敏化。

1.2 UV對(duì)外周、中樞神經(jīng)的作用

UV也可作用于神經(jīng)從而緩解PHN，當(dāng)UV作用于外周神經(jīng)：①可以降低交感神經(jīng)節(jié)的興奮性，增長感覺時(shí)值，提高痛閾，達(dá)到一定程度的止痛效果[8]，②可以促進(jìn)局部血液循環(huán)，溫度升高，新陳代謝加快，緩解因缺血導(dǎo)致神經(jīng)供氧不足引起的疼痛。③可以促進(jìn)膠原的分泌和合成，針對(duì)PHN患者神經(jīng)末梢內(nèi)神經(jīng)肽含量下降以及酪氨酸合成蛋白速度下降有治療作用。當(dāng)UV作用于中樞神經(jīng)：強(qiáng)紅斑量紫外線照射引起的紅斑刺激對(duì)大腦感覺區(qū)域的痛覺興奮區(qū)產(chǎn)生抑制或干擾，而使痛覺減弱或消失[9]。除此之外，照射治療可以刺激角質(zhì)形成細(xì)胞釋放內(nèi)皮素-1以及纖維細(xì)胞生長因子，促進(jìn)纖維細(xì)胞的生長來延緩有髓纖維的消失，從而緩解PHN[10]。

2 免疫調(diào)節(jié)

2.1 PHN患者炎癥反應(yīng)被激活

炎癥反應(yīng)的激活是PHN的特征性表現(xiàn)之一。在PHN患者體內(nèi)，Th1與Th2分泌炎癥因子的平衡狀態(tài)被破壞，炎癥反應(yīng)被激活，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞被異常浸潤、血液循環(huán)障礙、炎癥介質(zhì)異常釋放等致痛因素產(chǎn)生，間接地影響痛覺的產(chǎn)生[11]。

目前研究發(fā)現(xiàn)，以下因素均可直接或間接影響PHN患者體內(nèi)的免疫系統(tǒng)：①外周神經(jīng)損傷后，局部會(huì)分泌并匯集大量的神經(jīng)生長因子、趨化因子、緩激肽、組胺等疼痛介質(zhì)。這些因子除了可以直接造成疼痛外，還可以活躍小膠質(zhì)細(xì)胞,分泌炎癥因子，引起血清內(nèi)炎細(xì)胞因子含量異常[12，13]。②P物質(zhì)(Substance P,SP)是一種重要的神經(jīng)源性炎性介質(zhì)。PHN患者血清中SP 表達(dá)量顯著高于健康人群[14]，SP還可激發(fā)介導(dǎo)淋巴細(xì)胞或巨噬細(xì)胞釋放多種炎性介質(zhì)，導(dǎo)致瀑布式炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)，造成持續(xù)性的神經(jīng)損害和疼痛癥狀[15]。此外，降鈣素能夠抑制P物質(zhì)降解、增加炎癥介質(zhì)分泌，進(jìn)而增加疼痛程度[16，17]。③維生素D缺乏會(huì)使PHN患者疼痛更加顯著。維生素D具有減少膠質(zhì)炎癥和抑制一氧化氮產(chǎn)生的能力，維生素D缺乏會(huì)激發(fā)炎癥反應(yīng)[18]。④在PHN動(dòng)物模型中，自噬激活神經(jīng)元的炎癥而參與疼痛的形成與維持[19]。在PHN模型的脊髓組織中 LC3II/I 比值明顯增加[20]，表明PHN患者體內(nèi)自噬被激活。⑤PHN患者血清中CD4+、CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg細(xì)胞)數(shù)量相對(duì)增加，在轉(zhuǎn)化生長因子-β(Transforming Growth Factor-β,TGF-β)與炎癥因子IL-6的共同作用下，轉(zhuǎn)錄因子STAT-3與ROR-γ表達(dá)明顯增多，使初始CD4+T淋巴細(xì)胞形成Th17細(xì)胞，釋放炎癥因子如IL-17等，參與機(jī)體的炎癥反應(yīng)[21]。

2.2 UV照射對(duì)免疫調(diào)節(jié)的作用

UVC適量照射能夠影響酶的活性、擴(kuò)張血管、改良血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)、增加組織血液供應(yīng)、加快代謝產(chǎn)物和炎癥產(chǎn)物的排出，誘導(dǎo)致痛物質(zhì)分解轉(zhuǎn)化而減弱PHN反應(yīng)[22]。

目前研究發(fā)現(xiàn)，UV可以通過以下方面調(diào)節(jié)PHN患者體內(nèi)的免疫系統(tǒng)：①UVC單次照射皮膚可以促進(jìn)神經(jīng)末梢P物質(zhì)的釋放，產(chǎn)生大量P物質(zhì)與朗格漢斯細(xì)胞(Langerhans Cells,LC)表達(dá)的P物質(zhì)受體結(jié)合,調(diào)動(dòng)人體的免疫反應(yīng)[23]，隨著時(shí)間的延長，人體免疫系統(tǒng)的自我調(diào)節(jié)功能與UV的免疫抑制功能相互作用，使得疼痛介質(zhì)P物質(zhì)含量降低，從而緩解疼痛。②UV照射促進(jìn)維生素合成D3的形成，同時(shí)促進(jìn)鈣質(zhì)吸收，提升血清中1,25(OH)2D3濃度，削弱炎癥反應(yīng)程度，降低毛細(xì)血管的通透性，改善瘙癢、疼痛癥狀。③UV照射抑制T淋巴細(xì)胞增殖，使TNF-α、IFN-γ、IL-6、IL-17等炎癥因子的分泌受到抑制，并誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-8,IL-10,IL-12,IL-15等炎癥因子[24,25]，從而重塑機(jī)體內(nèi)炎癥因子的平衡狀態(tài)達(dá)到免疫平衡。④UV照射可以提高機(jī)體防御免疫功能，從而達(dá)到控制、消散炎癥的目的，使激肽類炎性產(chǎn)物吸收加快[26,27]。

總之，炎癥因子的異常分泌是引起PHN的主要原因之一。PHN患者大多數(shù)免疫力低下，交感神經(jīng)異常引起血供不足，加長了炎癥反應(yīng)時(shí)間，更加影響了炎癥因子的釋放及消散。根據(jù)近年來紫外線對(duì)于炎癥反應(yīng)作用的進(jìn)展報(bào)告，紫外線可以通過以上機(jī)制對(duì)PHN患者的炎癥反應(yīng)起作用。

3 受體異常

3.1 PHN患者受體異常

PHN患者體內(nèi)的受體發(fā)生了十分復(fù)雜的變化， Jean-Marc G等人為了從這方面探究PHN的發(fā)生機(jī)制，用大鼠造PHN模型，并對(duì)比背根神經(jīng)節(jié)與VZV調(diào)控的基因得出15對(duì)受體基因，并對(duì)這些基因調(diào)控的受體進(jìn)行測驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)縮膽囊素受體(Cholecystokinin A receptor,CCKAR)、煙堿型膽堿能受體-3(nicotinic acetylcholine receptors-3，nAChRs-3)、煙堿型膽堿能受體-4(nicotinic acetylcholine receptors-4，nAChRs4)，神經(jīng)營養(yǎng)酪氨酸激酶受體II型(NTRK2)、P2X門控離子通道(PX2 Receptor，P2RX)、瞬時(shí)受體電位陽離子通道V1(Transient Receptor Potential-V1,TRPV1)、Nogo蛋白受體 (nogo receptor,NgR)、死亡受體6(death receptor 6,DR6)、G蛋白耦連受體-56(G protein coupled receptor kinases， GRKs)、白細(xì)胞介素-17受體(Interleukin-17 receptor， IL-17R)表達(dá)上調(diào)，白細(xì)胞介素-13受體(Interleukin-13 receptor，IL-13R)、表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)表達(dá)下調(diào)[28]。

結(jié)合以上提及的12對(duì)受體基因以及現(xiàn)階段研究進(jìn)展來看，以上受體主要通過三方面影響PHN的發(fā)生發(fā)展，即：離子的傳導(dǎo)、軸突的再生、炎癥反應(yīng)。影響離子的傳導(dǎo)的受體有：TRPV1、P2X、nAChRs，影響軸突再生的受體有：NgR、DR6、EGFR，影響炎癥反應(yīng)的受體有：nAChRs、DR6、IL-17R、IL-13R。①從離子的傳導(dǎo)來看，離子通道TRPV1被認(rèn)為是引起PHN的最關(guān)鍵因素，潘惠麟教授通過給大鼠腹腔注射瞬時(shí)受體電位香草酸亞型1(Transient Receptor Potential Vanilloid 1，TRPV1)激動(dòng)劑樹脂毒素(Resiniferotoxin，RTX)來建立PHN模型，電針治療也是通過恢復(fù)TRPV1陽性感覺神經(jīng)元和RTX損傷的神經(jīng)末梢來改善PHN大鼠的疼痛，這些足以證明PHN的發(fā)生與TRPV1的激活有著必然聯(lián)系[29]。P2X3受體被腺苷5-三磷酸(adenosine 5′-triphosphate,ATP)激活后可會(huì)促進(jìn)Na+，Ca2+的內(nèi)流和K+的外流，nAChRs激動(dòng)后也會(huì)引起Na+、Ca2+、K+的異常流動(dòng)[30,31]，從而產(chǎn)生劇烈的疼痛。②從軸突再生來看，大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，敲除了Nogo基因的大鼠神經(jīng)纖維會(huì)大量再生，而NgR被激活， Nogo蛋白受體增多，則會(huì)限制神經(jīng)再生[32]。DR6通過抑制調(diào)節(jié)少突膠質(zhì)細(xì)胞的存活、成熟和髓鞘形成等功能，抑制軸突再生[33]。EGFR則通過 PI3K/Akt 信號(hào)通路激活和信號(hào)通路的底物(mammalian target of rapamycin，mTOR)，提高神經(jīng)元的內(nèi)在生長能力[34]。③從炎癥反應(yīng)來看， nAChRs、DR6、IL-17R、IL-13R受體在調(diào)節(jié)促炎細(xì)胞因子和抑炎細(xì)胞因子的表達(dá)中起重要作用[35-39]。

3.2 UV對(duì)各受體的作用

結(jié)合PHN患者各受體的異常模式來探究UV對(duì)PHN的治療作用，我們發(fā)現(xiàn)UV照射能夠通過以下機(jī)制緩解PHN。

對(duì)于通過影響離子傳導(dǎo)而影響PHN的各受體來說， UV照射可以激活nAChRs和TRPV1，而抑制P2X3。有文獻(xiàn)報(bào)道，煙堿ACh受體(nAChR)介導(dǎo)的電流通過籠狀碳酰膽堿的快速和局部UV激光光解在70 mV的保持電位下引發(fā)，這也側(cè)面說明了UV對(duì)于nAChR存在激活作用[40]。同樣地，UV照射后，患者體內(nèi)TRPA1等通道蛋白迅速激活或磷酸化[41]，并且可以誘導(dǎo)TRPV1在HACAT細(xì)胞中從胞內(nèi)囊泡轉(zhuǎn)移到細(xì)胞膜[42]介導(dǎo)UV誘導(dǎo)的角質(zhì)形成細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶和促炎細(xì)胞因子[43]，其具體過程分為三步：①Src激酶介導(dǎo)TRPV1從細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的囊泡運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞膜。②在TRPV1被運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞膜后，其他激酶如蛋白激酶C(PKC)和Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶II(CaMKII)磷酸化TRPV1的細(xì)胞內(nèi)殘基，包括第502位絲氨酸和第705位蘇氨酸，導(dǎo)致TRPV1的構(gòu)象變化。結(jié)果，TRPV1通道被打開，鈣離子進(jìn)入細(xì)胞，通過增加維生素D形成，使機(jī)體對(duì)鈣的吸收增加，從而起到脫敏作用[44]。③信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)例如MAPK信號(hào)通路導(dǎo)致NF-κB和AP-1的激活，從而誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子和MMP-1的形成。而對(duì)于P2X3受體，有實(shí)驗(yàn)證明，紫外閃光照射后會(huì)產(chǎn)生以納摩爾計(jì)量濃度的ATP，這種低濃度的ATP持續(xù)作用于大鼠背根神經(jīng)節(jié)新鮮分離的神經(jīng)元的天然P2X3受體，可引起P2X3受體電流激活和衰減的顯著減速[45]，證明了UV的抑制作用。

對(duì)于影響軸突再生的受體DR6和EGFR來說：①低劑量紫外線只能選擇性地減少誘餌受體，而不會(huì)影響DR6水平[46]；②Manuel Correial等人的實(shí)驗(yàn)表明EGFR結(jié)合結(jié)構(gòu)域的3D結(jié)構(gòu)在UV照射下會(huì)發(fā)生構(gòu)象變化，二硫橋斷裂和色氨酸和酪氨酸光產(chǎn)物如二酪氨酸，N-甲酰基犬尿氨酸和犬尿氨酸的形成，損害了與EGF競爭結(jié)合EGFR的EGFR特異性抗體的正確結(jié)合[47]。

針對(duì)影響免疫調(diào)節(jié)的IL-17R，UV照射起到調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的作用。在李輝等人的實(shí)驗(yàn)中，使用紫外線分別處理IL-17受去除和IL-17受體未去除的小鼠，結(jié)果表明，在紫外線處理的IL-17R去除小鼠中，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的系統(tǒng)性免疫抑制和發(fā)育受到抑制[48]。然而，現(xiàn)階段仍缺乏UV對(duì)離子通道蛋白及其受體作用具體機(jī)制的充分研究，故在此方面研究紫外線緩解PHN的機(jī)制有重要意義。

4 結(jié)論

VZV感染后可以引起水痘、HZ等傳染性極強(qiáng)的疾病，若治療不及時(shí)，可能會(huì)留下嚴(yán)重的后遺癥。通常認(rèn)為PHN的發(fā)生與炎癥和皮損的治療不及時(shí)有關(guān)。UV可促進(jìn)照射部位皮損的修復(fù)、促進(jìn)患處血液循環(huán)，增強(qiáng)物質(zhì)代謝，提高組織中酶活性，同時(shí)起到消毒、止痛、脫敏作用，提高吞噬細(xì)胞及分泌抗體的功能，從神經(jīng)、免疫、受體三個(gè)方面全方位治療PHN。

然而,UV緩解PHN的機(jī)制,在不同的方面研究進(jìn)程各不相同：在免疫調(diào)節(jié)方面其研究已經(jīng)接近成熟,只是在治療前后炎癥因子的變化方面的研究結(jié)論尚未統(tǒng)一。然而在神經(jīng)以及受體方面,現(xiàn)階段沒有詳細(xì)的研究闡述其治療機(jī)理,研究紫外線對(duì)于PHN的治療作用,從這幾方面入手進(jìn)行研究具有重要意義。